Valor pronóstico de la resonancia magnética con mapa T1 y realce tardío en paciente con amiloidosis por cadena liviana

La amiloidosis por cadenas livianas (AL) es una enfermedad infiltrativa sistémica grave que compromete frecuentemente el corazón. El compromiso cardíaco determina el pronóstico y mortalidad del paciente, por lo que es muy importante su detección precoz. Los marcadores tradicionales de infiltración, directos e indirectos, se alteran cuando la enfermedad está avanzada, lo que influye negativamente en el pronóstico pese al tratamiento. Los autores proponen el uso del realce tardío (RT) , y mapas T1 nativo y volumen extracelular (VEC) para un diagnóstico precoz y la determinación de los parámetros con valor pronóstico de mortalidad.

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Antecedentes

Amiloidosis

La amiloidosis engloba a un grupo de enfermedades caracterizadas por depósitos extracelulares de una sustancia proteináceo fibrilar llamada amiloide, que pese a tener una composición variable, tiene similares propiedades de tinción. Los cuadros clínicos también son variados, con formas localizadas o sistémicas y compromiso de diferentes tejidos.

La palabra amiloide, con orígenes del griego y latín, significa “similar al almidón”. Fue adoptada por Rudolf Virchow en 1854 para referirse a los depósitos tisulares de una sustancia semejante a la celulosa que se hacía evidente cuando se exponía al yodo. En ese entonces se pensó que era un mucopolisacárido, pero años más tarde se demostró su naturaleza proteica^(1,2).

Hay descritas varias proteínas que presentan una alteración durante su formación con un plegamiento defectuoso y que constituyen las fibrillas de amiloide. (Figura 1)

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Figura 1. Una proteína anormalmente plegada precipita formando una fibrilla que constituye el principal componente del amiloide que infiltra el intersticio del miocardio.

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El amiloide está compuesto en un 95% por estas fibrillas y en un 5% por material no fibrilar como el Componente P amiloideo (SAP), la Apolipoproteína E (ApoE), Glucosaminglicanos (GAG), Anti-a-1 antitripsina, y sustancias de la membrana basal como fibronectina y laminina^(3,4). Lo importante es que sin fibrillas no hay amiloide⁽³⁾.

La producción de estas proteínas defectuosas se ha explicado a través de 3 hipótesis:

1. Producción en exceso de una proteína que se hace vulnerable a un pliegue defectuoso.
2. Presencia de un gen defectuoso que determina la producción de una proteína alterada con mayor tendencia a mal plegamiento respecto a la normal.
3. Tendencia intrínseca de una proteína normal (ATTR wild-type) a formar amiloide a lo largo de la vida⁽⁵⁾.

Se han descrito 36 proteínas que son propensas al mal plegamiento, de las que al menos 17 pueden producir una enfermedad sistémica⁽³⁾. (Tabla 1)

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Tabla 1. Tabla que muestra los tipos más frecuentes de amiloidosis, con sus precursores y principales órganos comprometidos. Sistema gastrointestinal (SGI), Sistema nervioso (SN), Sistema músculo esquelético (SME).

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Para la nominación de los diferentes patrones de amiloidosis, se utiliza la letra “A” en alusión a la fibrilla de amiloide, seguida de la abreviatura de la proteína de origen. Ejemplo, cuando las fibrillas provienen de cadenas de inmunoglobulinas livianas, se denomina AL (amyloid light chain), si provienen de la Transtiretina (TTR), corresponde a ATTR⁽³⁾. (Tabla 1)

La amiloidosis como enfermedad sistémica

En el contexto de la amiloidosis sistémica la infiltración extra celular por el amiloide se produce en múltiples órganos como el corazón, los riñones, el sistema nervioso, hígado, tracto gastro intestinal, pulmones, sistema muscular y tejidos blandos entre otros. (Tabla 1) Este compromiso lleva a un mal funcionamiento y en el caso del corazón, a falla cardiaca.

Hay una variedad de maneras de clasificar la enfermedad en base a criterios como naturaleza hereditarias o adquiridas; primarias o secundarias; según asociación a distintos precursores específicos; formas sistémicas o formas localizadas. (Tabla 1)

Compromiso cardíaco por amiloidosis

Alrededor del 50% de los pacientes con amiloidosis presentan infiltración miocárdica^(4,6). El compromiso cardíaco es la clave para el pronóstico del paciente, determinando una evolución tórpida y mayor mortalidad. A modo de ejemplo, un paciente con amiloidosis AL , sin compromiso cardíaco, tiene una sobrevida media de alrededor de 4 años, pero en aquellos con compromiso cardiaco (con marcadores séricos elevados), es de 8 meses^(4,6).

Cuando el paciente se hace cardiológicamente sintomático el cuadro ya está avanzado y tiene mal pronóstico pese al tratamiento. Entonces por las implicancias terapéuticas y de sobrevida⁽⁵⁾, es muy importante realizar el diagnóstico en etapas precoces.

Clasificación de amiloidosis

De los cuadros de amiloidosis, solo 5 tienen compromiso significativo del corazón. De éstos el 95% está relacionado con amiloide producido por las inmunoglobulinas de cadenas livianas (AL: light chain amyloid) y la transtiretina (TTR), las que serán descritas a continuación.

a.- Amiloidosis Cadenas livianas (AL)

La amiloidosis por cadenas livianas, también llamada primaria, constituye el tipo más frecuente y grave de amiloidosis con compromiso cardiaco⁽⁷⁾.

