El volumen extracelular se asocia con eventos más intensamente que el T1 nativo o post-contraste miocárdico

La fibrosis intersticial miocárdica se ha relacionado con eventos cardiacos como la mortalidad o el ingreso por insuficiencia cardiaca, pero su medición in vivo es compleja. El método de referencia para su determinación es el estudio histológico, pero es un método invasivo y la variabilidad espacial de la fibrosis miocárdica limita su utilidad. A través de la cardiorresonancia magnética se puede cuantificar la fibrosis por métodos paramétricos como el T1 nativo, el T1 post-contraste y el volumen extracelular. Estos parámetros presentan limitaciones en su medición, pero se ha observado buena correlación con la determinación histológica de la fibrosis, siendo la fracción del volumen extracelular el método con mejor correlación con la fracción de volumen de colágeno. La hipótesis de este trabajo es que el volumen extracelular es el parámetro con una asociación más intensa con los eventos cardiacos (hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y mortalidad), en comparación con los otros métodos de cuantificación de la fibrosis por cardiorresonancia. Además, esta correlación se mantendría en diversos subgrupos de pacientes según la fracción de eyección, la presencia de enfermedad coronaria o la presencia de fibrosis miocárdica focal.

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Antecedentes

La fibrosis intersticial miocárdica (FIM) se define por un acúmulo difuso y desproporcionado de colágeno en el intersticio miocárdico, por tanto se caracteriza por el aumento del porcentaje de tejido miocárdico total ocupado por fibras de colágeno, denominado fracción de volumen de colágeno (FVC) y determinado en muestras de miocardio mediante tinciones específicas de colágeno⁽¹⁾. Las alteraciones que se producen en la matriz extracelular intersticial son importantes en el desarrollo de diversas patologías cardiacas y determinan la evolución de la insuficiencia cardiaca (IC), puesto que la presencia de FIM contribuye a la disfunción del ventrículo izquierdo (VI) y al desarrollo de IC tanto en pacientes con fracción de eyección reducida como preservada⁽¹⁾. La FIM representa una lesión común que se produce por varias causas, pudiendo ser secundaria a la muerte de cardiomiocitos o reactiva a distintos estímulos como la isquemia o la sobrecarga de presión⁽²⁾. En patologías como la miocardiopatía dilatada no isquémica se produce un remodelado cardiaco que incluye una remodelación difusa de la matriz extracelular, transformación de miofibroblastos, y pérdida de cardiomiocitos.

La presencia de FIM se ha relacionado negativamente con el desarrollo de la enfermedad, así la extensión de depósito de colágeno se asocia con la mortalidad y los eventos clínicos en la IC con fracción de eyección reducida⁽³⁾. Además la FIM crea un sustrato vulnerable que promueve la presencia de arritmias auriculares y ventriculares⁽⁴⁾. La falta de técnicas que permitan la detección precoz de esta FIM ha limitado su reconocimiento y su manejo eficaz⁽⁵⁾.

Puesto que la FIM influye en la evolución de los pacientes, parece justificado integrar su evaluación en la valoración de los pacientes, pero existe una limitación importante ya que la biopsia endomiocárdica es el método de referencia para su diagnóstico⁽¹⁾. Además de ser un método invasivo, presenta importantes limitaciones espaciales por la variabilidad de la fibrosis en los distintos segmentos miocárdicos. Por todo ello, es interesante encontrar métodos alternativos no invasivos para su valoración en la práctica habitual. Además, según datos de algunos estudios, el tratamiento sobre el eje pro-fibrótico renina-angiotensina-aldosterona puede revertir la fibrosis miocárdica⁽⁶⁾, por lo que parece importante centrar esfuerzos en encontrar una herramienta que nos permita su detección, con la posibilidad posterior de poder controlar la respuesta a un tratamiento antifibrótico.

