Uso de T1 mapping del miocardio con equipos de 3.0 T para diferenciar la enfermedad de Anderson-Fabry de la miocardiopatía hipertrófica

La enfermedad de Anderson-Fabry (EAF), es un una enfermedad asociada al cromosoma X, rara pero tratable, en la que se afecta el metabolismo lisosomal de los esfingolípidos y que produce afectación cardiaca. El T1 mapping (T1M) es una técnica muy útil para valorar afectación difusa del miocardio. El acúmulo de lípidos en el miocardio acorta los valores de T1 nativo al contrario que la presencia de edema o fibrosis. El estudio Use of Myocardial T1 Mapping at 3.0 T to Differentiate Anderson-Fabry Disease from Hypertrophic Cardiomyopathy (1) logra demostrar que los valores del T1 nativo miocárdicos conseguidos con una resonancia magnética de 3.0 Teslas (3.0 T) en pacientes con EAF son significativamente menores a los de paciente con miocardiopatía hipertrófica (MCH), independientemente de la edad, el sexo y los resultados en otras pruebas.

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Antecedentes

La EAF, es un una enfermedad genética ligada al cromosoma X que produce una alteración del metabolismo lisosomal causada por la actividad reducida o ausente de la enzima alfa-galactosidasa, lo que acaba resultando en una acumulación de esfingolípidos lisosomales y produciendo fibrosis en algunos tejidos⁽¹⁾. Es una enfermedad con una afectación multiorgánica, principalmente de corazón, riñón y piel. Es una entidad que produce muerte prematura, que desde la aparición de la diálisis para el tratamiento de la insuficiencia renal terminal, es de causa sobre todo cardiovascular, principalmente por insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), arritmias e ictus⁽²⁾.

Desde hace unos años la EAF presenta un tratamiento efectivo mediante una terapia de sustitución enzimática (TSE), gracias al desarrollo de una alfa-galactosidasa recombinante⁽³⁾. Las alteraciones cardiológicas típicas en estos pacientes son la hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI), que será la manifestación inicial más frecuente, engrosamiento valvular, fibrosis miocárdica, progresión a ICC y arritmias que pueden llevar a una muerte súbita. Dado que la TSE ha demostrado enlentecer o detener la progresión de la enfermedad, y teniendo en cuenta que ésta parece ser más efectiva en la fase temprana de la enfermedad, antes de que los cambios en miocardio sean irreversibles, pero siendo la TSE un tratamiento caro para empezar con él sin tener datos de afectación orgánica por sus implicaciones costo-sanitarias, es imperativo hacer un diagnóstico precoz de la afectación miocárdica por EAF tanto en varones afectados como particularmente en mujeres heterocigotas que también pueden llegar a presentar afectación cardiaca⁽⁴⁾.

Por tanto los objetivos de las pruebas diagnósticas realizadas a estos pacientes serán:

1. Por un lado el diagnóstico diferencial de la EAF versus otras causas de HVI.
2. En pacientes con diagnóstico genético de EAF ya realizado, detectar la afectación temprana del miocardio.
3. Indicar el comienzo y monitorizar los resultados de la TSE⁽⁵⁾.