Se puede definir como un desorden hematológico con proliferación de un clon anormal de células plasmáticas en la médula ósea que determina sobreproducción de una proteína monoclonal que va a presentar problemas durante el proceso de producción. El linfoma linfoplasmocítico, el linfoma MALT, la leucemia linfocítica crónica (5) también secretan proteínas que pueden desencadenar una amiloidosis AL.

El órgano más frecuentemente comprometido es el riñón, con desarrollo de síndrome nefrótico y en segundo lugar el corazón⁽⁸⁾. También se evidencia infiltración del hígado, de nervios periféricos y del sistema autónomo y tejidos blandos. El sistema nervioso central está respetado⁽⁸⁾.

El compromiso del corazón presenta un peor pronóstico que en ATTR, porque se manifiesta tardíamente cuando ya hay disfunción cardíaca. Además, a pesar de tener una menor carga de amiloide y espesor parietal que la ATTR, se produce un deterioro más rápido porque al factor infiltrativo se suma un componente tóxico directo de las fibrillas de cadena liviana sobre el miocito^(5,8,9).

El tratamiento consiste en erradicar el desorden proliferativo de las células plasmáticas para disminuir la carga de amiloide. En general el pronóstico es malo, con una sobrevida no mayor de un año después del diagnóstico, por eso se insiste en el diagnóstico precoz.

b.- Amiloidosis por Transterritina (ATTR)

La Transtiretina (TTR) o proalbúmina es una proteína de transporte de la hormona tiroidea y retinol (vitamina A) que se produce en el hígado y plexos coroideos.

Se describen dos formas de amiloidosis por transtiretina:

1. Aquella en que la alteración de la TTR es de naturaleza hereditaria por mutación en el gen 18. Se conoce como hereditaria, mutante o variante (hATTR , mATTR o ATTRv respectivamente). Tiene una amplia representación clínica con manifestaciones preferentemente neuropáticas y cardiacas. La edad media de presentación son los 39 años, especialmente en hombres.
2. La segunda forma es adquirida y se denomina natural o ATTRw (transthyretin wild- type). En este tipo la TTR es estructuralmente normal, pero la molécula se va haciendo inestable con la edad por lo que afecta a sujetos mayores, con una media de 75 años. Por esto se le conoce como amiloidosis sistémica senil (ASS). Es la clásica amiloidosis del adulto mayor con disfunción diastólica y fracción de eyección (FE) preservada. En todos los pacientes hay compromiso cardiaco. Otros síntomas como el síndrome de túnel carpiano, raquiestenosis y rotura del tendón del bíceps pueden preceder incluso 5 a 10 años la manifestación cardiaca.

La infiltración por el amiloide y el engrosamiento de la pared miocárdica es importante, mayor que en AL, lo que fundamentalmente determina el cuadro clínico⁽¹⁰⁾.

Patología

El daño tisular producido por el amiloide AL responde a dos mecanismos principales, la infiltración preferente del espacio extracelular⁽¹¹⁾ y el efecto citotóxico directo de las fibrillas.

La infiltración amiloidea del espacio intersticial determina una expansión del volumen intersticial con separación y deformación de las células y distorsión del tejido; con engrosamiento de la pared miocárdica y aumento de la masa ventricular. Como consecuencia el miocardio se rigidiza determinando un comportamiento restrictivo, disfunción diastólica y luego sistólica.

Todas las estructuras del corazón pueden estar comprometidas. En el ventrículo izquierdo la infiltración se distribuye en forma concéntrica o asimétrica, con engrosamiento importante del septo interventricular y pared posterobasal (similar a miocardiopatía hipertrófica). El patrón varía según se trate de amiloidosis AL o ATTR⁽¹²⁾. A nivel coronario la infiltración es mayor en los vasos intramusculares por lo que la isquemia es más bien distal, asociándose a estudios angiográficos negativos. También se evidencia compromiso del ventrículo derecho, engrosamiento de los velos valvulares (tricúspide >mitral>pulmonar)⁽¹³⁾, pericardio parietal, en menor frecuencia de las aurículas⁽²⁾ y el sistema exitoconductor con el desarrollo de arritmias⁽¹⁴⁾.

Diagnóstico

a.- Biopsia

El gold estándar para el diagnóstico de una amiloidosis cardiaca es la biopsia endomiocárdiaca⁽¹¹⁾, la cual no siempre está disponible ni exenta de complicaciones⁽¹⁵⁾. A nivel extra cardiaco las muestras para biopsia se pueden obtener a nivel de la grasa abdominal, médula ósea (en AL), mucosa rectal, glándulas salivales menores .

Por microscopía las diferentes formas de amiloide son generalmente indistinguibles, ya que todas muestran similar comportamiento con una alta afinidad por rojo Congo y birrefringencia amarillo-verde bajo luz polarizada^(3,16,5).

b.- Biomarcadores séricos

El Propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) y la Troponina T (cTnT) son biomarcadores séricos que se utilizan en la evaluación de la insuficiencia cardiaca. Junto con dFLC (difference between involved and uninvolved free light chain) conforman el Sistema de Etapificación de MAYO para la clasificación de la severidad de la amiloidosis AL⁽¹⁷⁾.