Entre las técnicas de imagen, la cardiorresonancia magnética (CRM) es la principal modalidad que nos permite caracterizar el tejido miocárdico. En la práctica habitual el estudio del realce tardío con gadolinio (RTG) evaluado por CRM, que permite detectar la fibrosis miocárdica focal, es la técnica utilizada para la caracterización miocárdica. El estudio del RTG es importante desde un punto de vista pronóstico, puesto que en numerosos estudios se ha relacionado la presencia de RTG con la presencia de eventos adversos (mortalidad, arritmias ventriculares y hospitalización por IC) en diversas patologías^(7,8). Pero el RTG no puede detectar ni cuantificar las enfermedades que afectan al miocardio de una forma difusa y global como son la inflamación, la fibrosis, la hipertrofia o la infiltración, por lo que nuevos parámetros se han desarrollado para su valoración no invasiva.

El mapeo paramétrico realizado con CMR permite visualizar las alteraciones que se producen en el miocardio basándose en los cambios que se producen en los parámetros miocárdicos T1, T2, T2* y el volumen extracelular (VEC).

El mapeo T1 significa registrar el curso de la recuperación de magnetización longitudinal y el valor T1 representa el momento en que la recuperación de la magnetización ha alcanzado el 63% de su estado original. La tasa de recuperación de T1 se relaciona directamente con las propiedades intrínsecas del tejido miocárdico, que se alteran en distintas patologías⁽⁵⁾. El mapeo T1 puede realizarse en miocardio nativo (T1 nativo) o tras la administración de contraste de gadolinio (T1 post-contraste).

Los cambios en el valor T1 nativo permiten detectar cambios focales o difusos que se producen a nivel de los cardiomiocitos como el acúmulo de hierro en la hemocromatosis o de glucoesfingolípidos en la enfermedad de Fabry, cambios a nivel intersticial como el acúmulo de amiloide en la amiloidosis o en ambos como en la isquemia o el edema miocárdico. El hecho de poder detectar una afectación difusa del miocardio es un punto interesante que hasta ahora no podía determinarse de forma no invasiva. Los valores de T1 nativo suelen aumentar en el caso de afectación miocárdica, excepto si hay presencia de hierro o acúmulo de grasa, mientras que se acortan tras la administración de contraste. El hecho de poder detectar cambios subclínicos con el mapeo T1 abre un campo prometedor para poder modificar el curso de la enfermedad.

El cálculo de la fracción de VEC y del coeficiente de partición de gadolinio (λ) se realiza mediante los valores de T1 (previos y posteriores al contraste) y refleja variaciones en el espacio extracelular miocárdico en base a las variaciones de T1 debidas a la presencia de contraste extracelular. El cálculo del coeficiente λ se basa en las diferencias que se observan en los valores de T1 en sangre y músculo cardiaco, antes y después de la administración de contraste. La determinación del VEC se calcula mediante la corrección del coeficiente λ según el hematocrito del paciente. De este modo, la evaluación del VEC por CRM permite cuantificar el espacio intersticial, y si no hay edema en el miocardio ni amiloidosis, es una buena medida de la FIM⁽⁹⁾ porque en ese caso el colágeno es el principal responsable de la expansión del espacio extracelular. Además, permite no solo la detección de fibrosis, sino la cuantificación de la fibrosis total⁽¹⁾. La fracción de VEC normal del miocardio varía de aproximadamente de 21% a 31%, con una media en torno al 25-26%⁽⁵⁾.

Se ha demostrado una correlación significativa entre los parámetros de mapeo T1 y la determinación histológica de la FVC en diferentes patologías como la IC con fracción de eyección preservada, la miocardiopatía dilatada, la estenosis aórtica severa y la miocardiopatía hipertrófica⁽¹⁰⁾. De hecho, se ha observado por datos histológicos una relación entre la fibrosis difusa en la miocardiopatía dilatada y el valor de T1 que se asocia con el progresivo remodelado y la rigidez ventricular⁽⁵⁾. La FIM no es homogénea y es difícil hacer coincidir las muestras de biopsia con la misma área en las medidas de T1 y VEC, pero en un estudio realizado en corazones explantados de pacientes sometidos a trasplante cardiaco se observó que la mejor correlación se produce entre la determinación de VEC y la cuantificación histológica del corazón completo⁽¹¹⁾.