En el presente la única manera segura de detectar acúmulo de glucoesfingolípidos en las células miocárdicas es con la realización de una biopsia endomiocárdica, técnica que tiene grandes limitaciones, entre ellas el riesgo de perforación cardiaca y la posibilidad de que la muestra no sea suficiente para hacer el diagnóstico⁽⁶⁾. La resonancia magnética cardiaca (RMC) ha emergido en las ultimas décadas como la prueba clave para el diagnóstico y evaluación de las miocardiopatías y es el gold standard para la evaluación de la anatomía, función global y regional y caracterización tisular del corazón⁽⁷⁾. La variable más usada para evaluar el contenido de glucoesfingolípidos en miocardio es el incremento de la masa de ventrículo izquierdo (VI), pero ésta es una manifestación relativamente tardía, que se produce en la tercera década de vida en hombres y en la cuarta en mujeres y que se correlaciona pobremente con la cantidad de glucoesfingolípidos en miocardio⁽⁸⁾. También se han usado las secuencias de realce tardío con gadolinio (RTG) para de hacer el diagnóstico diferencial de HVI de causa por EAF versus por otras causas. El patrón más característico en estas secuencias es la presencia de RTG focal, de localización intramiocárdica a nivel de la pared inferolateral del VI. En varones afectados por la EAF, aproximadamente un 50% presenta RTG y siempre se asocia a la presencia de HVI. En las mujeres la prevalencia es del 30%, pero puede verse incluso en ausencia de hipertrofia. El problema de la presencia de RTG es que nos está hablando de que ya existe una sustitución significativa de tejido miocárdico por tejido fibrótico, y por tanto también se presenta como una manifestación tardía de la EAF en la cual la TSE probablemente llegue demasiado tarde para evitar un daño miocárdico significativo.

El tiempo de relajación en T1 es una medida que valora cómo de rápido la magnetización del spin nuclear retorna a su estado de equilibrio después de un pulso de radiofrecuencia y es la clave de cómo la resonancia magnética consigue el contraste entre diferentes tejidos blandos⁽⁹⁾. Sin embargo esta medida se ve dificultada por su carácter semicuantitativo y sus limitaciones inherentes a la presentación gráfica de procesos miocárdicos difusos sin un miocardio “normal” de referencia en el momento de adquirir las imágenes⁽¹⁰⁾. Subsecuentemente el método de adquisición de imágenes se ha ido refinando y los tiempos de adquisición acortándose con secuencias como la Modified Look-Locker Inversion recovery (MOLLI), la Shortened MOLLI (ShMOLLI), la saturation recovery single-shot acquisition (SASHA) y la saturation pulse prepared heart-rate-independent inversion recovery (SAPPHIRE). Con todas ellas se puede conseguir un mapeo en T1 o T1M, en el que cada pixel representado en la imagen es directamente proporcional al tiempo T1 en ese punto. Así las secuencias de T1M tienen el potencial de detectar alteraciones miocárdicas difusas no valorables por otros medios no invasivos incluidas las secuencias de RTG. El tiempo T1 nativo es aquel que conseguimos al realizar las secuencias sin contraste, y aunque depende de diversas circunstancias como el campo magnético usado y el tipo de secuencia utilizada, una vez conseguidos unos valores de referencia para cada una de esas circunstancias, es muy útil para ver los cambios que se produce en el miocardio tanto en el compartimento intracelular como extracelular. Por un lado la presencia de edema y de aumento del espacio intersticial (como ocurre en la fibrosis, infartos y acúmulo de amiloide) aumentará el tiempo T1 nativo del tejido. Por otro lado la presencia de acúmulo lipídico o de depósito de hierro disminuirá el tiempo T1 nativo⁽¹¹⁾.

Dado que la presencia de grasas, como son los glucoesfingolípidos que se acumulan dentro de los miocitos en la EAF, hace que el tiempo T1 nativo disminuya, desde hace unos años se está estudiando la posibilidad de que el T1M sea una técnica que nos permita realizar un diagnóstico diferencial de la EAF en paciente con HVI, descartando otras causas de ésta, y además que nos haga un diagnóstico de afectación miocárdica temprana, de manera que nos indique el momento idóneo de comenzar con la TSE.

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Resumen del trabajo elegido

El artículo Use of Myocardial T1 Mapping at 3.0 T to Differentiate Anderson-Fabry Disease from Hypertrophic Cardiomyopathy tiene como propósito comparar los valores del T1 nativo conseguidos con una RMC de 3.0 T en pacientes con EAF y en pacientes con MCH, y evaluar el valor diagnóstico que tiene el T1 nativo, más allá de la edad, el sexo y las características en las pruebas de imagen convencionales que han servido para el diagnóstico diferencial de ambas enfermedades hasta ahora (RTG ínfero-lateral, haces musculares ápico-basales, criptas miocárdicas), en diferenciar ambas entidades.

