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Realce tardío de gadolinio y el riesgo de arritmias ventriculares o muerte súbita en la miocardiopatía dilatada

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Es conocido que uno de los mecanismos de producción de las arritmias ventriculares (AV) son los circuitos por reentrada que tienen un sustrato fibrótico. Esta fibrosis se puede detectar mediante resonancia magnética nuclear cardiaca (RMN) por el realce tardío de gadolinio (RTG).

Desgraciadamente, este parámetro no forma parte de las guías a la hora de indicar el implante en prevención primaria de un desfibrilador automático implantable (DAI), siendo uno de los parámetros fundamentales de dicha indicación la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Por esta razón este metaanálsis quiere analizar la relación entre RTG y las AV y/o el riesgo de muerte súbita cardiaca (MSC) teniendo en cuenta la literatura publicada y ajustando los resultados “brutos” por diferentes variables de confusión como puede ser la FEVI.

Revista original

Acceso al contenido original del artículo comentado: enlace

Lo mejor de la literatura en Cardio RMN
Autor: Laura García Serrano

Talavera de la Reina (España).

Antecedentes

La CMD es una enfermedad que se caracteriza por una dilatación, hipertrofia y función sistólica deprimida del ventrículo izquierdo o biventricular en ausencia de patologías que alteran la precarga o la postcarga o de otros mecanismos como la cardiopatía isquémica. Histológicamente se produce una atrofia e hipertrofia de los miocitos (por elongación de los miocitos y formación de nuevos sarcómeros lo que conlleva a una dilatación de las cavidades cardiacas) y una fibrosis miocárdica producida por un incremento de depósito de colágeno en la pared ventricular que va sustituyendo progresivamente a los miocitos. Las causas pueden ser idiopáticas, familiares, autoinmunes, metabólicas o tóxicas. Clínicamente esta enfermedad suele cursar con signos y síntomas de insuficiencia cardiaca izquierda, siendo el fallo cardiaco derecho menos frecuente y de ocurrir en estadios avanzados de la enfermedad, y con síncope y eventos arrítmicos (AV, MSC) que se producen por mecanismos de reentrada que se sustentan en la fibrosis ya descrita. Se sabe que la incidencia de fibrosis en pacientes con CMD es de aproximadamente un 30-40%. Un tercio de la mortalidad de los pacientes con CMD se debe a MSC.

La ecocardiografía es la técnica de imagen más utilizada para la evaluación inicial de estos pacientes y para guiar la sospecha diagnóstica, ya que es una prueba accesible, inocua y barata aunque no hay que olvidar las limitaciones en cuanto a la calidad de la ventana ecocardiográfica, la subjetividad a la hora de evaluar fundamentalmente las alteraciones de la contractilidad miocárdica y que no nos permite realizar una caracterización tisular miocárdica.

Por otra parte se han desarrollado nuevas técnicas de imagen como son la Tomografía Axial Computarizada (TAC) cardiaco y la RMN cardiaca. El primero presenta una resolución espacial mayor que la ecocardiografía, permite medir volúmenes y evaluar la FEVI en el caso de malas ventanas ecocardiográficas; pero tiene inconvenientes como son la radiación, las contraindicaciones y efectos adversos de los contrastes iodados, una menor resolución temporal que la RMN y que no permite una adecuada caracterización tisular miocárdica.

La RMN es actualmente el gold estándar para la medida de volúmenes, FEVI y de ventrículo derecho, contractilidad global y segmentaria, con independencia de la ventana acústica, sin radiación ionizante y con la importante ventaja de la caracterización tisular. Así se sabe que con las técnicas de RTG en la MCD hasta en un 12-35% según los trabajos se visualiza RTG, de predominio en mesocardio lineal, que traduce la presencia de degeneración, necrosis y fibrosis miocárdica. Se han desarrollado nuevas técnicas de mapeo en RMN que permiten identificar la fibrosis difusa microscópica de forma objetiva, como es T1 mapping y la medida del volumen extracelular. Estos mapas se basan en que la intensidad de señal es directamente proporcional al tiempo T1 y T2 de cada uno de los distintos tejidos. Estos tiempos son propiedades intrínsecas de cada tejido y su valor se modifica con la intensidad del campo magnético y con los agentes de contraste.

Actualmente en las diferentes guías de práctica clínica uno de los criterios fundamentales para indicar el implante de DAI en prevención primaria en pacientes con CMD es la FEVI severamente deprimida (FEVI < 35%). Se sabe que, según los registros, hasta un 70-80% de las MSC o paradas cardiacas recuperadas se producen en pacientes que tienen una FEVI superior al 35%. Además, hay que tener en cuenta que en un porcentaje no despreciable de pacientes con CMD portadores de DAI en prevención primaria (hasta en un 80% según los estudios consultados) no se llegan a producir terapias adecuadas por la ausencia de eventos arrítmicos ventriculares.