El problema es que no son específicos de compromiso cardiaco.

c.- Resonancia magnética

La RM cardiaca ha sido un gran avance en el enfrentamiento de las miocardiopatías. Entrega una valiosa información morfológica, funcional y de las características tisulares del miocardio, que son claves para el estudio de este tipo de patología. La información registrada es indirecta a través de la morfología, volumetría y estudio de flujos y directa, obtenida por parámetros cualitativos como el realce tardío y cuantitativos con los mapas paramétricos.

1. Protocolo Estudio.
   El protocolo de estudio de una amiloidosis debe considerar adquisiciones anatómicas axiales en T1 sangre negra y bSSFP sangre blanca, secuencias bSSFP cine en eje corto (EC), 3 cámaras (3C), 2 cámaras (2C), 4 cámaras (4C) y caracterización de miocardio con secuencias Short Invertion Recovery (STIR ), T2 y mapas T2 para ver edema, mapa T1 nativo y T1 post contraste con cálculo del volumen extracelular (VEC), y realce tardío (RT) posterior a la inyección de contraste.
2. Hallazgos Morfológicos-Funcionales.
   Concordante con una enfermedad por depósito, la amiloidosis presenta un engrosamiento leve a moderado de la pared del ventrículo izquierdo. Martinez-Naharro et al⁽¹²⁾ en 2017 estudiaron 263 pacientes con ATTR y 50 con amiloidosis AL. Los pacientes con ATTR mostraron un patrón septal asimétrico significativamente más frecuente que aquellos con AL amiloidosis (79% v/s 14% respectivamente). Los pacientes con AL más frecuentemente presentaron una hipertrofia simétrica concéntrica en (68%), seguido de compromiso asimétrico septal sigmoide (7%) y sin hipertrofia en un 18%.
   Cuando vemos una hipertrofia ventricular izquierda sumado a compromiso del ventrículo derecho y de paredes auriculares, especialmente del septo interauricular, debe ponernos alerta ante la sospecha diagnóstica de amiloidosis.
   El engrosamiento de la pared por infiltración extracelular por el amiloide, determina una riguidez de ésta, y en consecuencia un patrón restrictivo. Esto trae una diminución del volumen diastólico final (VDF), con disminución del volumen eyectado (VE) y una fracción de eyección (FE) normal o levemente reducida al principio y que luego disminuye en forma importante con el cuadro avanzado⁽¹³⁾.
   Como consecuencia del comportamiento restrictivo de los ventrículos, aparece dilatación de ambas aurículas.
3. Caracterización Tisular.
   Siendo una enfermedad infiltrativa, es muy importante detectar el tejido anómalo que invade el parénquima. Aunque hay métodos indirectos que hacen deducir la infiltración tisular como el espesor de la pared y su comportamiento funcional, parece importante evaluar directamente el miocardio para acercarse lo más posible a establecer el pronóstico que determina esa infiltración.
   Secuencias utilizadas en cardio RM que permiten caracterizar los tejidos son el patrón de anulación miocárdica (dinámica del gadolinio), el realce tardío y los mapas paramétricos.
   1. Patrón de anulación miocárdica: Dinámica del gadolinio.
      Durante el tiempo que transcurre entre la inyección del gadolinio y la adquisición del realce tardío, el medio de contraste se distribuye entre la sangre y los tejidos. Cuando existe alteración en los parénquimas, el gadolinio queda retenido en el intersticio (por aumento del espacio estracelular) y/o dentro de los miocitos (en presencia de rotura de membranas) lo que es visualizado como una mayor señal en comparación con el miocardio normal. Para hacer más evidente el realce del tejido patológico, se elimina o anula la señal del miocardio normal, determinando su tiempo de inversión (Ti) a través de una secuencia de Scout Ti. Este Ti será utilizado para la adquisición del realce tardío.
      El Ti depende del T1 del tejido, a menor T1, el tiempo de inversión (Ti) será menor. El gadolinio disminuye el tiempo T1. Durante la secuencia de búsqueda del tiempo de inversión (Ti) se describe una progresión normal de valores Ti o de la anulación del tejido. En sujetos normales y en la mayor parte de las patologías miocárdicas (excepto amiloidosis), la concentración del gadolinio es mayor en el pool sanguíneo respecto al miocardio, por lo tanto, el tiempo T1 y el tiempo de inversión (Ti) de la cavidad serán menores y se anulará antes que el miocardio. (Figura 2A)
      En la amiloidosis existe importante extracción del gadolinio desde el pool sanguíneo a los tejidos sistémicos y corazón, siendo la concentración del gadolinio mayor en el miocardio respecto a la sangre. Así con T1 y Ti menores, el parénquima se anula (se ennegrece) antes que la cavidad⁽¹⁸⁾. (Figura 2B)
