Fenotipos de resonancia magnética cardiovascular y resultados a largo plazo en pacientes con sospecha de sarcoidosis cardiaca

La sarcoidosis cardiaca (SC) es una manifestación de alto riesgo de la sarcoidosis asociada a un mal pronóstico siendo las arritmias ventriculares y la insuficiencia cardiaca las manifestaciones más frecuentes. En estudios de sospecha de SC, el daño miocárdico definido como realce tardío de gadolinio (RTG) en la resonancia magnética cardiaca (RMC) se ha asociado a eventos arrítmicos ventriculares. Sin embargo, sólo una minoría de pacientes con RTG experimenta estos resultados y la potencial detección de este subgrupo es crucial en el manejo y pronóstico de estos pacientes. La hipótesis de este estudio es que⁽¹⁾ la RMC podría definir distintos fenotipos basados en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y en el RTG y⁽²⁾ la RMC podría identificar a este subgrupo de alto riesgo de desarrollar eventos adversos.

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Antecedentes

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica caracterizada por la formación de granulomas no caseosos de etiología desconocida. La hipótesis más común implica la exposición ambiental (incluyendo moho, insecticidas o polvo de sílice) a un antígeno desconocido en el contexto de una predisposición genética^(1-3). Los estudios genómicos han demostrado una susceptibilidad genética a los alelos HLA de clase II, con un mayor riesgo de desarrollar sarcoidosis en individuos con antecedentes familiares de sarcoidosis⁽³⁾.

La incidencia y prevalencia de la sarcoidosis sistémica varían según región, sexo y raza. Las tasas más altas se han reportado en población afroamericana de Estados Unidos, Europa del norte y Japón, particularmente en mujeres^(4,5).

En pacientes con sarcoidosis sistémica, el pulmón es el órgano más frecuentemente afectado, hasta en un 90% de los casos. Aunque existe afectación cardíaca en al menos el 25% de necropsias, sólo el 5% presenta síntomas cardiacos. Paralelamente, hasta un 20% de los pacientes con sarcoidosis sistémica remitidos a pruebas de diagnóstico por la imagen tienen afectación cardíaca, sin embargo, la enfermedad clínicamente manifiesta sólo se encuentra en el 5% de éllos⁽⁶⁾.

La sarcoidosis cardiaca es una manifestación de alto riesgo de la sarcoidosis asociada a un mal pronóstico, como demuestran el deterioro de la calidad de vida y el elevado riesgo de muerte^(7,8). Ciertos escenarios clínicos generan “red flags” que deberían impulsar la evaluación de SC. Estos incluyen bloqueo auriculoventricular de alto grado inexplicable en un individuo menor de 60 años, arritmias ventriculares inexplicables, o hallazgos ecocardiográficos tales como FEVI reducida, aneurisma parietal regional o adelgazamiento del tabique interventricular basal en ausencia de enfermedad coronaria u otra explicación. En las últimas décadas, la prevalencia de SC ha aumentado, probablemente en relación con la creciente concienciación y los avances en el diagnóstico^(2,9).

La presentación clínica de la SC depende de la localización, extensión y actividad de la infiltración granulomatosa del miocardio. Los individuos con afectación del tabique interventricular basal tienen más probabilidad de presentar bloqueos cardiacos (figura 1), mientras que sujetos con extensa fibrosis miocárdica de reemplazo son más susceptibles de desarrollar disfunción ventricular sistólica e insuficiencia cardiaca (figura 2).

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Figura 1. Secuencia de realce tardío de gadolinio, inversión recuperación, potenciada en T1. Plano 4 cámaras. Foco aislado de fibrosis mesocárdica en septo basal en varón de 37 años con bloqueo auriculoventricular completo.

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Figura 2. Secuencia de realce tardío de gadolinio, inversión recuperación, potenciada en T1. Plano 4 cámaras. Extensa fibrosis parcheada subepicárdica anterolateral media y apical, septal basal inferior y septal apical en paciente con insuficiencia cardíaca.

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De manera similar, la presencia y extensión de la escara miocárdica granulomatosa están fuertemente asociadas con la aparición de arritmias ventriculares, brindando la afectación del ventrículo derecho (VD) un mayor riesgo de arritmias ventriculares (figura 3)⁽¹⁰⁾.

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Figura 3. Secuencia de realce tardío de gadolinio, inversión recuperación, potenciada en T1. Eje corto basal. Fibrosis de reemplazo intramiocárdica septal, subepicárdica inferior y en cara anterior de VD en varón de 43 años que debutó con arritmias ventriculares.

