Entre los más recientes avances en resonancia cardíaca se encuentran los mapas de T1 y T2. La miocarditis continúa siendo una patología prevalente en nuestro medio, suponiendo del 5% al 20% de las muertes súbitas en pacientes adultos jóvenes⁽¹⁾, así como un precursor significativo de miocardiopatía dilatada. De ahí el interés en detectar a los pacientes con mayor riesgo en el momento del diagnóstico. En el artículo estudiado, se describe cómo la aplicación de los mapas de T2 en pacientes con diagnóstico de miocarditis aguda, podría tener valor pronostico adicional a los parámetros utilizados en la práctica habitual.

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Antecedentes

La Miocarditis Aguda supone una patología frecuente en pacientes pediátricos y adultos jóvenes. En la mayoría de los casos la evolución es benigna. Sin embargo, hay casos que presentan una evolución adversa. Entre estos últimos podrían distinguirse 2 grandes grupos, las formas fulminantes y aquellas con mala evolución clínica a largo plazo. En cuanto a la forma de presentación tipo “fulminante”, se ha descrito un buen pronóstico de aquellos que sobreviven a la fase aguda⁽²⁾, por lo que no parece de interés el estudio de factores pronósticos a largo plazo en esta población. El segundo grupo comprendería entre otros, pacientes que pueden evolucionar hacia formas de miocardiopatía dilatada con desarrollo de insuficiencia cardíaca e incluso necesidad de trasplante. La muerte súbita también puede darse en la historia natural de pacientes con miocarditis previa. Es por ello que surge el interés en detectar predictores pronósticos en esta patología.

Entre los primeros factores pronósticos descritos en la literatura se encontraban parámetros de deterioro hemodinámico del VI, como presiones de llenado elevadas, índice cardíaco bajo, intolerancia a los betabloqueantes o una presión sistólica pulmonar elevada. También se ha descrito el aumento en la duración del QRS en el ECG.

Posteriormente se describieron algunos de tipo clínico, como la forma de presentación, sobre todo una clase avanzada de la clasificación de la NYHA (clases III y IV). Entre estas formas de presentación, la insuficiencia cardíaca tendría peor pronóstico con respecto al dolor torácico o las arritmias⁽³⁾.

Las pruebas diagnósticas de imagen añadirían a este escenario otros factores pronósticos, algunos de ellos en estudio actualmente. Entre estos factores se encuentran la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), el edema, el patrón de daño tisular o el realce tardío en la CRM⁽⁴⁾.

La FEVI inicial, definida en el momento del diagnóstico, es el factor de riesgo más importante descrito hasta ahora, independientemente de la forma clínica de presentación⁽³⁾, incluso en miocarditis sin compromiso hemodinámico⁽⁵⁾. La presencia de disfunción biventricular al inicio ha sido descrita como predictor de mortalidad y de trasplante cardíaco⁽⁶⁾. Además, el debut clínico como insuficiencia cardíaca predice una recuperación incompleta a largo plazo. En un estudio recientemente publicado con 670 pacientes⁽⁷⁾, el de mayor número reclutado en estudios sobre miocarditis, se objetivó que la presencia de RT no modificaba el pronóstico del subgrupo de pacientes con FEVI < 40%, probablemente explicado porque en parte esa disfunción esté relacionada con la presencia de realce. Por el contrario, los pacientes con FEVI ≥ 55%, sin alteraciones segmentarias ni realce, tienen un buen pronostico (riesgo de eventos descrito del 0.8% y de muerte 0.3%)⁽⁷⁾.

También se ha estudiado el valor pronóstico del edema en las secuencias convencionales T2-STIR, siendo éste uno de los tres criterios de Lake-Louise para el diagnóstico de miocarditis por resonancia cardíaca. Se ha considerado el edema tanto global como regional, como el predictor más importante de recuperación de la función ventricular, al mejorar la inflamación en el miocardio⁽⁸⁾. Actuaría por tanto como un factor reversible del daño miocárdico, similar al área en riesgo descrita en los infartos.

La presencia de realce tardío en la miocarditis aguda es un factor controvertido. Mientras en algunos estudios ha sido descrito como el predictor más importante de mortalidad por cualquier causa y de mortalidad cardíaca⁽⁹⁾, en otros no parece jugar un papel significativo⁽⁵⁾. También se ha estudiado la asociación del pronóstico con la extensión del mismo⁽⁷⁾, demostrando que por cada incremento del 10% de RT, supondría hasta un 79% de mayor riesgo de presentar eventos clínicos adversos. Se ha descrito el patrón parcheado como de peor pronostico⁽⁷⁾. Por el contrario, los pacientes que no presentan RT tendrían un buen pronóstico⁽¹⁰⁾.

La localización del daño tisular también parece tener significación pronóstica. En el origen de la infección viral en la miocarditis estaría implicados principalmente dos virus⁽¹¹⁾, el parvovirus B19 y el VHH6, siendo éste último o una infección combinada de ambos la que afecta sobre todo al septo interventricular y la que evolucionaría más frecuentemente a miocardiopatía dilatada. También en el estudio ITAMY⁽¹²⁾ el peor pronóstico no sólo correspondía a la presencia de realce de localización mesocárdica anteroseptal, sino que este parámetro era el predictor más importante asociado a la muerte de origen cardíaco y factores asociados a muerte súbita (descargas apropiadas de DAI, paro cardíaco recuperado y hospitalización por insuficiencia cardíaca).