      Pandey y colaboradores⁽¹⁸⁾, en 2013 describen una sensibilidad de 77% y especificidad de 96% para el diagnóstico de amiloidosis con el patrón de anulación del miocardio previo al pool sanguíneo.
   2. Realce Tardío (RT).
      El realce tardío mide la acumulación de gadolinio en el miocardio patológico luego de un tiempo, que permite la redistribución del contraste. Se realiza una secuencia potenciada en T1 que muestra el realce del espacio intracelular cuando se han dañado las membranas celulares y del extracelular, por aumento del espacio intersticial ya sea por fibrosis y/o infiltración. Dado que la diferencia de señal entre el tejido normal y el alterado es baja, el miocardio normal es anulado, haciéndose evidentes las zonas de retención como áreas de alta señal en comparación con el miocardio no comprometido que se despliega de baja señal.
      Se han descrito diferentes patrones de impregnación que orientan a diversas patologías. (Figura 3)
      La amiloidosis característicamente se presenta con una infiltración subendocárdica, transmural o difusa. Como retiene significativamente el gadolinio, puede existir escaso miocardio normal para comparar, limitando la detección del parénquima alterado. (Figura 4). Se han descrito diferentes clasificaciones respecto al patrón y grado del compromiso, que se detallarán más adelante.
      En relación con el rendimiento del realce tardío en el diagnóstico de AC hay mucha información en la literatura. En 2016, Zhao y colaboradores⁽¹¹⁾ realizaron un metaanálisis con 7 estudios y un total de 257 pacientes. Encontraron una sensibilidad de 85% (IC: 95% 77– 91 %) y especificidad de 92%( 95 % CI: 83– 97 %) para el diagnóstico de amiloidosis, lo que la apoya como herramienta efectiva en el diagnóstico de pacientes con posible amiloidosis cardiaca.
      Además, existe un amplio consenso en que un compromiso extenso y /o transmural, se socia a mayor mortalidad⁽⁹⁾.
   3. Mapas Paramétricos.
      1. Mapa T1 nativo (T1n) (sin medio de contaste)
         Es la medición cuantitativa del tiempo T1 nativo (sin contraste) de un tejido, que proporciona información de los espacios intra y extracelular (ExC) del miocardio. Se eleva con la presencia de edema, fibrosis y algunas enfermedades por depósito.
         El depósito de amiloide determina un aumento significativo del T1n, lo que ha sido descrito por varios autores. Como ejemplo, un trabajo realizado por Karamitoso y cols. en 2014⁽¹⁵⁾, obtuvo valores estadísticamente significativos más altos en pacientes con AC versus los controles. Con un punto de corte de 1,020 ms mostró una sensibilidad de 92% y especificidad del 91%. Además. observó una muy buena correlación con los biomarcadores cardiacos, función diastólica y sistólica y plantea la potencial mayor sensibilidad a los cambios iniciales que con el realce tardío, importante para detectar precozmente la enfermedad⁽¹⁵⁾.
         Otra utilidad del T1n en este contexto, es que ayuda en el diagnóstico diferencial con aquellas patologías que, teniendo un fenotipo similar, reducen el tiempo T1, como la enfermedad de Fabry y la infiltración de fierro. (Figura 6)
         La determinación de los valores T1n confiables no es tarea fácil. En los distintos estudios y centros se reportan diferentes valores y niveles de corte. Los tiempos T1 son muy dependientes de factores técnicos y los parámetros normales son específicos para cada centro y equipamiento.
      2. Volumen extracellular (VEC).
         El volumen extracelular cuantifica el tamaño del espacio intersticial (extracelular) a diferencia del T1n que muestra alteración del IC y ExC.
         Se calcula a partir del cambio de los valores de T1 de la sangre y miocardio antes y después de la inyección de contraste (Figura 5) y del hematocrito del paciente obtenido en forma directa o inferido de manera no invasiva durante el examen de RM.
         Se ha descrito que los valores más altos de VEC corresponden a los procesos infiltrativos como la amiloidosis cardiaca y de fibrosis como en infarto. (Figura 6)
      3. Mapa T2.
         El mapa T2 mide la cantidad de líquido – edema en un tejido, aumentando su valor cuando el contenido es mayor.
         Las fibrillas de AL mieloide tienen un efecto citotóxico directo lo que induce destrucción celular con edema que contribuye al aumento del tiempo T2. En un estudio realizado por Ridouani y colaboradores en 2018⁽²⁰⁾ reportan un alza significativa del T2 en pacientes con amiloidosis, por el edema, que es más pronunciado en AL que ATTR. No demostraron su utilidad como predictor de sobrevida.