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El diagnóstico preciso de SC es todo un desafío debido a la diversidad e inespecificidad de sus presentaciones. Además, la confirmación histológica definitiva de SC a menudo no es posible, enfrentándonos a menudo con incertidumbre sobre la precisión del diagnóstico. La combinación de la imagen multimodalidad junto con la colaboración multidisciplinar es necesaria para estimar la probabilidad diagnóstica de SC. La ecocardiografía presenta una sensibilidad y especificad muy limitadas, en fases precoces puede observarse engrosamiento miocárdico por expansión granulomatosa y en fases avanzadas adelgazamiento y aneurismas parietales, siendo el adelgazamiento del septo basal altamente sugestivo de SC. La RMC brinda una valoración más completa de la SC, en fases precoces puede detectarse engrosamiento parietal localizado con aumento de señal en secuencias que evidencian inflamación (mapas T2) y en fases crónicas adelgazamiento y aneurismas generalmente en zonas basales con la ventaja de detectar fibrosis en las secuencias de RTG^(10,11). La tomografía de emisión de positrones con 18-fluordesoxiglucosa (FDG-PET) es sensible para detectar inflamación activa y ha demostrado un papel pronóstico en pacientes con SC (figuras 4 y 5)⁽¹²⁾.

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Figura 4. FDG-PET. Captación en septo interventricular (flecha azul), pequeños nódulos peribroncovasculares, hígado y bazo (flechas verdes).

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Figura 5. FDG-PET. Captación en septo interventricular y en pared lateral del ventrículo izquierdo (VI).

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El diagnóstico definitivo de SC se basaría en el hallazgo de granulomas no caseosos en la biopsia endomiocárdica (BEM), sin embargo, no está exenta de riesgos y su rendimiento es bajo debido a su distribución parcheada de predominio en zonas basales y laterales del VI y a que, en estadios evolucionados, los granulomas se sustituyen por fibrosis resultando en una sensibilidad inferior al 25% (figura 6)⁽¹³⁾.

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Figura 6. Anatomía patológica. Granulomas no caseosos.

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En 2014 la Heart Rhythm Society (HRS), en colaboración con otras sociedades médicas, publicó la primera declaración de Consenso Internacional sobre el diagnóstico de SC⁽¹⁴⁾, estableciendo dos vías para el diagnóstico de SC.

1. DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DEL TEJIDO MIOCÁRDICO. Granulomas no caseosos en el examen histológico del miocardio sin causa alternativa identificada.
2. DIAGNÓSTICO CLÍNICO A PARTIR DE ESTUDIOS INVASIVOS Y NO INVASIVOS. Es probable que exista SC si (a + b + c):
   1. Diagnóstico histológico de sarcoidosis extracardiaca
   2. Uno o más de los siguientes:
      1. Miocardiopatía o bloqueo cardiaco que responde a esteroides / inmunosupresores
      2. FEVI < 40% no explicada
      3. Taquicardia ventricular sostenida (espontánea o inducida) de origen no explicado
      4. Bloqueo cardiaco de segundo grado Mobitz II o tercer grado
      5. Captación parcheada en FDG-PET cardiaco (con patrón consistente en SC)
      6. Realce tardío en RMC (con patrón consistente en SC)
      7. Captación positiva de galio (con patrón consistente en SC)
   3. Otras causas de las manifestaciones cardíacas han sido excluidas razonablemente

(HRS Expert Consensus Statement 2014. Diagnóstico de SC.)

Las manifestaciones más frecuentes y que marcan el pronóstico de los pacientes con SC son el desarrollo de insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica por extensas áreas de fibrosis miocárdica, bloqueos cardiacos por anomalías en el tejido de conducción y arritmias ventriculares.

Las arritmias ventriculares (taquicardia y fibrilación ventricular) se encuentran entre las complicaciones más temidas y pueden ser la presentación inicial de la SC⁽¹⁵⁾. El mecanismo subyacente de las arritmias ventriculares puede ser autonómico, desencadenado (“triggered”) o de reentrada, dependiendo de la fase inflamatoria o fibrótica de la infiltración granulomatosa, siendo el mecanismo de macro-reentrada alrededor de las áreas de cicatriz granulomatosa el más frecuente^(16,17). En estudios de sospecha de SC evaluados mediante RMC, el daño miocárdico identificado como RTG se ha asociado a eventos arrítmicos ventriculares^(18,19). El RTG en estos pacientes se ha descrito en una variedad de patrones, incluyendo subepicárdico, subendocárdico, mesocárdico, intramural parcheado, transmural, afectación frecuente del tabique interventricular, afectación aislada de la pared lateral (sin afectación septal) y afectación concomitante de la pared libre del VD. Sin embargo, sólo una minoría de pacientes con RTG experimenta estos eventos adversos. Se desconoce si los resultados clínicos varían en función del fenotipo específico de RMC definido por la FEVI y el patrón de RTG. La potencial identificación de este subgrupo de pacientes con SC con alto riesgo de presentar arritmias ventriculares es crucial en el manejo y pronóstico de estos pacientes. Existe pues, una necesidad crítica de identificar a este subgrupo de pacientes debido a las implicaciones de gestión clínica, en particular para las decisiones que implican a los desfibriladores automáticos implantables (DAI). Las indicaciones de implante de DAI según el Consenso Internacional de la Heart Rhythm Society de 2014 se recogen en la tabla 1⁽¹⁴⁾.