La determinación de estos parámetros tiene limitaciones y ventajas. Así el valor de T1 nativo no es específico del compartimento extracelular y puede alterarse también por afectación intracelular, a diferencia del T1 post-contraste o la determinación de VEC que valoran el compartimento extracelular tras la administración de contraste. Además, los valores normales de T1 son específicos de cada secuencia y su precisión diagnóstica también depende de la secuencia⁽¹²⁾, aunque su adquisición es simple y no precisa de la administración de contraste para su determinación. Por otro lado, el valor T1 post-contraste requiere la administración de contraste y no está estandarizado, no existiendo rangos de normalidad y presenta variaciones dependiendo del aclaramiento renal, del contraste utilizado, del tiempo de adquisición y del hematocrito. Por último, la determinación del VEC tiene limitaciones similares puesto que también precisa de la administración de contraste y existen dificultades para estandarizar sus valores por existir variaciones individuales dependiendo el aclaramiento renal y el contraste usado. Además, precisa del valor del hematocrito, aunque se ha validado un método que utiliza el hematocrito estimado de los valores T1 de la sangre no siendo necesaria una determinación real⁽¹³⁾.

A pesar de estas limitaciones, la determinación del VEC es reproducible⁽¹⁾ y se ha asociado a eventos adversos⁽¹⁴⁾. De hecho, en un estudio donde analiza el valor del VEC en pacientes con IC con FE preservada, se ha observado que no hay diferencias del valor del VEC entre los pacientes con IC y los que se encuentran en riesgo de desarrollarla por lo que las alteraciones que indican FIM podrían preceder a los síntomas, mostrando que el VEC se relaciona con la severidad de la enfermedad y los eventos adversos⁽¹⁵⁾. Estos hallazgos también se han observado en una cohorte de pacientes estudiados con CRM donde la FIM medida por el VEC se asocia con la hospitalización por IC y la mortalidad y mejora la estratificación de riesgo de los pacientes⁽¹⁴⁾. Otros parámetros de FIM como el T1 post-contraste, también presenta valor pronóstico en pacientes con IC con FE preservada, pero son estudios de menor tamaño⁽¹⁶⁾. Por otro lado, en un estudio que analizó el valor de la determinación de FIM por medio de parámetros de T1 mapping en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica se observó que estos parámetros tenían valor pronóstico y se asociaban con la mortalidad y la aparición de IC, pero solo el T1 nativo septal mantuvo su valor pronóstico en el análisis multivariable⁽¹⁷⁾.

En resumen, con los estudios disponibles hasta el momento, se ha observado que la presencia de FIM se relaciona con un peor pronóstico en pacientes con diversas patologías cardiacas como la IC con FE reducida y preservada o la estenosis aórtica. Además de la valoración por medio de biopsias, existen parámetros de CRM que presentan buena correlación con la FVC medida por histología y permiten determinar la presencia de FIM como son el T1 nativo, el T1 post-contraste, el coeficiente de determinación λ y el VEC. En varios estudios se ha observado que algunos de estos parámetros se relacionan con la presencia de eventos cardiacos (muerte y hospitalización por IC), pero no está claro cuál es el parámetro de cuantificación de FIM por CRM que mejor se correlaciona con la aparición de eventos cardiacos. Por ello, los autores de este trabajo proponen un estudio que analice esta cuestión en una cohorte importante de pacientes.

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Resumen del trabajo elegido

Existen diversos métodos de cuantificación de la FIM a través de CRM como son el VEC, el T1 nativo, el T1 post-contraste y el coeficiente λ. Algunos de estas mediciones presentan limitaciones porque su determinación puede estar influida por diversos factores como el hematocrito, la dosis de contraste administrado o el momento de adquisición. La determinación del VEC parece ser el valor que más se correlaciona con la determinación histológica de la FIM y se ve menos influenciado por factores de confusión. La hipótesis de este trabajo es que la asociación del VEC con eventos cardiacos (hospitalizaciones por IC y mortalidad) es más intensa que la que se observa con otros métodos de CRM que cuantifican la FIM. Y esto también se observaría en diversos subgrupos de pacientes según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la presencia de enfermedad coronaria o la presencia de fibrosis miocárdica focal.