Para ello se realizó un estudio prospectivo en el que se incluyó a 30 pacientes con diagnóstico genético de EAF (37% de ellos varones, edad media ± desviación estándar (DE), 45 años ± 14,1) y 30 pacientes con MCH (57% de ellos varones, edad media ± DE, 49,3 años ± 13,5); pacientes que fueron reclutados de manera prospectiva entre Junio de 2016 y Septiembre de 2017, y a los que se les realizó una RMC incluyendo secuencias de T1M con un esquema de adquisición MOLLI a 3.0 T (tiempo de repetición mseg/tiempo eco mseg: 280/1.12; grosor de corte: 8 mm). Se midieron los valores de T1 nativo tanto de VI como de ventrículo derecho (VD). Con los datos obtenidos se realizó un análisis estadístico de comparación de medias con la t de student de muestras independientes, análisis de curvas ROC, regresión logística multivariable y test de razón de verosimilitud.

En cuanto a los resultados, ambos grupos de pacientes no difirieron de manera significativa en cuanto a la edad y el sexo. Respecto a las características morfológicas, el grosor máximo de VI fue mayor en el grupo de MCH que en el de EAF, pero no hubo diferencias significativas en el grosor máximo de VD ni en la prevalencia de HVI ni de hipertrofia de VD entre ambos grupos. Tampoco hubo diferencias significativas en la presencia de cualquier tipo de RTG, ni en la presencia de RTG en la inserción de las paredes del VD al septo interventricular (SIV). Sin embargo la presencia de RTG ínfero-lateral fue significativamente más común en el grupo de EAF que en el de MCH (18 de 30 [60%] vs 1 de 30 [3%]; P = 0,001).

Los valores del T1 nativo fueron significativamente menores en pacientes con EAF que en aquellos con MCH, tanto a nivel de SIV, como a nivel global del VI, como en VD (1161 mseg ± 6,47 vs 1296 mseg ± 6,55, respectivamente [P < 0,001]; 1192 mseg ± 6,52 vs 1268 mseg ± 6,55 [P < 0,001]; y 1221 mseg ± 6,54 vs 1271 mseg ± 6,37 [P = 0,001], respectivamente). Se observó que valores del T1 nativo en el SIV de 1220 mseg o menores diferenciaban la EAF de la MCH con una sensibilidad del 97%, una especificidad del 93%, y una exactitud del 95%. Los valores del T1 nativo en el SIV diferenciaron la EAF de la MCH después de ajustarlos por edad, sexo y características en las pruebas de imagen convencionales (odds ratio, 0,94; 95% intervalo de confianza: 0,91, 0,98; P < 0,001). En el modelo de regresión logística que incluía edad, sexo y características en las pruebas de imagen convencionales, el ajuste del modelo fue significativamente mejorado con el añadido del valor del T1 nativo del SIV (x² [df = 1] = 33,4; P < 0,001).

Teniendo en cuenta los resultados, y una vez demostrado por otros estudios que las secuencias de T1M con una RMC de 1.5 Teslas (1.5 T) son útiles para el diagnóstico diferencial de la EAF vs MCH, este estudio viene a confirmar que también con imanes de 3.0 T se encuentran valores de T1 nativo en VI y en VD significativamente menores en pacientes con AFD que en pacientes con MCH. Los valores de T1 nativo del SIV nos permiten realizar el diagnostico diferencial independientemente de la edad, sexo y características en las pruebas de imagen convencionales. Un punto de corte de T1 nativo septal de 1220 o menos nos permite diferenciar ambas entidades con una gran especificidad y sensibilidad. Los valores de T1 nativo global de VI tienen ligeramente mejor reproducibilidad que los del SIV; pero éstos dan una mejor discriminación y son más fácilmente medibles, por lo que son los recomendados para medir rutinariamente en pacientes con sospecha de EAF. Hay que tener en cuenta también que los valores de T1 nativo también están disminuidos en la sobrecarga de hierro del miocardio, que se produce en la hemocromatosis por ejemplo, aunque la presentación clínica suele ser muy diferente.