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Tabla 1. HRS Expert Consensus Statement 2014. Indicaciones de DAI en SC.

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Los autores de este artículo, anteriormente habían demostrado⁽²⁰⁾ que ciertas características de daño miocárdico eran frecuentes en la anatomía patológica macroscópica de pacientes con diagnóstico histológico de SC sometidos a autopsia o trasplante cardíaco, mientras que otras características eran raras o no se observaban nunca. Las características observadas en más del 90% de los casos fueron la afectación subepicárdica del VI, la afectación multifocal del VI, la afectación septal y la afectación de la pared libre del VD, mientras que las características infrecuentes fueron la ausencia de afectación miocárdica macroscópica, la afectación aislada del mesocardio del VI, la afectación aislada del subendocardio del VI y la ausencia de afectación septal⁽²⁰⁾.

La RMC, con sus secuencias de RTG, posee una extraordinaria capacidad de detectar, localizar, identificar patrones y cuantificar la fibrosis miocárdica, siendo una técnica de imagen no invasiva y sin uso de radiaciones ionizantes⁽²¹⁾. Así pues, sería factible correlacionar las características de daño miocárdico observadas en la anatomía patológica de pacientes con SC con los hallazgos del RTG de la RMC⁽²²⁾.

Estos hallazgos les llevaron a plantear la hipótesis de que el pronóstico de los pacientes con sospecha de SC podía depender de los fenotipos de la RMC.

El trabajo que presento a continuación se basa en gran cohorte de pacientes con sarcoidosis histológicamente probada y evaluados con RMC por sospecha clínica de SC. El rasgo diferencial de este estudio es la originalidad en correlacionar los hallazgos del RTG de la RMC con los hallazgos histológicos observados en la anatomía patológica de pacientes con SC fallecidos o sometidos a trasplante cardiaco (denominado RTG patológico frecuente) o nunca o raramente observados en la anatomía patológica (RTG patológico no frecuente). En concreto, los autores plantean la hipótesis de que el daño cardiaco con las características frecuentemente observadas en la anatomía patológica de los pacientes con SC que fallecieron o se sometieron a un trasplante cardiaco (denominado RTG patológico frecuente) se asociaría con un mayor riesgo de resultados adversos relacionados con la SC en comparación con las características poco frecuentes o nunca observadas en la anatomía patológica (denominado RTG patológico poco frecuente).

Los sorprendentes, didácticos y útiles resultados, respaldados por una metodología exquisita, no deberían restar desconocidos por ningún cardiólogo o radiólogo y, más aún, deberían ser conocidos y divulgados por cualquier cardiólogo que desempeñe su labor en un ámbito clínico intra o extrahospitalario o en unidad de imagen de cardiología.

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Resumen del trabajo elegido

Este estudio de cohortes retrospectivo incluyó a 504 pacientes consecutivos con sarcoidosis histológicamente probada que se sometieron a una RMC con secuencias de RTG para la evaluación de sospecha de SC entre 2004 y 2020. La sospecha clínica de SC se basó en síntomas (palpitaciones, síncope / presíncope, dolor torácico y disnea inexplicable por enfermedad pulmonar secundaria a sarcoidosis o hipertensión pulmonar) o anomalías electrocardiográficas (bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, ondas Q patológicas, bloqueo auriculoventricular y taquicardia ventricular) sugestivas de SC. Los datos demográficos, la historia clínica, las comorbilidades, la medicación y los datos de los resultados se recogieron de manera independiente a los datos de la RMC. Los datos sobre raza y etnia se recogieron por autoinforme según las categorías utilizadas en el censo de EE.UU. Se reportó la raza y el origen étnico porqué la sarcoidosis es más prevalente en individuos de raza negra, lo que hace que la raza y el origen étnico sean variables potenciales de interés. Este estudio de cohortes retrospectivo fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Minnesota con una exención del consentimiento informado debido al carácter retrospectivo del estudio.

La adquisición de la RMC se realizó en equipos clínicos de 1,5 T de Siemens utilizando bobinas phased-array siendo el protocolo típico el siguiente. En primer lugar, se adquirieron los localizadores para identificar la posición cardíaca. A continuación, se adquirieron secuencias de cine en múltiples vistas de eje corto (cada 10 mm para cubrir todo el VI desde el plano de la válvula mitral hasta el ápex) y 3 vistas de eje largo (2, 3 y 4 cámaras) utilizando una secuencia de precesión libre en estado estacionario (SSFP). Las imágenes de RTG estándar se adquirieron entre 10 y 15 minutos después de la administración del contraste de gadolinio (0,15 mmol/Kg) utilizando una secuencia bidimensional segmentada de eco de gradiente con inversión / recuperación (IR) con vistas idénticas a las imágenes de RMC de cine. Los tiempos de inversión típicos fueron de 280 a 360 milisegundos.