Para realizar este estudio los autores incluyeron una cohorte de 1714 pacientes que fueron remitidos para realizarse una CRM desde junio de 2010 hasta marzo de 2016. Excluyeron pacientes que de forma basal presentaban T1 nativo bajo como pacientes con sobrecarga de hierro o enfermedad de Fabry, pacientes que presentaban una marcada expansión intersticial por otras causas como edema o depósitos de amiloide, y pacientes con miocardiopatía hipertrófica, cardiopatías congénitas o cuyo estudio no era de calidad para interpretar las imágenes. Se incluyeron pacientes con infarto agudo de miocardio limitando las mediciones de T1 y VEC a las zonas lejanas al miocardio infartado.

Se realizó un seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio hasta octubre de 2018. Los antecedentes médicos se obtuvieron de la historia clínica de los pacientes, incluyendo el estadio de IC según las guías actuales (estadio A-D). Se registró la primera hospitalización por IC tras la realización de la CRM teniendo en cuenta la documentación clínica y la presencia de síntomas/signos de IC, hallazgos patológicos en pruebas complementarias compatibles con IC o tratamiento médico para IC. La mortalidad se determinó consultando los índices de defunción de la Seguridad Social y revisando las historias clínicas de las que se obtuvo los eventos ocurridos tras realizar la CRM. Dos investigadores ciegos para el resultado de la CRM certificaron que los ingresos por IC habían sido correctamente catalogados sin que existieran desacuerdos.

Los estudios de CRM se realizaron en un centro especializado con equipos de 1,5 T (Magnetom Espree, Siemens Medical Solutions Malvern) y una bobina cardiovascular de 32 canales. Los exámenes incluyeron imágenes de cine en planos de eje largo y corto donde se midieron los volúmenes del VI y la FEVI. Se realizaron secuencias de RTG tras 10 minutos de la administración de un bolo de gadoteridol intravenoso de 0,2 mmol/kg en los mismos planos referidos previamente.

Se analizaron diversas variables para la cuantificación de FIM:

1. T1 nativo mediante secuencias MOLLI, excluyendo el miocardio próximo a zona infartada o en riesgo.
2. T1 post-contraste (15-20 minutos tras el bolo de contraste).
3. coeficiente de partición de gadolinio λ = [ΔR1miocardio] / [ΔR1sangre] pre y postcontraste (donde R1= 1/T1).
4. VEC, excluyendo zonas de RTG, donde fracción de VEC = (1-hematocrito) * λ.

También se examinó el VEC sintético (estimando el hematocrito a partir de medidas de T1 en sangre) y el VEC incluyendo las zonas de RTG de origen no isquémico.

Se realizaron análisis de supervivencia con el objetivo combinado muerte por todas las causas y primera hospitalización por IC tras la CRM. Para las curvas de Kaplan-Meier utilizaron la prueba de rango logarítmico para ilustrar visualmente las relaciones "dosis-respuesta" en las que cada variable de CMR para FIM se categorizó en cuartiles. Los modelos de regresión de Cox univariables cuantificaron las asociaciones entre cada medida de FIM por CMR y el objetivo combinado. Los valores de chi-cuadrado probaron la fuerza de estas asociaciones y permitieron comparaciones de referencia entre las medidas de FIM en modelos donde los valores más altos equivalen a asociaciones más fuertes. Se estratificaron los modelos en dos grupos determinados por la fecha de realización de la CRM puesto que se corrigió un sesgo de 10 ms en el cálculo del tiempo de inversión lo que podría haber afectado las estimaciones de T1 de los pacientes escaneados a partir de ese momento. La estratificación de los modelos de Cox por época eliminó posibles factores de confusión relacionados con este ligero cambio en la estimación de T1. Los modelos de regresión de Cox multivariables evaluaron si las asociaciones univariables seguían siendo significativas después del ajuste por otros factores de confusión. Los análisis se repitieron para subgrupos clínicamente importantes según FE conservada, enfermedad coronaria, infarto o RTG de cualquier causa. Por último, se analizaron índices de mejora de discriminación integrada (IDI) y de mejora de reclasificación neta (NRI) para evaluar la capacidad predictiva adicional de los modelos de regresión de Cox con VEC versus modelos de regresión de Cox con T1 nativo.