En conclusión, los valores de T1 nativo conseguidos por una RMC de 3.0 T son significativamente más bajos en pacientes con EAF comparado con pacientes con MCH y proveen de un valor diagnostico independiente y superior al de la edad, el sexo y las características observadas en las pruebas de imagen convencionales.

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Discusión

La utilidad de la RMC de 1.5 T para el diagnóstico de la afectación cardiaca de la EAF ya había sido establecida por estudios anteriores.

En 2013 el equipo de Sado publicó un estudio donde se midieron valores de T1 nativo al miocardio de 227 pacientes⁽¹²⁾. De estos pacientes 44 pacientes estaban diagnosticados de EAF, 41 pacientes lo estaban de hipertensión arterial (HTA), 34 eran afectos de MCH, 21 pacientes tenían una estenosis aórtica severa, 20 de ellos habían sido diagnosticados de amiloidosis cardiaca y los 67 restantes eran paciente sanos. Se les realizó el T1M usando la secuencias ShMOLLI en eje corto basal y medioventricular en una resonancia magnética de 1,5 T. Comparado con lo sanos, el tiempo T1 nativo fue significativamente menor en pacientes con EAF y mayor en el resto de patologías (882±47 mseg en EAF, 968±32 mseg en sanos, 1018±74 mseg en resto de patologías; P<0.0001). En los 105 pacientes que presentaron en el estudio signos de HVI el valor del T1 nativo fue capaz de discriminar completamente entre los pacientes con EAF y el resto de patologías, sin que existiera solapamiento, estableciéndose un umbral de 940 mseg, por encima del cual no se encontró ningún paciente con EAF y por debajo ningún paciente con otra patología. En los pacientes con EAF el T1 nativo se correlacionó inversamente con el grosor de las paredes de VI (r=−0.51; P=0.0004), y fue anormal en el 40% de los sujetos que aun no habían desarrollado HVI. En el análisis segmentario, los pacientes con EAF que presentaron RTG de localización inferolateral presentaron a su vez normalización o incluso aumento del T1 nativo en esas regiones miocárdicas.

Ese mismo año el grupo de Thompson publicó un estudio donde se realizó T1M con medición del T1 nativo a 31 pacientes con EAF, 23 controles sanos y 21 pacientes con HVI/remodelado concéntrico de VI por otras patologías⁽¹³⁾. Los resultados fueron similares al estudio anterior, con valores de T1 nativo substancialmente más bajos en pacientes con EAF versus los pacientes sanos y aquellos con HVI. (1070±50 mseg, 1177±27 mseg, y 1207±33 mesg, respectivamente; P<0.001). Sin embargo no hubo diferencias significativas en el cálculo del volumen extracelular (VEC) (21.7±2.4% EAF, 22.2±3.1% sanos, y 21.8±3.9% HVI).

En 2014 se publica el estudio de Pica et al en el que se pretende observar la reproducibilidad del T1M en la evaluación de la EAF y su rol en el diagnóstico precoz de la enfermedad⁽¹⁴⁾. Para ello se compararon los tiempos T1 nativos, conseguidos con secuencias MOLLI y ShMOLLI durante la realización de una RMC con un imán de 1.5 T, de 63 pacientes con EAF confirmado genéticamente con los de 63 voluntarios sanos. Además se observó cuantos pacientes con EAF presentaban HVI en ese momento, y se les realizó evaluación electrocardiográfica y ecocardiográfica, incluida evaluación con speckel tracking. Se encontró que la el 40% de los pacientes con EAF no presentaban HVI. Se realizó la media de los valores de T1 nativo para tres grupos: pacientes con EAF que tenían HVI, pacientes con EAF libres de HVI y pacientes sanos y se observó que el T1 nativo era significativamente menor en los pacientes del primer grupo con respecto a los individuos de los otros dos grupos (853±50 mseg vs 904±46 mseg vs 968± 32 mseg respectivamente, p < 0.0001). Analizando los pacientes del segundo grupo, aquellos con EAF pero que no habían desarrollado aun HVI, se encontró que alrededor de la mitad de ellos presentaban valores de T1 nativos por debajo del límite establecido para la normalidad, y estos valores bajos de T1 nativo se asociaron a un reducido strain longitudinal en las mediciones con speckel tracking (−18 ± 2% vs −22 ± 2%, p = 0.001) y un empeoramiento precoz de la función diastólica (E/E’ = 7 [6–8] vs 5 [5–6], p = 0.028).