Por otro lado, son numerosas las publicaciones existentes que asocian la presencia de fibrosis detectada mediante RMN con un peor pronóstico en la evolución de estos pacientes independientemente del valor de la FEVI, ya que como se ha dicho anteriormente, se favorece la producción de AV a través de los circuitos de reentrada de sustrato fibrótico.

A pesar de esta evidencia las guías no recogen en las indicaciones formales de implante de DAI la existencia de fibrosis en la RMN, si bien es verdad que muchos de estos trabajos son estudios de un único centro con tamaños muestrales pequeños, a excepción de dos metaanálisis previos a éste. Estos dos trabajos, Kuruvilla S y colaboradores de 2014 (12 estudios) y Duan X y colaboradores de 2015 (7 estudios), evaluaron el pronóstico de pacientes con CMD en función de la presencia de RTG; aunque presentaban algunas limitaciones como que los eventos arrítmicos fueron un objetivo secundario y no principal, tenían un tamaño muestral reducido en comparación con el metaanálisis actual, no se realizó en ninguno de ellos un análisis por subgrupos ni se ajustó por factores de confusión y existían variaciones entre los estudios incluidos en cada metaanálisis en cuanto a los criterios de inclusión de cada estudio.

Por ello son necesarios nuevos trabajos de investigación para analizar estos parámetros y actualizar las escalas de estratificación de riesgo de MSC en pacientes con CMD y por esta razón se llevó a cabo el metaanálisis que se analiza en este trabajo.

Resumen del trabajo elegido

Hipótesis de trabajo

Analizar la relación entre la existencia de RTG en la RMN y el riesgo de AV o MSC en pacientes con MCD.

Tipo de estudio, material y métodos

Se trata de un metaanálisis para el que se hizo una búsqueda sistemática por dos investigadores de forma independiente en las bases de Pubmed y Ovid con los siguientes criterios de búsqueda: RTG o RMN y cardiomiopatía o taquicardia ventricular o fibrilación ventricular o arritmias o MSC o muerte súbita.

Se incluyeron estudios observacionales de cohortes prospectivos y restrospectivos en los que se describieron la tasa de eventos arrítmicos en adultos diagnosticados de CMD y se especificó la presencia o ausencia de RTG en la RMN.

Se fijó como objetivo principal la existencia de eventos arrítmicos, definiéndose éstos como MSC, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular sostenida y terapias apropiadas de DAI. Se definió como “RTG válido” todo aquel patrón de RTG no isquémico. Se recogieron datos acerca de la FEVI y porcentaje de pacientes a los que se les implantó DAI. Se estratificaron los eventos arrítmicos por subgrupos según la presencia o ausencia de RTG.

Se excluyeron los estudios en los que los pacientes tuvieran cardiopatía isquémica significativa o que tuvieran otro tipo de miocardiopatía distinta a la CMD, estudios de los que se dispusieran nuevos datos más recientes publicados por los mismos autores y/o centros, estudios en los que no se disponían de datos de AV clasificados según la presencia o ausencia de RTG.

Resultados

De las 2.660 referencias bibliográficas que cumplieron los criterios de búsqueda iniciales, sólo 29 estudios fueron incluidos con una población total de estudio de 2.948 pacientes. La CMD se definió como la presencia de FEVI disminuida en ausencia de cardiopatía isquémica o valvular significativa o de miocardiopatía hipertensiva, infiltrativa o hipertrófica. Los valores de FEVI en este metaanálisis variaron entre 20% y 43%.

La presencia de RTG se evaluó en la mayor parte de los estudios como positiva de forma visual (no cuantitativa) y en el resto de forma semicuantitativa si la intensidad del realce superaba en un determinado valor a la intensidad del miocardio normal. La presencia o ausencia de RTG se definió como una variable categórica. Estaba presente entre un 21% a un 70% siendo en el conjunto global del metaanálisis de un 44% (es decir, RTG positivo en 1.305 pacientes de la muestra global).

El periodo de seguimiento fue de 1 a 5,3 años (media global de seguimiento de 3 años).