Se incluyeron a 1714 pacientes con una mediana de edad de 57 años, siendo el 42% mujeres. La indicación principal para solicitar el estudio fue miocardiopatía conocida o sospechada (51%), en un 43% de los pacientes se sospechaba enfermedad coronaria y en un 34% se realizó dentro del estudio de sustrato arrítmico. Los pacientes presentaban un porcentaje elevado de factores de riesgo cardiovascular, siendo el más prevalente la hipertensión, presente en un 51% de los pacientes. El 39% de los pacientes tenían antecedentes de fibrilación/flutter auricular, el 37% estaban hospitalizados en el momento del estudio y un 28% de los pacientes tenían evidencia de enfermedad coronaria.

Con respecto a los resultados de la CRM, la mediana de la FEVI fue 57%y 668 pacientes (39%) presentaba RTG de origen isquémico o no isquémico. Durante el seguimiento (mediana de 5,6 años) 374 pacientes presentaron eventos, 162 pacientes hospitalización por IC, 279 fallecimientos y 67 pacientes ambos eventos.

En la tabla 1 se muestran los resultados del análisis de supervivencia con modelos de regresión de Cox univariado y multivariado de los parámetros T1 mapping analizados. El VEC se asoció con la aparición de eventos de forma más intensa que el resto de las variables exploradas que miden la FIM. De hecho, en las curvas de Kaplan-Meier se observó que esta asociación es mayor según aumenta el valor del VEC cuando se analiza por cuartiles. Esto ocurre tanto con el VEC como con el calculado como VEC sintético o el VEC incluyendo las zonas de RTG no isquémico. Esta asociación se mantiene en los modelos multivariantes ajustados por varios factores de confusión (edad, sexo, raza, estadio de IC, diabetes, hipertensión, tabaquismo, cirugía de bypass previa, angioplastia previa, fibrilación auricular, insuficiencia mitral moderada/severa, anemia, filtrado glomerular, infarto de miocardio, masa/volumen del VI indexado, FEVI, momento de realización del estudio, hospitalización). El T1 post-contraste no se relacionó con eventos en el análisis univariable ni multivariable. El T1 nativo si se relacionó con eventos con menor intensidad que el VEC en el análisis univariable, pero esta asociación no se mantuvo en el análisis multivariante ajustado por los factores de confusión. El coeficiente de partición  y la presencia de RTG no isquémico se relacionó con la aparición de eventos en ambos análisis, pero con menor intensidad que el VEC.

Cuando se incluyó en un análisis multivariable todas las medidas de FIM estudiadas solo se mantuvo una relación significativa con el VEC. Estos resultados de mantuvieron independientemente del momento en que se realizó la CRM y si se analizaron los eventos muerte u hospitalización por IC por separado.

Se observó en los modelos de regresión de Cox que el valor del VEC añadía valor pronóstico tanto en modelos univariables como multivariables en comparación con los modelos que incluían el valor del T1 nativo.

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*p < 0,001 ·· p < 0,05

Tabla 1. Asociación de los parámetros T1 mapping y los eventos según modelos de regresión de Cox.

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Por último, se realizó un análisis por subgrupos según si tenía FEVI preservada, enfermedad coronaria, daño miocárdico por presencia de cualquier tipo de RTG e infarto de miocardio y se observó que el valor del VEC tenía una relación más intensa con la aparición de eventos en todos los subgrupos en comparación con el valor del T1 nativo como se muestra en la figura 1 donde se representan los resultados del análisis de regresión de Cox multivariado.

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Figura 1. Asociación de los parámetros T1 mapping y los eventos según modelo de regresión de Cox multivariado en subgrupos.