El análisis de las RMC se realizó en un laboratorio central ciego a toda la otra información de los pacientes por consenso de dos investigadores expertos en RMC. La FEVI y la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD) se determinaron mediante análisis cuantitativo. Una FEVI anormal se definió como inferior al 51% en varones e inferior al 52% en mujeres, y una FEVD anormal se definió como inferior al 42% en varones e inferior al 46% en mujeres.

La identificación del RTG fue visual. Las características del RTG se clasificaron utilizando los siguientes criterios:

• Localización en la pared del VI: subepicárdico (afecta a la porción externa, incluyendo la cara del VD del tabique interventricular), mesocárdico (afecta a la porción media) o subendocárdico (afecta a la porción interna).
• Focalidad dentro del VI: unifocal (una lesión) o multifocal (más de una lesión discreta).
• Paredes del VI afectadas: septal o no septal (pared anterior inferior, y/o lateral).
• Afectación de la pared libre del VD: sí o no.

Se determinó el origen del RTG transmural (origen subendocárdico u origen subepicárdico) en función de los bordes del RTG y se clasificó en consecuencia. El RTG mesocárdico en los puntos de inserción anterior e inferior del VD, con o sin extensión al septo interventricular, se contabilizó como un único foco de afectación.

Las características de daño miocárdico observadas con frecuencia en el examen anatomopatológico macroscópico de pacientes con diagnóstico histológico de SC sometidos a autopsia o trasplante cardiaco se clasificaron como RTG patológico frecuente. Estas características son las cuatro siguientes: afectación subepicárdica del VI, multifocal del VI, septal y pared libre del VD. Todas las otras características del RTG se clasificaron como RTG patológico no frecuente o raro.

La extensión del realce tardío de gadolinio en el ventrículo izquierdo (RTGVI) se evaluó de forma semicuantitativa en una base de 17 segmentos a partir del área de miocardio hiperrealzado en las imágenes de RTGVI en una escala de 5 puntos: 0, sin hiperrealce; 1, de 1% a 25% de hiperrealce; 2, de 26% a 50% de hiperrealce; 3, de 51% a 75% de hiperrealce; y 4, de 76% a 100% de hiperrealce. La extensión global de RTG se evaluó como porcentaje del miocardio del VI sumando las puntuaciones segmentarias ponderadas por el punto medio del intervalo de hiperrealce y dividiendo por 17 para el número total de segmentos. Aunque se evaluó la presencia de RTG en la pared libre del VD, no se cuantificó la extensión de RTG del VD, ya que la cuantificación de la masa del VD presenta una gran variabilidad debido a su escaso grosor. Para las comparaciones que incluían la extensión de la RTGVI como variable dicotómica, se utilizó un umbral del 5,7% basado en un estudio previo de los autores⁽²³⁾.

Los criterios de valoración del estudio fueron un criterio de valoración compuesto de arritmias ventriculares y un criterio de valoración compuesto de insuficiencia cardiaca. El end point arrítmico incluía la muerte súbita cardiaca (arrítmica), la parada cardiaca reanimada con taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV) documentadas, y arritmia ventricular grave, definida como TV sostenida (duración superior a 30 segundos), o terapia apropiada con DAI (descarga o estimulación antitaquicardia). El end point de insuficiencia cardiaca incluía la muerte cardiaca por fallo de la bomba, el implante de un dispositivo de asistencia ventricular, el trasplante cardiaco ortotópico o la hospitalización por insuficiencia cardiaca. La mediana de seguimiento para el end point arrítmico se definió como el tiempo transcurrido hasta que se alcanzó el end point, el trasplante cardiaco ortotópico, la muerte o el final del seguimiento. La mediana de seguimiento para el end point de insuficiencia cardiaca se definió como el tiempo transcurrido hasta que se alcanzó el end point, la muerte o el final del seguimiento.

El seguimiento se limitó a los 10 años tras la realización de la RMC. Los datos de seguimiento se recopilaron mediante una revisión de las historias clínicas electrónicas. Los datos sobre los eventos se obtuvieron y clasificaron sin conocimiento de los hallazgos de la RMC.

En este estudio participaron 504 pacientes con sarcoidosis histológicamente probada y sospecha de afectación cardiaca, de los cuales 242 eran mujeres (48,0%) y 262 varones (52,0%). Según la información facilitada por los propios pacientes, 2 (0,4%) eran indios americanos o nativos de Alaska, 6 (1,2%) asiáticos, 90 (17,9%) negros o afroamericanos, 399 (79,2%) blancos, 5 (1,0%) de dos o más razas (incluidas las categorías mencionadas y los nativos de Hawai u otras islas del Pacífico) y 2 (0,4%) de raza desconocida; 4 (0,8%) eran hispanos o latinos, 498 (98,8%) no eran ni hispanos ni latinos, y 2 (0,4%) eran de etnia desconocida. La edad media (DE) de la cohorte era de 54,1 (12,5) años.