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Figura 2. Imágenes en eje corto con tiempos de inversión progresivos. A) Patrón normal de anulación del miocardio, muestra inversión del pool sanguíneo (*) antes que el miocardio (flecha), en un paciente con miocardiopatía hipertrófica B) Paciente con Amiloidosis Cardiaca (AC), se evidencia anulación del miocardio (flecha) antes que la cavidad (*) , por alta concentración de gadolinio.

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Figura 3. Patrones de realce tardío.

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Figura 4. Paciente diagnosticado con Amiloidosis Cardiaca (AC). Imágenes de realce tardío en el eje corto basal, medio, apical (a,b,c) y cuatro y dos cámaras (d,e). El patrón es típico de la AC, con realce de aspecto transmural (a) y subendocárdico circunferencial en ambos ventrículos (c,d,e).

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Figura 5. Fórmula de cálculo del Volumen Extracelular.

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Figura 6. Imagen adaptada y modificada de artículo de Haaf et al, JCMR 2016,18:89. Muestra como el VEC y el T1n están especialmente aumentados en la amiloidosis e infarto.

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Diagnóstico diferencial entre AL y ATTR

Para diferenciar AL de ATTR hay que considerar la fisiopatología de la infiltración del amiloide. Los depósitos de amiloide TTR son más acentuados que en AL, con un mayor volumen celular e hipertrofia compensatoria de los miocitos que se cree que sería protectora. Esto se traduce fenotípicamente en una mayor masa muscular, un septo de mayor espesor, una cavidad más pequeña y una fracción de eyección menor⁽²⁰⁾. Esta mayor carga de amiloide se traduce en un realce tardío es más agresivo con un VEC mayor, pero con valores de T1n y T2 menores que en AL⁽²¹⁾.

En la amiloidosis AL el volumen de los miocitos sería normal, sin hipertrofia y con menor infiltración de la proteína. El daño principal se produce por el efecto citotóxico de las fibrillas, con destrucción de miocitos lo que explica el mayor edema, y alza de los biomarcadores con mayor liberación de troponinas que en ATTR. Se postula el engrosamiento el miocardio sería en este caso preferentemente secundario a edema⁽²⁰⁾.

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Resumen del trabajo elegido

Lu Lin y colaboradores realizaron un estudio prospectivo de 82 pacientes con biopsia positiva para amiloidosis AL que fueron referidos al Servicio de Resonancia Magnética del Pekín Union Medical College Hospital, entre agosto de 2014 y agosto de 2016. Se incluyó un grupo control de 23 sujetos normales con RM normal. El tiempo de seguimiento fue de 8 meses. La edad de los pacientes fue de 55,5 ± 8,5 años y de los controles de 53,2 ± 11,7 años.

En todos los pacientes se estudiaron los niveles de los biomarcadores cardiacos como cTnl (Troponina I ), NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), y dFLC (free light chain difference) y se realizaron ecocardiografías transesofágicas (TTE) para la determinación de la función diastólica. La clasificación de gravedad se basó en el sistema Mayo Stage (2012), el más reconocido predictor de sobrevida en AL amiloidosis, y en la clasificación de la insuficiencia cardiaca de NYHA (New York Heart Association). La mortalidad total fue relacionada con la edad, niveles de cTnl , NT- proBNP y dFLC, estratificación según sistemas de Mayo Stage y NYHA, la ecocardiografía y los hallazgos en RM.

Las resonancias magnéticas fueron realizadas en un resonador 3T con sincronización con ECG. Se realizaron adquisiciones con secuencias de cine bSSFP en EC, 2C, 3C y 4C, seguidas de secuencia MOLLI (Modified Looklocker Inversion) antes y después de la inyección de contraste para la adquisición del mapa T1 nativo y T1 post contraste respectivamente y determinación del VEC. Con la secuencia “2D phase Sensitive Inversion Recovery” (PSIR) se obtuvo el realce tardío. Se adquirió 1 corte en 4C y 3 cortes en EC (basal, medio, apical).

Cada resonancia magnética fue analizada por 2 radiólogos, que determinaron la masa ventricular, el espesor del tabique interventricular, el área de sección transversal indexada de la aurícula izquierda, los volúmenes ventriculares y la fracción de eyección.

El realce tardío (RT) fue clasificado según los criterios de Araoz y Moon, en ausencia de RT (I), parcheado o difuso con menos de la mitad de compromiso en el EC (II), y difuso transmural en más de la mitad del EC (III). Los mapas T1n y VEC fueron analizados a través de un software semiautomático dedicado. El coeficiente kappa entre los 2 radiólogos fue 0,818.

El seguimiento clínico fue realizado por un cardiólogo y un hematólogo, ciegos a los resultados de RM, a través de contacto telefónico y control clínico una vez por mes.

Respecto al análisis estadístico, se usaron instrumentos específicos para determinar la concordancia entre los observadores, la correlación entre los valores de T1, VEC y RT , y su asociación con los grupos de pacientes y control. Se determinó de la sobrevida con análisis uni y multivariados de los parámetros estudiados.

Resultados

En el contexto clínico del tratamiento y evolución de los pacientes, de los 82 ingresados al estudio, 71 (87%) no habían recibido tratamiento antes de ser reclutado. Durante los 8 meses de seguimiento, de éstos, 59 (83%) fueron tratados y 12 no, por razones multifactoriales. Al final del estudio, falleció un 26 % de los pacientes, con una sobrevida calculada a los 8 meses de 76 %.

En relación con los valores de los biomarcadores (cTnl, NT-proBNP y dFL) , la distribución de la clasificación de Mayo Stage fue de 27%, 22%, 35% y 16% en estados I, II, III, IV respectivamente. En la clasificación clínica de insuficiencia cardiaca de NYHA, el grupo enfermo mostró una distribución de 37%, 29%, 28% y 6% en grados I, II, III y IV respectivamente.

Respecto los parámetros funcionales, todos los pacientes con amiloidosis AL demostraron una disminución significativa del VDF y de la FE, y un aumento de la masa ventricular y del espesor del septo interventricular respecto a los controles sanos.