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Los autores explican que estos resultados indican que la fibrosis difusa parece relacionarse con los eventos más que la fibrosis focal puesto que la asociación del VEC es intensa tanto si se tiene en cuenta las zonas de RTG como si no. Y además estos resultados son respaldados porque previamente ya se había observado una fuerte relación entre el valor del VEC y los datos histológicos de fibrosis miocárdica.

Con todo ello proponen que el valor del VEC representa la medida de mapeo T1 más robusta para cuantificar la FM por diversas razones:

• es una medida específica para medir el espacio interesticial.
• los resultados obtenidos son concordantes con resultados observados en estudios poblacionales.
• se ha validado que el VEC es una medida sólida que se relaciona con datos histológicos de fibrosis.

Los autores concluyen que la medida del VEC podría representar el mejor parámetro de mapeo T1 para cuantificar la FIM por la especificidad inherente del VEC para el espacio intersticial y por los datos observados en este estudio. Con la medición de la FIM se podría estratificar el riesgo de los pacientes, optimizar los ensayos con agentes antifibróticos por la capacidad para detectar FIM y facilitar conocimientos biológicos.

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Discusión

En este trabajo se analiza el valor pronóstico de los parámetros de CRM que miden la fibrosis cardiaca en una cohorte de 1714 pacientes consecutivos remitidos para la realización de CRM, observándose que la medición del VEC es el parámetro que se asocia de forma más intensa con la aparición de eventos cardiacos (mortalidad y hospitalización por IC). El tema que aborda el artículo es muy interesante puesto que poder cuantificar la FIM de una manera rutinaria con un parámetro que se asocia a eventos cardiacos puede suponer un avance en el diagnóstico precoz de algunas cardiopatías y fomentar el uso de terapias antifibróticas, puesto que además del valor pronóstico que puedan tener estos parámetros, también puede ser útil para controlar la respuesta a los tratamientos.

La FIM puede afectar a la función microvascular, mecánica y eléctrica del miocardio⁽⁹⁾, revertir la fibrosis antes de que existan cicatrices focales, puede mejorar la función cardiaca y evitar la aparición de eventos. Hasta el momento la dificultad de detectar la FIM ha imposibilitado realizar un diagnóstico adecuado de esta situación patológica, pero con las nuevas técnicas de mapeo T1 con CRM es posible detectar la FIM como ha sido demostrado en estudios histopatológicos. En este trabajo el análisis de mapeo T1 se ha realizado con secuencias MOLLI en una resonancia de 1,5T, aunque no se han validado estos resultados con otras secuencias, se ha descrito que las secuencias MOLLI son las que han demostrado una mejor relación entre la medida del VEC y la FVC⁽¹²⁾.

Este estudio incluye una de las cohortes más grandes de pacientes en los que se han estudiado los distintos parámetros de mapeo T1 para el análisis de la fibrosis miocárdica. Previamente se habían publicado otras series donde se analizan estos parámetros, pero con poblaciones de menor número de pacientes⁽¹⁴⁾ o analizando únicamente algunas mediciones^(15–17). La población incluida en el estudio es heterogénea puesto que es una cohorte de pacientes consecutivos incluidos tras ser remitidos para la realización de CRM. Así un 28% presentan antecedentes de cardiopatía isquémica, un 37% de los pacientes estaban ingresados y según los datos de la CRM están representados pacientes con FEVI preservada (1167 pacientes con FE > 50%) y pacientes con FE disminuida (547 pacientes con FE < 50%). Esto permite generalizar los resultados a distintos grupos de pacientes y realizar un análisis complementario en diversos subgrupos.

Se ha realizado un seguimiento prolongado (mediana de 5,6 años) en comparación con otros estudios, lo que supone la aparición de un número importante de eventos, 162 hospitalizaciones por IC, 279 muertes y 67 pacientes con ambos.