Dado que la presencia de un patrón de RTG típico de EAF, que era la manera que teníamos hasta hace unos años de detectar la afectación cardiaca en la EAF, es una manifestación tardía pues significa que ya hay sustitución de tejido miocárdico por tejido fibrótico, y que la disminución de los valores de T1 nativo refleja tan solo el acúmulo de glucoesfingolípido en el miocardio, en el estudio de Pica et al se propone una clasificación de los pacientes con EAF según lo hallazgos en la RMC que podría tener implicaciones terapeúticas y pronósticas, a la espera de estudios posteriores que lo puedan demostrar:

1. Pacientes con valores de T1 nativo normales sin HVI: Aún no hay afectación cardiaca, no precisarían TSE.
2. Pacientes sin HVI pero con T1 nativo disminuido: Serían pacientes con afectación cardiaca temprana, probablemente se beneficiarían en su pronóstico del inicio temprano de la TSE.
3. Pacientes con HVI y valores de T1 nativo disminuidos: Casos en los que a día de hoy se considera indicación de iniciar TSE.
4. Fibrosis evidente con RTG y pseudonormalización del T1 nativo: Pacientes con mal pronóstico a pesar del tratamiento, con afectación cardiaca ya avanzada y posibilidad de desarrollar ICC.

Con estos tres estudios el papel del T1M en el diagnóstico precoz de la afectación cardiaca en la EAF y el diagnóstico diferencia de ésta versus otras causas de HVI quedaba bien establecido para resonancias magnéticas con imán de 1.5 T, pero quedaba aun por establecer si estos datos se confirmaban para imanes de 3.0 T. En este sentido el estudio de Karur et al de 2018 no es muy novedoso en la materia estudiada pero viene a confirmar los hallazgos ya conocidos con imanes de 3.0 T y por tanto acredita la utilidad también en este tipo de resonancias magnéticas del estudio con T1M para evaluar a los pacientes con EAF.

Los propios autores destacan en la discusión algunas limitaciones del estudio, sobre todo en el número de pacientes de cada grupo, dado que la EAF es una entidad relativamente rara. Además especifican que en el estudio se incluyeron pacientes con EAF en los que se estaba ya administrando la TSE, lo cual no sabemos si tiene influencia en los valores del T1 nativo.

En cuanto al tamaño muestral los estudios de Sado e tal y Pica et al son de mayores ambos que el de Karur et al, y probablemente más importantes a la hora de establecer la importancia del T1M en estos pacientes, aunque los resultados de este último van en la misma dirección y además parecen que están libres de fallos metodológicos importantes. Por último, sería deseable que en estudios ulteriores se diferenciara entre pacientes con EAF en tratamiento con TSE y aquellos que aun no lo están, para valorar si hay diferencias significativas en los valores de T1 nativo una vez que se ha iniciado la TSE.

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Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

En conclusión, el T1M se presenta ya hoy día como una técnica fundamental tanto para realizar el diagnóstico diferencial de pacientes en los que se sospecha EAF, dado que los valores de T1 nativos miocárdico son significativamente menores en aquellos que presentan la EAF versus sanos y versus el resto de causas de HVI, y con respecto a estos últimos no se observan valores solapados, como para valorar la afectación cardiaca temprana en pacientes ya diagnosticados previamente de EAF y con ello establecer el momento óptimo de inicio de la TSE.

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Bibliografía

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