Se identificaron 4 fenotipos distintos basándose en la FEVI y en la presencia y características del RTG (tabla 2): FEVI normal y sin RTG (n = 290; 57,5%), FEVI anormal y sin RTG (n = 53; 10,5%), RTG patológico frecuente (n = 103; 20,4%) y RTG patológico poco frecuente (n = 58; 11,5%).

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Tabla 2. Fenotipos de RMC.

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Entre los 53 pacientes con FEVI anormal y sin RTG, la mediana (rango intercuartílico, IQR) de la FEVI fue del 44% (39-48), con un rango del 17% al 51%. Estos pacientes representaban el 37,9% de los pacientes con FEVI anormal. Diez pacientes tenían una FEVI inferior al 35%.

De los 103 pacientes con RTG patológico frecuente, 60 (58,3%) tenían RTG subepicárdico, 88 (85,4%) tenían RTG multifocal, 88 (85,4%) tenían RTG septal y 30 (29,1%) tenían RTG en la pared libre del VD. Diecinueve pacientes (18,4%) tenían 1, 33 (32,0%) tenían 2, 23 (22,3%) tenían 3 y 28 (27,2%) tenían las 4 características patológicas frecuentes de RTG, con una mediana (IQR) del número de características de 2 (2-4). Treinta y cinco pacientes (34,0%) tenían una FEVI normal.

Entre los pacientes con RTG patológico frecuente, se observó una correlación negativa entre la FEVI y la extensión del RTGVI, con un coeficiente de correlación r de Pearson de -0,58 (IC del 95%: -0,69 a -0,43; p < 0,001).

De los 58 pacientes con RTG patológico no frecuente, 42 (72,4%) sólo tenían RTG en el lugar de inserción, 4 (6,9%) tenían RTG mesocárdico sin RTG subepicárdico y 12 (20,7%) tenían RTG subendocárdico sin RTG subepicárdico. Treinta y nueve pacientes (67,2%) tenían una FEVI normal.

Entre los pacientes con RTG poco frecuente, se observó una correlación positiva entre la FEVI y la extensión del RTG, con un coeficiente de correlación r de Pearson de 0,05 (IC del 95%: -0,21 a 0,30; p = 0,72).

El análisis de reproducibilidad de la puntuación visual demostró una excelente concordancia para la presencia de RTG (estadística κ de 0,93 para la concordancia interobservador y 0,98 para la concordancia intraobservador) y la extensión del RTGVI (coeficiente de correlación intraclase de 0,91 para la concordancia interobservador y 0,95 para la concordancia intraobservador).

En una mediana (IQR) de seguimiento de 4,3 años (2,4-6,9), 30 pacientes alcanzaron el end point arrítmico. De ellos, 22 recibieron descargas apropiadas del DAI, 22 recibieron estimulación antitaquicárdica apropiada, 3 tuvieron muerte súbita cardiaca (MSC) arrítmica resucitada y 1 tuvo MSC arrítmica. Las tasas de incidencia del punto final arrítmico según los fenotipos de RMC se presentan en la tabla 3.

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Tabla 3. Tasas de incidencia del end point arrítmico según fenotipos de RMC.

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En los análisis de Kaplan-Meier, la incidencia acumulada estimada del end point arrítmico fue del 28,2% (IC 95%, 18,0- 37,1) para el RTG patológico frecuente, del 0,0% para el RTG patológico no frecuente, del 1,9% (IC 95%, 0,0-5,5) para la ausencia de RTG y FEVI anormal, y del 1,9% (IC 95%, 0,0-4,4) para la ausencia de RTG y FEVI normal. Los pacientes con RTG de patológico frecuente presentaron una incidencia acumulada significativamente superior del end point arrítmico en comparación con los otros 3 fenotipos y no hubo diferencias en la incidencia acumulada del end point arrítmico entre los otros 3 fenotipos (figura 7).

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Figura 7. Incidencia acumulada del end-point arrítmico según fenotipos de RMC.

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Cada una de las 4 características patológicas frecuentes de RTG se asoció con una incidencia acumulada significativamente superior del end point arrítmico. La p del rango logarítmico fue <0,001 para todas las comparaciones. Asimismo, la incidencia acumulada del end point arrítmico aumentó con el número de características de RTG patológicas frecuentes, demostrando una asociación dosis-respuesta a medida que aumentaba el número de características de RTG patológicas frecuentes. La p de rango logarítmico para la tendencia fue <0,001.