Según los hallazgos obtenidos en el estudio, los autores proponen que el VEC es el parámetro de mapeo T1 más robusto para cuantificar la FIM. Estos datos se justifican porque la medida del VEC cuantifica la expansión del compartimento extracelular donde se deposita el colágeno. Aunque el T1 nativo también aumenta en esta situación⁽¹⁸⁾, no es específico del compartimiento extracelular y sus valores se alteran en procesos patológicos que afectan tanto al compartimiento extracelular como intracelular. Además, en algunos estudios no se ha observado relación entre el T1 nativo y la presencia de fibrosis⁽¹⁹⁾. Por otro lado, el valor de T1 nativo es sensible a los parámetros de la resonancia utilizada por lo que para su uso rutinario es necesario establecer valores individuales en cada centro. En el caso del VEC como en la fórmula para su estimación el valor del T1 nativo está en el denominador y numerador el error en las limitaciones de su medición no es determinante⁽²⁰⁾. Tampoco se recomienda el uso del T1 post-contraste en esta situación, aunque disminuye en presencia de FIM⁽¹⁶⁾, sigue siendo una medida inferior en comparación con el VEC⁽⁹⁾. Esto se debe a que varios factores de confusión afectan al valor de T1 post-contraste como el aclaramiento renal, la anemia, el tiempo transcurrido para la adquisición de la secuencia y las propiedades intrínsecas del agente de contraste utilizado.

La medida del volumen extracelular no sólo mide el volumen de colágeno intersticial si no del resto de componentes del espacio extracelular que incluye otras proteínas, así como la microvasculatura del miocardio. A pesar de las limitaciones de la medición del VEC hay muchos datos que soportan el uso de este parámetro para medir la FIM puesto que está clara su asociación con la FVC y su valor superior que el resto de parámetros de mapeo T1⁽⁹⁾. Para la medida del VEC es necesario el uso de contraste de gadolinio, puesto que se refleja la captación del contraste en el espacio extracelular del miocardio en relación con el plasma basado en sus concentraciones relativas (pre y post-contraste), asumiendo que se ha producido un equilibrio entre el plasma y el intersticio. Para medir la concentración plasmática de gadolinio, es necesario medir la concentración en sangre total a partir de las imágenes de CRM y corregir el valor por el hematocrito del paciente, esto dificulta la medición de forma rutinaria, pero se ha demostrado que la medición del VEC sintética estimando el hematocrito de los valores T1 nativo también se relaciona con la FIM⁽¹³⁾. En este artículo también se observa que el VEC sintético se relaciona con los eventos cardiacos tanto en el análisis univariable como multivariable, aunque con menor intensidad que la medida del VEC, lo que facilita la integración clínica de estas medidas en la práctica habitual.

La fracción de VEC normal del miocardio varía de aproximadamente de 21% a 31%, con una media en torno al 25-26%⁽⁵⁾. En este trabajo un porcentaje significativo de pacientes presentaban valores alterados de VEC, y dada la correlación histológica presencia de FIM, puesto el 39% de los pacientes presentaba un VEC mayor del 29% (datos obtenidos del apéndice).

Por otro lado, diversas enfermedades pueden alterar los parámetros de mapeo T1, por lo que estos pacientes han sido excluidos del estudio. Así, se excluyeron pacientes donde los niveles de T1 nativo pudieran estar disminuidos por sobrecarga de hierro o depósito de glucoesfingolípidos (enfermedad de Fabry), pacientes con aumento del volumen extracelular independiente del depósito de colágeno como afectados de amiloidosis cardiaca o con edema miocárdico como en la miocarditis o en la cardiopatía inducida por estrés. También se excluyeron pacientes con miocardiopatía hipertrófica o cardiopatías congénitas. A nivel práctico, estas patologías que alteran los niveles de mapeo T1 pueden diferenciarse por datos clínicos y otros datos del estudio por CRM. Por tanto, los parámetros de mapeo T1, especialmente el VEC, pueden ser usados en la práctica habitual para detectar FIM puesto que la confusión con otras enfermedades cardiacas es escasa dado que este dato debe ponerse en un contexto clínico adecuado que permite descartar otras patologías.