El objetivo principal fue un objetivo compuesto de eventos arrítmicos que incluían MSC y/o parada cardiaca recuperada, AV sostenidas y/o terapias apropiadas de DAI. Este objetivo estuvo presente en 350 pacientes (un 12% de la muestra total), 272 de los cuales presentó RTG en la RMN (21%) y los 78 pacientes restantes no (4,7%); lo que ocasiona una diferencia de riesgo ponderada entre RTG positivo y negativo de 14,4% (IC 95%: 9,6% a 19,2%; p < 0,001). La tasa anual de eventos fue de 6,9% y 1,6% respectivamente en pacientes con y sin RTG, con una diferencia ponderada de riesgo de 4% (IC 95%: 2,6% a 5,5%; p <0,001). La presencia de RTG se asoció de forma significativa con una mayor incidencia de eventos arrítmicos (OR combinada 4,3; p <0,001).

En el análisis de regresión se objetivó que ni la calidad de los datos ni la media de la FEVI de cada estudio tuvieron un impacto significativo sobre la variabilidad interestudios.

En cuanto al análisis por subgrupos, la asociación significativa entre RTG y AV o MSC se mantuvo tanto en los estudios retrospectivos como en los prospectivos y en los estudios que indicaron la presencia o ausencia de RTG de forma visual como en los que la indicaron de forma semicuantitativa.

Si se analiza el subgrupo de pacientes con FEVI >35%, el objetivo principal de eventos arrítmicos se produjo en un 23,9% de pacientes con RTG y en un 5,6% de pacientes sin RTG; con una tasa anual de eventos de 7,3% y de 1,6% respectivamente (p < 0,001). En el subgrupo de pacientes con FEVI <35%, el objetivo principal de eventos arrítmicos ocurrió en 19,6% de pacientes con RTG y 4,1% de pacientes sin RTG; con una tasa anual de eventos de 6,7% y de 1,6% respectivamente (p<0,001). Por ello se deduce que hay una asociación significativa entre RTG y AV o MSC en ambos subgrupos. Pero cuando se evaluaron ambos subgrupos “en conjunto”, es decir, estudios con FEVI >35% y FEVI <35% sin tener en cuenta la presencia o ausencia de RTG, no hubo diferencias significativas entre ellos en términos de porcentaje de eventos arrítmicos (12,2% frente a un 11,7% respectivamente, p=0,70) ni en cuanto a la tasa anual de eventos (3,5% frente a 4,2% respectivamente, p=0,10). Esto refuerza la asociación entre la presencia de RTG y el objetivo de eventos arrítmicos y no la ratifica en cuanto al valor de la FEVI de forma aislada.

Si se realiza el análisis en el subgrupo de pacientes en los que se implantó el DAI en prevención primaria. El RTG estuvo presente en un 42% de los pacientes, con un seguimiento medio de 2 años, una incidencia de 17,1% y una tasa anual media de eventos de 8,4%. La incidencia del objetivo principal fue del 34% en pacientes con RTG frente a un 4,5% en pacientes sin RTG (p=0,004) y la tasa anual de eventos fue de 17,2% frente a un 2,1% respectivamente (p=0,007).

En cuanto a los posibles factores de confusión en la asociación entre RTG y los eventos arrítmicos, el cociente de riesgo ajustado por dichos factores fue de 6,7 con un IC 95% de 3,6 a 12,5. Por lo que el RTG es un predictor independiente de eventos arrítmicos.

También se evaluó el efecto de la FEVI como variable de confusión. Para ello los estudios se dividieron en dos subgrupos, uno en los que la FEVI variaba entre los pacientes que tenían RTG positivo y negativo de forma significativa y otro en los que la FEVI era similar entre ellos independientemente de la presencia o no de RTG. La asociación significativa del RTG con AV o MSC se mantenía en ambos subgrupos siendo en el primero una OR 5 (IC 95% 3,1 a 7,9, p < 0,001) y en el segundo una OR 6 (IC 95% 3,3 a 10,9, p< 0,001). No se evidenció una correlación significativa entre la proporción de pacientes con RTG y el valor medio de la FEVI en cada uno de los estudios ni entre el valor medio de la FEVI y la proporción media de eventos arrítmicos ni con la tasa media de eventos anuales en cada estudio.

Discusión

La fortaleza más importante de este estudio es que la hipótesis principal fue corroborada y analizada en distintos test estadísticos, de forma global, por subgrupos y ajustando por distintos factores de confusión (fundamentalmente la FEVI, ya es en esta variable donde se fundamentan las actuales guías de práctica clínica en cuanto al implante de DAI en prevención primaria) y en una población total con un tamaño muestral importante de distintos estudios con criterios de inclusión y exclusión similares.