En los análisis univariables de Cox con el fenotipo de RMC estudiado como variable nominal, el fenotipo de RTG patológico frecuente se asoció a una tasa significativamente mayor del end point arrítmico (Hazard ratio [HR], 30,45 en relación con el fenotipo con FEVI normal y sin RTG; IC del 95%, 9,19- 100,91; p < 0,001), mientras que los demás fenotipos no se asociaron a un riesgo mayor. En los análisis multivariables de Cox, el RTG patológico frecuente se asoció con el end point arrítmico (HR, 12,12; IC del 95%, 3,62-40,57; p < 0,001) independientemente de la FEVI y de la extensión del RTGVI (tabla 4).

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Tabla 4. Análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la variable de valoración arrítmica.

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En una mediana (IQR) de seguimiento de 4,2 años (2,3-6,9), 60 pacientes alcanzaron el end point de insuficiencia cardiaca. De ellos, 5 presentaron muerte cardiaca por fallo de la bomba cardiaca, a 3 se les implantó un dispositivo de asistencia ventricular, a 6 se les realizó un trasplante cardiaco ortotópico y 59 fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca. Las tasas de incidencia del end point de insuficiencia cardiaca según los fenotipos de RMC se presentan en la tabla 5.

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Tabla 5. Tasas de incidencia del end point de insuficiencia cardiaca según fenotipos de RMC.

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En los análisis de Kaplan-Meier, la incidencia acumulada estimada del end point de insuficiencia cardiaca fue del 37,7% (IC 95%, 22,5-49,9) para el RTG patológico frecuente, del 30,7% (IC 95%, 5,6-49,2) para el RTG patológico no frecuente, del 23,8% (IC 95%, 6,2-38,1) para la ausencia de RTG y FEVI anormal, y del 7,4% (IC 95%, 3,6-11,1) para la ausencia de RTG y FEVI normal. Los pacientes con RTG patológico frecuente presentaban una incidencia acumulada significativamente mayor de insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes con FEVI normal y sin RTG, pero no en comparación con los pacientes con FEVI anormal y sin RTG o con RTG patológico no frecuente. Aparte de los pacientes con RTG patológico frecuente, aquellos con FEVI anormal sin RTG también presentaron una incidencia acumulada mayor de la variable principal de insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes con FEVI normal y sin RTG (figura 8).

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Figura 8. Incidencia acumulada del end-point de insuficiencia cardiaca según fenotipos de RMC.

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Cada una de las 4 características patológicas frecuentes de RTG se asoció con una incidencia acumulada significativamente mayor de la variable principal de insuficiencia cardiaca. La p del rango logarítmico fue <0,001 para todas las comparaciones. La incidencia acumulada del end point de insuficiencia cardíaca no cambió significativamente con el número de características de RTG patológicas frecuentes. La p de rango logarítmico para la tendencia fue 0,65.

En los análisis univariables de Cox con el fenotipo de RMC estudiado como variable nominal, en relación con el fenotipo con FEVI normal y sin RTG, los otros 3 fenotipos se asociaron con una mayor incidencia acumulada del end point final de insuficiencia cardiaca, con la Hazard ratio más alta para el fenotipo con RTG patológico frecuente (HR, 6,33; IC 95%, 3,40-11,79; p < 0,001). En los análisis multivariables de Cox, el RTG patológico frecuente se asoció con el end point de insuficiencia cardiaca (HR, 2,49; IC del 95%, 1,19-5,22; p = 0,02) independientemente de la edad, la hipertensión pulmonar, la FEVI, la FEVD y la extensión del RTGVI (tabla 6).

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Tabla 6. Análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para la variable de insuficiencia cardiaca.

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A nivel de grupo, los pacientes con RTG patológico frecuente tenían una mayor extensión de RTGVI en comparación con los pacientes con RTG de patológico no frecuente (extensión media, 11,0% frente a 2,0%; p < 0,001). Cuando la extensión del RTGVI se dicotomizó utilizando el umbral del 5,7%, los 2 métodos de estratificación de pacientes con RTG fueron discordantes en 26 de 161 pacientes (16,1%) con RTGVI. De ellos, 22 presentaban un RTG patológico frecuente con una extensión del RTG inferior al 5,7%, mientras que 4 presentaban un RTG patológico no frecuente con una extensión del RTG superior al 5,7% (tabla 7). La comparación de los 2 métodos de estratificación de los pacientes mediante la prueba de McNemar mostró una diferencia significativa. Tanto el RTG patológico frecuente como la extensión del RTGVI se asociaron de forma independiente con el criterio de valoración arrítmico, mientras que sólo el RTG patológico frecuente se asoció de forma independiente con el criterio de valoración de insuficiencia cardiaca y no así la extensión del RTGVI.

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Tabla 7. Comparación entre la prevalencia del RTG según las características patológicas y la extensión.