Otro de los problemas en la medición del VEC es el efecto de volumen parcial que se produce en el subendocardio, en los límites sangre-miocardio, por lo que patología que afecta a esta región no es valorada adecuadamente. En este caso como la fibrosis es difusa, esta limitación no influye en una adecuada valoración, pero para evitar errores en la medición debe evitarse la oblicuidad de las imágenes. En los métodos los autores ya especifican que las mediciones de T1 se realizan en el tercio medio del miocardio para evitar el efecto del volumen parcial. De todas formas, como se observa en este estudio la relación del VEC con los eventos adversos está correctamente documentada por lo que los hallazgos tienen un valor pronóstico importante a pesar de las limitaciones en la medición del VEC. Ya previamente en estudios poblaciones se había observado que los pacientes con eventos cardiovasculares presentaban parámetros que indicaban mayor fibrosis difusa, describiéndose valores de VEC elevados en estos pacientes⁽²¹⁾.

En este trabajo se revela una clara relación dosis-respuesta entre varios parámetros de mapeo T1, entre ellos el VEC y el VEC sintético, y el pronóstico según las curvas de Kaplan Mier por cuartiles, lo que sugiere la posibilidad de causalidad. Estos mismos resultados fueron descritos previamente por Schelbert et al.⁽¹⁴⁾, en un estudio en pacientes con IC con FE preservada donde se observó que a mayor VEC la probabilidad de muerte o IC era mayor. Estos datos apoyan la integración de estas medidas en la práctica clínica habitual, puesto que la posibilidad de diagnosticar y tratar la FIM puede mejorar el pronóstico de los pacientes. Además, en modelos de regresión de Cox se observó que el VEC proporcionó un valor pronóstico adicional en comparación con el T1 nativo basado en métricas IDI y NRI.

Otro punto interesante, es que el VEC medido con o sin RTG no isquémico presenta hazard ratios similares, incluso algo mayores si no se tiene en cuenta el RTG, lo que indica que la FIM parece asociarse a mayor riesgo que la fibrosis miocárdica focal. Además, cuando se analiza por subgrupos, se observa que la asociación del VEC con eventos en modelos ajustados se mantiene tanto en pacientes que presentan RTG como en los pacientes sin RTG. Estos datos confirman hallazgos similares descritos en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica, donde el mapeo de la extensión de la fibrosis miocárdica usando el VEC presentó valor pronóstico para el desarrollo de IC con respecto al RTG y el T1 nativo⁽²²⁾.

Como limitaciones del estudio, es un estudio unicéntrico y observacional y por ello, las asociaciones no son causales. Además, no tiene validación histológica, aunque en estudios previos ya se ha demostrado la asociación entre la fibrosis histológica y el VEC⁽¹⁵⁾. Por otro lado, el cambio en las secuencias de mapeo de T1 durante el período de estudio, refleja la rápida evolución en este campo, aunque no se observaron diferencias en las distintas épocas de estudio. Además, los propios autores indican que la forma de recogida de eventos pudo ser imperfecta, pero aun así se observaron relaciones significativas.

Con todo ello, este estudio se enmarca en una línea interesante de investigación, puesto que la detección de la fibrosis miocárdica de una forma no invasiva que se asocie a eventos cardiovasculares mayores, como son la mortalidad y las hospitalizaciones por IC, es un hallazgo muy importante porque tiene valor pronóstico. Además, el hecho de detectar una fibrosis difusa en determinadas patologías puede abrir la posibilidad de un tratamiento precoz. En este sentido, sería interesante realizar estudios con tratamientos antifibróticos, como los antagonistas del eje renina-angiotensina-aldosterona y analizar la reversibilidad de la FIM y sus implicaciones pronósticas puesto que no sólo la detección de la FIM es un punto clave, si no establecer vías de tratamiento que eficaces que pueden suponer un avance importante en el manejo de diversas patologías cardiacas.

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Conclusión

La determinación del VEC es el parámetro de medida de FIM por CRM que presenta asociaciones más sólidas con la presencia de eventos cardiacos.

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