Las secuencias de caracterización tisular mostraron un aumento significativo del T1 nativo (1438 v/s 1283 ms) y del VEC (43,9 % v/s 27 %) en los enfermos versus el grupo control. El realce tardío, según la clasificación de los autores en ausente /parcheado/ global, se distribuyó en 32%, 22% y 46% respectivamente entre los pacientes con AL. Los valores de T1n, VEC y RT mostraron una correlación significativa entre ellos y con NYHA, NT-proBNP, Mayo Stage, masa ventricular indexada y espesor del septo interventricular.

La probabilidad de sobrevida a los 8 meses fue significativamente mayor en pacientes con realce nulo y/o parcheado del miocardio versus los que presentaban un realce global, con 90,7% y 56% de probabilidad de sobrevida respectivamente (Figura 7a). Lo mismo se evidenció entre los grupos de enfermos con un VEC < de 44 % (94,7%) versus aquellos con VEC ≥ de 44% (54,6%) (Figura 7b) . En cambio el T1 nativo, con un valor de corte de 1456 ms, no mostró diferencia significativa (74% v/s 65,7%). (Figura 7c)

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Figura 7. Gráficos que muestran la sobrevida a 8 meses de pacientes con AC. Según (a) patrón de realce tardío, (b) VEC y (c) Tiempo T1. Se evidencia una diferencia estadísticamente significativa en RT y VEC , no así en T1n. (d) -Para un mismo patrón de RT, el VEC muestra ser un parámetro independiente de valor pronóstico de mortalidad.

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El valor de VEC mostró ser un determinante independiente de riesgo. Al considerar el grupo de pacientes con un RT ausente o parcheado, aquellos con un VEC < 44 % mostraron una probabilidad de sobrevida de 94,7% y los con VEC ≥ 44 %, la probabilidad de sobrevida fue de 60%, diferencia estadísticamente significativa. En el grupo con RT global se encontró similares hallazgos, con probabilidad de sobrevida de 100% con VEC < 44 % y de 53% con VEC ≥ 44%.(Figura 7d)

Entonces, respecto al valor pronóstico de mortalidad medido a través de modelos univariado y multivariado, los autores concluyen que en amilodosis AL tanto el VEC como el RT son factores pronósticos independientes de mortalidad. El T1n, en cambio, no mostró valor pronóstico. Lo importante es que sí es más sensible que el realce tardío para el diagnóstico de infiltración miocárdica, lo que tiene implicacias para el diagnóstico precoz.

Por esta razón los autores aconsejan el uso habitual de los mapas T1n, T1 postcontraste y VEC en pacientes con amiloidosis, especialmente para realizar un diagnóstico precoz. En caso de contraindicacion al uso de medio de contraste, una buena estrategia para el diagnóstico es correlacionar el espesor del septum, la FE y el T1n.

En suma, el trabajo muestra que:

• Los valores de T1 nativo y VEC, y el patrón de impregnación de RT de pacientes con AL muestran diferencias significativas respecto a los controles sanos.
• Un VEC ≥ 44 y el patrón de RT global tienen valor pronóstico independiente significativo de mortalidad. No así el T1n.
• El VEC y el T1n se alteran antes que el realce tardío, permitiendo un diagnóstico precoz.

Los mismos autores plantean las limitaciones del estudio como el corto período de seguimiento (8 meses), la baja proporción de eventos (25,6% de fallecidos), la falta de evaluación de función distólica por RM, el eventual efecto citotóxico sobre miocardio de los quimioterápicos que puede confundir los hallazgos y el bajo número de biopsias cardiacas directas realizadas.

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Discusión

A través de este trabajo los autores estudiaron el valor pronóstico de las secuencias de resonancia magnética que caracterizan directamente el miocardio, como el T1 nativo, el volumen extracelular y el realce tardío en pacientes con amiloidosis AL. Según los autores sería el primer trabajo en correlacionar no solo el T1n y VEC con el pronóstico de sobrevida como estudios anteriores⁽⁴⁾, sino también el realce tardío (RT).

Tradicionalmente el compromiso cardiaco por la amiloidosis ha sido estudiado en forma indirecta a través de los biomarcadores cardiacos (troponina, ProBNP y dFL ) y la función cardiaca por RM y ecocardiografía. Estos parámetros se alteran cuando el compromiso miocárdico está avanzado y pese a nuevos tratamientos la mortalidad sigue siendo alta⁽⁹⁾.

La clave es contar con las herramientas para hacer un diagnóstico precoz, para mejorar significativamente el pronóstico del paciente. En esta línea se han desarrollado herramientas que permiten una evaluación directa de lo que pasa en el miocardio, ya sea cuali o cuantitativas, cuyo rol en la determinación del valor pronóstico del paciente ha sido mostrado en varios estudios^{(12,22,15,9,23,24)}.

Análisis de los parámetros estudiados:

a.- Realce tardío:

El realce tardío ha mostrado un alto rendimiento en el diagnóstico de la amiloidosis cardiaca. Un metaanálisis realizado por Zhao y colaboradores en 2016⁽¹¹⁾, mostró una sensibilidad de 85% (IC: 95% 77– 91 %) y especificidad de 92% (95% CI: 83– 97 %).