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Discusión

En este estudio de una gran cohorte de pacientes con sarcoidosis histológicamente probada y sospecha de afectación cardiaca, se identificaron distintos fenotipos de RMC en función de la FEVI y la presencia de RTG y sus características. Los principales hallazgos del estudio son los siguientes:

1. Los pacientes con el fenotipo de RMC de RTG con patrones de daño cardiaco observados con frecuencia en la anatomía patología macroscópica de pacientes que fallecieron de SC o se sometieron a un trasplante cardiaco por SC presentaban un riesgo elevado de arritmia ventricular e insuficiencia cardiaca, independientemente de la FEVI y del grado de extensión del RTGVI.
2. La asociación entre este fenotipo de RTG y los eventos arrítmicos fue mayor a medida que aumentaba el número de características de RTG patológicas frecuentes.
3. Por el contrario, la ausencia de este fenotipo de RTG en la RMC se asoció con un bajo riesgo de eventos arrítmicos, incluso en presencia de RTG o FEVI anormal.

Este estudio presenta varios puntos fuertes. En primer lugar, se estudiaron un gran número de pacientes. Hasta la fecha, éste es el mayor estudio de pacientes consecutivos con sospecha de SC evaluados mediante RMC. En segundo lugar, a diferencia de varios estudios de sospecha de SC, todos los pacientes de este estudio tenían sarcoidosis comprobada histológicamente. En tercer lugar, se estudiaron resultados clínicos “duros” en lugar de resultados indirectos. En cuarto lugar, se estudiaron tanto resultados arrítmicos como resultados de insuficiencia cardíaca.

En varios estudios previos, el RTG se ha asociado a una mayor incidencia de arritmias ventriculares, muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa^(18,19,24). Sin embargo, sólo una minoría de pacientes con RTG experimenta estos eventos adversos. En un metaanálisis de Hulten et al,⁽¹⁸⁾ el 21% (41 de 199) y el 10% (10 de 100) de los pacientes con RTG experimentaron arritmia ventricular y muerte cardiovascular, respectivamente. En un estudio más reciente⁽²⁵⁾ de 80 pacientes con SC, 73 de los cuales (91,3%) tenían RTG y todos ellos presentaban un riesgo bajo de MSC según la valoración de un equipo multidisciplinar, ninguno presentó MSC arrítmica o arritmia ventricular sostenida en una grabadora de bucle implantable durante un seguimiento medio de 33 meses. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de estratificar el riesgo de los pacientes con sospecha de SC más allá de la simple identificación de la presencia o ausencia de RTG. Además, se desconoce si los resultados clínicos varían en función del fenotipo específico de RMC definido por la FEVI y el patrón de RTG. La potencial identificación de este subgrupo de pacientes con SC con alto riesgo de presentar arritmias ventriculares es crucial en el manejo y pronóstico de estos pacientes.

En un estudio previo⁽²³⁾ de 290 pacientes, estos autores habían establecido que la extensión del RTGVI superior al 5,7% en pacientes con FEVI superior al 35% era tan sensible y significativamente más específica que la presencia de cualquier RTGVI para la identificación de pacientes en riesgo del endpoint de valoración compuesta. En el presente estudio demostraron que las características patológicas frecuentes de RTG proporcionan una estratificación del riesgo adicional más allá de la extensión del RTGVI.

Estudios anteriores han demostrado sistemáticamente que la ausencia de RTG se asocia a tasas muy bajas de eventos arrítmicos⁽¹⁸⁾. La tasa de incidencia de eventos arrítmicos en pacientes sin RTG en la cohorte de este estudio fue de 0,22 por 100 pacientes-año, lo que reafirma el valor predictivo negativo del RTG para eventos arrítmicos.

Un componente clave del tratamiento clínico de los pacientes con SC es la estratificación del riesgo de MSC y la consideración de implantar un DAI⁽²³⁾. Los DAI no están exentos de riesgos, como infecciones, descargas inapropiadas, potencial proarrítmico, mal funcionamiento del dispositivo y complicaciones del procedimiento, todo lo cual puede afectar negativamente a la calidad de vida^(26,27).

El Consenso Internacional de la Heart Rhythm Society de 2014 estableció unas indicaciones de DAI en SC⁽¹⁴⁾. Más recientemente, la Guía AHA/ACC/HRS 2017 para el manejo de pacientes con arritmias ventriculares y la prevención de la muerte súbita cardiaca⁽²⁸⁾ recomienda el implante de DAI en pacientes con SC y FEVI igual o inferior al 35% (clase de recomendación I). También afirma que es razonable implantar un DAI en pacientes con SC y FEVI superior al 35% que presenten un RTG extenso en la RMC (grado de recomendación IIa)⁽²⁸⁾. Sin embargo, no queda definido que se considera un RTG “extenso”.