Además estos datos van en consonancia con nuevas evidencias publicadas como el estudio DANISH en el que se aleatorizaron 556 pacientes con CMD, con FEVI <36% y sintomatología de insuficiencia cardiaca, a implante de DAI en prevención primaria frente a tratamiento médico convencional. Tras un seguimiento de 67,6 meses, se concluyó que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a una disminución de la mortalidad por cualquier causa a largo plazo. Se justificó concluyendo que estos pacientes presentaron una baja tasa de terapias apropiadas de DAI al tener un bajo riesgo arrítmico. Resultados similares encontraron y publicaron Memon S y colaboradores en 2016, que catalogaron a los pacientes con CMD no isquémica sin RTG en la RMN como de bajo riesgo de MSC, poniendo en duda la utilidad de implante en prevención primaria de DAI en estos pacientes.

Esto lleva al debate sobre la posibilidad de no implantar DAI en pacientes en prevención primaria que tengan FEVI severamente deprimida y ausencia de RTG, ya que según la hipótesis de este metaanálisis serían pacientes con un bajo riesgo de AV y MSC y de esta forma, a parte del ahorro en el gasto sanitario, se evitaría el implante de un dispositivo innecesario en estos pacientes y el exponerlos a las complicaciones que conlleva el implante y el ser portador de DAI (por ejemplo: infecciones en el periodo periimplante, terapias de dispositivo innecesarias/erróneas como terapias antitaquicardia ventricular en taquicardias supraventriculares con respuesta ventricular elevada, recambios de generador).

Igualmente se puede debatir el implante de marcapasos con terapia de resincronización en vez de DAI con terapia de resincronización en prevención primaria en pacientes con CMD, FEVI severamente deprimida, ausencias de RTG y que cumplan criterios para resincronizarse. Esta afirmación se fundamenta en el resultado de este estudio en cuanto al bajo riesgo arrítmicos de pacientes con ausencia de RTG en RMN y los resultados de los estudios MADIT-CRT de 2014 y el estudio de Chen Z y colaboradores de 2016, que concluyeron que la ausencia de RTG en la RMN era un predictor de buen respondedor y de remodelado negativo o inverso a la terapia de resincronización cardiaca. Igualmente, la publicación de Fábregat-Andrés Óscar en 2013 ya ponía de manifiesto el beneficio de la terapia de resincronización en pacientes que tenía FEVI > 35% medida por RMN e identificaron al subgrupo de pacientes con RTG como de peor pronóstico y mayor incidencia de AV y de mortalidad total.

En cuanto a las limitaciones de este estudio cabe destacar que se trata de un metaanálisis en el que se han incluido estudios observaciones y no estudios experimentales aleatorizados. Los estudios observacionales pueden detectar asociaciones significativas pero no establecer causalidad. Además, en algunos de los estudios incluidos no hay datos acerca de análisis multivariable con respecto a las AV y/o no se establece con claridad si los pacientes tenían, previamente a la inclusión en el estudio, antecedentes de eventos arrítmicos.

Actualmente hay sólo un estudio experimental aleatorizado (CRM-GUIDE, de Selvanayagam et colaboradores que se inició en 2017), que divide a pacientes con CMD isquémica y no isquémica con FEVI 36-50% y RTG en la RMN a implante de DAI frente a implante de Holter permanente subcutáneo y con objetivo primario de detección de AV y/o MSC (finalizará en 2020 por lo que los resultados no están disponibles, sólo se conoce el diseño del estudio).

Otra limitación es que ningún estudio realizó análisis por subgrupos en pacientes con FEVI ligera y moderadamente deprimida, excluyendo a pacientes con FEVI < 35%, por lo que no se pudo hacer un análisis específico dentro de los pacientes con FEVI > 35%. Este objetivo se estudió en un estudio observacional prospectivo publicado por Halliday BP y colaboradores en 2017 que estudiaron las MSC o paradas cardiacas recuperadas en pacientes con CMD y FEVI mayor o igual al 40% (n= 399 pacientes, FEVI media 50%) y su asociación con el RTG con patrón medioventricular (presente en un 25,3% de los pacientes). En este estudio se concluyó que existía una asociación significativa en estos pacientes que se catalogaron como de alto riesgo de MSC y con bajo riesgo de mortalidad por otras causas no arrítmicas, por lo que planteaba la posibilidad de implante de DAI en prevención primaria en estos pacientes. Esta hipótesis y análisis deberían ser estudiados en futuras investigaciones con estudios experimentales.

También hay que incluir como limitación la escasa información sobre la programación de los DAI en la mayoría de los estudios, ya que este dato podría afectar al número de eventos arrítmicos que era el objetivo principal del metaanálisis y que, como se describió en el apartado de metodología, estaba compuesto, entre otros, por la presencia de terapias adecuadas de DAI.