No hay un consenso respecto a la clasificación de los patrones de realce usados en los diversos trabajos. A modo de ejemplo, los estudios de Fontana y cols (2015)⁽⁹⁾ y Martínez y cols (2017)⁽¹²⁾ clasificaron a los pacientes con:

1. infiltración ausente,
2. subendocádica,
3. transmural difusa

y Karamitoso (2013)⁽¹⁵⁾, como:

1. parcheada,
2. circunferencial localizado al subendocardio,
3. circunferencial difuso con compromiso del subendocardio y con extensión al subepicardio y
4. alteración de la cinética del gadolinio, con anulación de miocardio antes que el pool sanguíneo⁽¹⁵⁾.

En el presente este estudio se clasificó como:

1. infiltración ausente,
2. parcheada,
3. difusa transmural, en corcondancia con trabajos previos⁽⁹⁾.

Hay acuerdo transversal entre los autores en que una infiltración global o transmural se asocia a un cuadro grave, constituyendo un valor pronóstico independiente de mortalidad. En este contexto el trabajo mostró una probabilidad de sobrevida a 8 meses de 56,2 % en los pacientes con impregnación global, versus el 90% en pacientes con realce parcheado o ausente con un valor pronóstico de mortalidad independiente de 4,8.

Las limitaciones de esta herramienta está en los grados menores de compromiso y en la infiltración difusa. En la primera, los patrones observados pueden no ser típicos, por lo hay que considerar otros diagnósticos diferenciales . Cuando el compromiso es difuso no hay miocardio normal que anular que permita comparar la señal mostrando resultados equivocos y/o no concluyentes. En este sentido es de mucha utilidad la secuencia de fase inversión recuperación (PSIR), que no requiere la elección del Ti, evitando los errores a que esto puede llevar⁽⁹⁾.

El aporte del trabajo enfatiza el valor del RT para el diagnóstico de la enfermedad, pero ya que puede ser negativo en etapas más precoces, apunta a realizar otras pruebas que siendo más sensibles, permiten realizar un diagnóstico más precoz de la enfermedad, como el valor de T1n y VEC.

b.- Mapa T1 nativo:

El trabajo mostró un aumento significativo del tiempo T1n entre los pacientes con AC respecto a los controles, incluso en aquellos pacientes con realce tardío negativo.

Usando como valor de corte de 1456 ms no se demostró un valor pronóstico independiente de mortalidad. (Figura 7). En corcordancia con esto en 2013, Karamitoso y colaboradores⁽¹⁵⁾ mostraron que los pacientes con AL presentaban un aumento del tiempo T1 nativo que sería más precoz respecto al realce tardío en la detección de la enfermedad, pero también plantean que para establecer el valor pronóstico se requerirían más estudios. Por otro lado, un trabajo realizado por Banyspersad en 2015⁽⁴⁾, mostró que el T1n y el VEC eran biomarcadores para amioidois AL y predictores de mortalidad. En una editorial de European Heart Journal (2015), Karamitsos y Neubauer⁽²⁵⁾ plantean que el T1n, sin usar medio de contraste, en la práctica proporcionarían la misma información que el VEC en diagnóstico y pronóstico.

Entonces, a pesar de que para otros parámetros como VEC y RT la información de los trabajos es en general concordante , con el T1n persisten resultados contradictorios. Una de las causas más importantes es que el T1n es un parámetro muy exigente desde el punto de vista de la adquisición, dependiendo importantemente del campo magnético (1,5 v/s 3T), la secuencia usada, los postprocesos. Aún no hay consenso respecto a parámetros de normalidad, que difieren entre los centros. Como ejemplo, en diferentes estudios se describen distintos umbrales límites como Karamitsos de 1,020 ms⁽¹⁵⁾, Banysted 1,080 ± 87⁽⁴⁾ y los autores de este trabajo con 1456ms.

Los autores plantean la necesidad de trabajar en alcanzar una buena reproducibilidad entre instituciones, con parámetros similares.

c.- Volumen extracelular

El cálculo del volumen extracelular ha demostrado constituir una técnica robusta para la cuantificación del intersticio del miocardio y de la estimación del valor pronóstico de mortalidad frente a ésta⁽⁴⁾, lo cual también fue demostrado por los autores, que asocian un valor de corte de ≥ 44% para un aumento significativo de la mortalidad con umbral similar a estudios previos previos⁽⁴⁾.

El aumento significativo del VEC se correlacionó directamente con la presencia y gravedad del realce tardío, con los biomarcadores cardiacos y parámetros de función miocárdica. Aquellos pacientes que no mostraron realce tardío, presentaron un significativo aumento del VEC respecto a los controles normales, permitiendo un diagnóstico más precoz.

En suma, el trabajo nos entrega el valor pronóstico del VEC, T1n y RT en el diagnóstico y seguimiento de la amiloidosis AL, lo cual aunque ha sido descrito con anterioridad, en este estudio se correlacionó estos tres parámetros y demostró que los valores T1n y VEC detectaban alteraciones en forma más precoz, incluso antes de aparecer el realce tardío. Esto es muy importante para intervenir terapéuticamente en etapas precoces de la enfermedad.

Sería de utilidad correlacionar estos parámetros estudiados con el mapa T2, para detectar edema y con el estudio de la dinámica del gadolinio.