Así pues, este estudio demuestra que el RTG patológico frecuente proporciona un método novedoso, alternativo e independiente de la extensión del RTG superior al 5,7%, para identificar a los pacientes con RTG que presentan un riesgo arrítmico más elevado y que, por tanto, se beneficiarían del implante de un DAI. Por el contrario, la ausencia de este fenotipo de RMC se asocia a un riesgo muy bajo de arritmias ventriculares y MSC, lo que plantea la posibilidad de evitar el implante de DAI en estos pacientes, incluso en aquellos con una FEVI inferior al 35%. La identificación del RTG patológico frecuente es rápida y no requiere ningún software de puntuación, cálculo o análisis; por lo tanto, podría aplicarse fácilmente en la práctica clínica.

Las características patológicas frecuentes del RTG también identificaron a los pacientes con sospecha de SC que presentan un mayor riesgo de presentar insuficiencia cardíaca. Sin embargo, a diferencia de los resultados arrítmicos, la ausencia de este fenotipo de RMC no se asocia a un riesgo muy bajo de eventos de insuficiencia cardiaca. Esto se debe a que, en los pacientes con sarcoidosis, la insuficiencia cardiaca derecha relacionada con la hipertensión pulmonar es una causa importante de episodios de insuficiencia cardiaca independientes de SC⁽¹¹⁾; esto se vio corroborado por la asociación que los autores encontraron entre la hipertensión pulmonar y el criterio de valoración de insuficiencia cardiaca.

La ausencia de correlación negativa entre la FEVI y la extensión del RTGVI en pacientes con RTG patológico no frecuente sugiere que el RTG puede estar relacionado con patologías miocárdicas distintas de la SC. En este estudio, también se identifica un fenotipo de RMC no descrito previamente en pacientes con sospecha de SC, de FEVI anormal sin RTG. Este fenotipo representaba el 10,5% de esta cohorte global y el 37,9% de los pacientes con una FEVI anormal. Los pacientes con este fenotipo de RMC tuvieron una baja incidencia de arritmias ventriculares durante el seguimiento, pero como es lógico, experimentaron eventos de insuficiencia cardiaca. Queda por investigar prospectivamente si estos pacientes padecen SC o miocardiopatías no isquémicas no relacionadas.

Este estudio, sin embargo, no está exento de las limitaciones inherentes a un estudio unicéntrico y retrospectivo. Al tratarse de un estudio retrospectivo en el que participó una cohorte de un solo centro limitada a pacientes con sarcoidosis histológicamente probada que se sometieron a una RMC con RTG por sospecha clínica de SC, la generalización de estos hallazgos puede ser limitada. Los autores reconocen el modesto número de eventos en el estudio debido a su énfasis en incluir únicamente eventos clínicos graves “duros”. Segundo, la mayoría de la cohorte (79%) era de raza blanca; por tanto, estos hallazgos deben reproducirse en una cohorte multicéntrica más amplia y con mayor diversidad racial. Tercero, las terapias apropiadas del DAI son un sustituto imperfecto de la MSC y pueden sobrestimar el riesgo ya que algunas arritmias ventriculares que conducen a terapias con DAI podrían haber terminado espontáneamente sin causar la muerte⁽²⁹⁾. Además, la monitorización cardiaca no se utilizaba de forma universal, por lo que la incidencia de arritmias ventriculares autolimitadas podría haber quedado subestimada. Finalmente, en los fallecimientos ocurridos fuera del ámbito hospitalario (26%), la causa de la muerte se determinó a partir de los certificados de defunción.

En conclusión, la RMC con su extraordinaria capacidad de detectar, localizar, definir patrones y cuantificar la fibrosis miocárdica, en pacientes con sarcoidosis histológicamente probada y sospecha de afectación cardiaca, fue capaz de identificar distintos fenotipos en función de la FEVI y el RTG y así identificar a aquellos con un mayor riesgo de resultados adversos. El rasgo diferencial de este estudio fue la originalidad en correlacionar las características del RTG de la RMC con los hallazgos histológicos observados en la anatomía patológica de pacientes con SC fallecidos o sometidos a trasplante cardiaco. Los pacientes con RTG con patrones de daño cardiaco observados con frecuencia en la anatomía patología macroscópica presentaban un riesgo elevado de arritmia ventricular e insuficiencia cardiaca, independientemente de la FEVI y del grado de extensión del RTGVI. Por el contrario, la ausencia de este fenotipo de RTG patológico frecuente en la RMC se asoció con un bajo riesgo de eventos arrítmicos, incluso en presencia de RTG o FEVI anormal. Si estos hallazgos se replicaran en otras cohortes, estos fenotipos de RMC podrían ayudar a optimizar las decisiones terapéuticas, incluido el implante de DAI. Una vez replicados estos resultados, estudios prospectivos posteriores deberían probar si el tratamiento clínico guiado por los fenotipos de la RMC mejora los resultados en pacientes con sospecha de SC para determinar así el impacto clínico de estos hallazgos.

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Conclusión

En pacientes con sarcoidosis y sospecha de afectación cardiaca, la RMC identifica a aquellos con alto riesgo de arritmias ventriculares e insuficiencia cardiaca.

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