Una de las limitaciones importantes está en relación con la detección y cuantificación del RTG en la RMN:

  • Por un lado, en la mayor parte de los estudios la presencia o ausencia de RTG se realizó de forma visual no cuantitativa y sólo en la minoría de forma semicuantitativa. Además se codificó dicha variable de forma categórica y no continua, por lo que no se tuvo en cuenta en el análisis la extensión o tamaño de la fibrosis ni el patrón del RTG. Estos datos se evaluaron en una publicación de seguimiento a largo plazo del registro SCARFEAR en 2017 en el que se incluyeron 96 pacientes de forma consecutiva, diagnosticados de CMD de distintas etiologías (55,2% CMD isquémica frente a 44,8% CMD no isquémica), con valores medios de FEVI 27,7% +/- 5,1% y donde se analizaron distintas características del RTG que se identificaron como “complejas o de alto riesgo” siempre y cuando presentaran una o más de las siguientes: patrón isquémico de RTG, afectación de 2 ó más territorios coronarios, patrón epicárdico, patrón transmural o combinación de 2 ó más patrones. En esta publicación se concluyó, tras un seguimiento de 75 meses, que el RTG con características “complejas” se asoció a una mayor mortalidad y a una mayor incidencia de terapias adecuadas de DAI. Esta publicación tiene como limitación el análisis conjunto de CMD de diferente etiología y de patrones de RTG claramente isquémico con otros que no lo son, sin olvidar que se trata de un registro de pacientes. Por ello son necesarios nuevos estudios en este sentido.
  • Por otro lado, se utilizó únicamente la técnica de RTG para detectar la fibrosis macroscópica pero ninguna otra técnica más para detectar la fibrosis microscópica como la técnica de T1 mapping o la cuantificación del volumen extracelular. Así se ha publicado en 2015 por Piers SR y colaboradores la asociación entre fibrosis detectada por T1 mapping y taquicardia y fibrilación ventricular. Igualmente cabe destacar las publicaciones de Barison A y colaboradores en 2015 y Puntmann VO y colaboradores en 2016, que demostraron la asociación entre fibrosis detectada por T1 mapping y la fracción del volumen extracelular y un peor pronóstico en pacientes con CMD. Recientemente en 2018 en la Revista Española de Cardiología, Pieter van der Bijl y colaboradores, han publicado que diversas variables basadas en técnicas de RMN (RTG, T1 mapping, relaxometría T2*e imagen por deformación) se han asociado con AV y riesgo de MSC, si bien es verdad que los mismos autores concluyeron que antes de se pueda recomendar su uso en la práctica clínica diaria para guiar las estrategias de prevención de la MSC, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados y la estandarización de las técnicas de RMN. En este mismo año (2018), Brown PF y colaboradores, también apuntan en su artículo al empleo de técnicas de RMN (cuantificación del volumen extracelular y T1 mapping) para detectar fibrosis microscópica difusa y su relación con un peor pronóstico en los pacientes en los que se detecta. Por todo lo anteriormente descrito, son necesarios nuevos trabajos de investigación en los que se cuantifique la existencia, extensión, tamaño y patrón de la fibrosis macro y microscópica mediante las nuevas técnicas de RMN y se analice su asociación en cuanto al riesgo arrítmico y pronóstico en estos pacientes.

Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La principal conclusión de este trabajo es que se ratifica la hipótesis principal de que la presencia de RTG en la RMN en pacientes con CMD se asocia de forma significativa e independiente, incluso tras ajustar por factores de confusión como la FEVI, con un aumento de AV y MSC.

De esta conclusión se pueden derivar las siguientes aplicaciones en la práctica clínica:

  • La actual estratificación del riesgo arrítmico y MSC se encuentra anticuada y se debería tener en cuenta la presencia o ausencia de RTG en la RMN en dicha estratificación en pacientes con CMD.
  • Se podría plantear el implante de DAI como prevención primaria en pacientes con CMD con RTG independientemente del valor de la FEVI.
  • Se podría plantear el no implante de DAI en prevención primaria en pacientes con CMD, FEVI severamente deprimida y ausencia de RTG.
  • Se podría plantear el implante de marcapasos con terapia de resincronización en prevención primaria en pacientes con CMD, FEVI severamente deprimida, ausencia de RTG y que cumplan los requisitos para la terapia de resincronización.
Abreviaturas
  • AV: arritmias ventriculares
  • CMD: cardiomiopatía dilatada
  • DAI: desfibrilador automático implantable
  • FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo
  • IC: intervalo de confianza
  • MSC: muerte súbita cardiaca
  • RMN: resonancia magnética nuclear cardiaca
  • OR: odds ratio
  • RTG: realce tardío de gadolinio

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