Finalmente, muchos estudios, incluído este, muestran lo importante que es considerar todos los elementos diagnósticos para detectar el compromiso cardiaco de estos pacientes, como la robustez del RT para el diagnóstico, el diagnóstico y valor pronóstico de mortalidad del VEC y RT y la utilidad en el diagnóstico precoz del T1 y VEC. Por lo tanto, es importante contar con todas estas herramientas en los protocolos con que estudiamos a los pacientes.

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Conclusión

El VEC es el parámetro más completo que proporciona un diagnóstico precoz y valor pedictivo de mortalidad, por lo que debe incluirse en el estudio de los pacientes con amiloidosis.

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Bibliografía

1. Sipe J, Cohen A. Review: History of the Amyloid Fibril. Journal of Structural Biology. 2000; 130: p. 88–98.
2. Maleszewski J. Cardiac Amyloidosis: Pathology, Nomenclature, and Typing. Cardiovascular pathology: the official journal of the Society for Cardiovascular Pathology. 2015 September; 24(6).
3. Benson M, Buxbaum J, Eisenberg D, Merlini G, et al Amyloid nomenclature 2018: recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid. 2018; 25(4): p. 215–219.
4. Banypersad S, Fontana M, Maestrini V, Sado D, et al. T1 mapping and survival in systemic light-chain amyloidosis. European Heart Journal. 2015;(36): p. 244–251.
5. Muchtar, Dispenzieri , Grogan. Systemic amyloidosis from A (AA) to T (ATTR): A Review. J Intern Med. 2020.
6. Banypersad S, Moon J, Whelan C, et al. Updates in Cardiac Amyloidosis: A Review. Journal of the American Heart Association. 2012; 364.
7. Quock T, Yan T, Chang et al. Epidemiology of AL amyloidosis: a real-world study using US claims data. Blood Advances. 2018 May; 2(10): p. 1046–53.
8. Falk R, Alexander K, Liao R, Dorbala S. AL (Light-Chain) Cardiac Amyloidosis A Review of Diagnosis and Therapy. J Am Coll Cardiol. 2016; 68: p. 1323–41.
9. Fontana M, Pica S, Reant P, Abdel-Gadir A, et al. Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance in Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2015;(132): p. 1570-1579.
10. Dungu J. Cardiac Amyloid – An Update. European Cardiology Review. 2015; 10(2): p. 113–7.
11. Zhao L, Tian Z, Fang Q. Diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic resonance for patients with suspected cardiac amyloidosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders. 2016;(16): p. 129.
12. Martinez-Naharro A, Treibel T, Abdel-Gadir A, Bulluck H, et al. Magnetic Resonance in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(4): p. 466–77.
13. Penna de Carvalho F, Erthal F, Azevedo Cea. The Role of Cardiac MR Imaging in the Assessment of Patients with Cardiac Amyloidosis. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2019;(27): p. 453–463.
14. Tang C, Petersen S, Sanghvi M, Ming G, Zhang J. Cardiovascular magnetic resonance imaging for amyloidosis: The state-of-the-art. Trends in Cardiovascular Medicine. 2018 July 3; 14(30): p. 1-12.
15. Karamitsos T, Piechnik S, Banypersad S, Marianna F, et al. Noncontrast . T1 Mapping for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. Am Coll Cardiol Img. 2013;(6): p. 488–97.
16. Merrill B, Buxbaum J, Eisenberg G, et al. Amyloid nomenclature 2018: recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid. 2018 Dec; 25(4): p. 215-9.
17. Kyriakou P, Mouselimis D, Tsarouchas A, Rigopoulos A, et al. Diagnosis of Cardiac Amyloidosis: a systematic review on the role of imaging and biomarkers. BMC Cardiovascular Disorders. 2018;(18): p. 221.
18. Pandey T, Jambhekar K, Shaikh R, Lensing Sea. Utility of the inversion scout sequence (TI scout) in diagnosing myocardial amyloid infiltration. Int J Cardiovasc Imaging. 2013 Jan; 29(1): p. 103–112.
19. Mahalingam H, Chacko B, Irodi A, Joseph E, et al. Myocardial nulling pattern in cardiac amyloidosis on time of inversion scout magnetic resonance imaging sequence – A new observation of temporal variability. Indian J Radiol Imaging. 2018; 28: p. 427-32.
20. Fontana M, Chung R, Hawkins P, Moon J. Cardiovascular Magnetic Resonance for Amyloidosis. Heart Fail Rev. 2014.
21. Ridouani F, Damy T, Tacher V, Derbel H, et al. Myocardial native T2 measurement to differentiate light-chain and transthyretin cardiac amyloidosis and assess prognosis. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2018; 20: p. 58.
22. Kotecha T, Martinez-Naharro A, Treibel T, Francis R, et al. Myocardial Edema and Prognosis in Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: p. 2919–31.
23. Wassmuth R, Abdel-Aty H, Bohl S, Schulz-Menge J. Prognostic Impact of T2-weighted CMR imaging for cardiac amyloidosis. Eur Radiol. 2011; 21: p. 1643–1650.
24. Van den Boomen M, Riemer S, Hulleman E, Dierckx R, et al. Native T1 Reference Values for Nonischemic Cardiomyopathies and Populations with Increased Cardiovascular Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2018; 47(4): p. 891-912.
25. Karamitsos T, Neubauer S. T1 mapping and amyloid cardiomyopathy: How much better can it get? European Heart Journal. 2015; 36(203–205).

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