La introducción de los mapas de T1 ha mejorado la precisión diagnóstica de la miocarditis aguda, incluso pudiendo distinguir entre diferentes estadíos de la enfermedad ya que estos valores disminuyen con el tiempo^{(13, 14)}. Los valores de T1 no solo se alterarían en el caso de edema e hiperemia, sino en la fibrosis, por lo que no podría distinguir entre persistencia de inflamación o fibrosis en el caso de procesos crónicos^(14,15). El cálculo del volumen extracelular a partir de los mapas de T1, también aporta valor pronóstico: por cada aumento del 10% del VEC se multiplica por dos el riesgo de presentar eventos adversos en el seguimiento, y cerca de cuatro veces más el riesgo de muerte⁽⁷⁾.

Los mapas de T2 también han mejorado el diagnóstico de la miocarditis, sobrepasando algunas de las limitaciones de los criterios clásicos diagnósticos de  Lake-Louise utilizados en la práctica habitual en resonancia cardiaca. Mejoran la sensibilidad para detectar agua en el miocardio (a nivel intersticial y/o intracelular) con respecto a las secuencias convencionales. Los valores de T2 se han correlacionado con la presencia de edema e inflamación en la BEM^(15,17). También se ha demostrado la disminución de los valores de T2 con el tiempo, aunque con mayor sensibilidad que los mapas T1 para detectar inflamación/edema en procesos crónicos⁽¹⁴⁾. Además, los mapas paramétricos tendrían interés en poblaciones en las que el uso de contraste supondría una limitación, como los enfermos con insuficiencia renal.

Hasta ahora el valor pronostico de éstos no se había estudiado. Spieker y colaboradores valoran en el artículo motivo de esta presentación, este aspecto de los mapas de T2.

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Resumen del Trabajo

La hipótesis del estudio es que los mapas T2 pueden estratificar el riesgo del paciente en el momento del diagnóstico de miocarditis aguda, añadiendo información adicional a parámetros habituales obtenidos en resonancia cardíaca. Se detectarían pacientes con alto riesgo de presentar eventos adversos (mortalidad por cualquier causa, muerte de origen cardíaco, trasplante cardíaco, implante de un dispositivo de asistencia ventricular) u hospitalización por insuficiencia cardíaca en el seguimiento.

Se recluta una cohorte de pacientes de forma prospectiva (hasta un total de 46 pacientes) entre los años 2013-2016, con diagnóstico de miocarditis aguda según los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología (definido por la presentación de síntomas en los 14 días previos, que incluyen dolor torácico, disnea o fatiga, y un criterio adicional definido por el ECG, elevación de Troponina de alta sensibilidad, o alteraciones segmentarias o globales en el ecocardiograma). Los criterios de exclusión son: enfermedad coronaria (estenosis > 50%), enfermedad cardíaca previa que pueda explicar los síntomas y contraindicaciones para realizar CRM.

A los pacientes se les realizó una CRM entre el primer y quinto día de ingreso. Se realizó BEM a 40 pacientes. El seguimiento fue entre 6 y 18 meses tras el alta. Se realizó el control de la FEVI en el seguimiento con CMR o ecocardiograma 3D.

Se reclutaron 60 controles (emparejados por sexo, edad y factores de riesgo cardiovascular).

Se utilizó una resonancia de tipo Achieva, Philips, de 1.5 Tesla. Se realizaron las secuencias habituales en este tipo de estudios (localizadores, cines (incluyendo eje corto completo para cálculo de FEVI y volúmenes), TSE-STIR potenciada en T2, mapa paramétrico de T2 (con secuencia GRASE con navegador) en ejes cortos basal, medio y apical, secuencias de viabilidad para realce tardío en eje corto, 4-3-2 cámaras (8-10 minutos tras la inyección de contraste (ProHance, 0,2 mmol/Kg). La valoración del realce tardío (RT) se hizo visualmente siguiendo el modelo de segmentación ventricular de la AHA en 17 segmentos. Se calculó el valor de T2 para cada segmento (excepto el 17, al tratarse de cortes transversales). En un estudio previo de 26 pacientes con miocarditis probada con BEM vs 60 controles (17), se obtuvo un valor de 80 ms como valor de corte que mejor distinguía entre miocardio normal y patológico guiado por biopsia. Por tanto, para la valoración regional del edema, se escogió este valor como corte a partir del cual estimar el porcentaje de miocardio patológico en relación al normal.

Al tratarse de un estudio pronóstico, se estudió con curvas de Kaplan-Meier el tiempo libre de eventos. 

Entre los principales resultados encontramos (ver tabla):

1. Estudio de las características de los pacientes: El síntoma predominante de presentación fue el dolor torácico (57%). Los pacientes con miocarditis presentaban FEVI al inicio disminuida con respecto a los controles (42 ± 15% vs 62 ± 8%). El 80% de los pacientes con miocarditis presentaba realce tardío. El tiempo T2 fue mayor respecto a los controles (68 ± 5.8 vs 60 ± 4.2).
2. Seguimiento: Se completó el seguimiento del 98% de los pacientes con una media de 11 ± 7 meses. Se produjo el evento combinado en el 24% de los pacientes (11 en total). El 29% de los pacientes presentaban disfunción ventricular persistente, siendo la media de la FEVI en el seguimiento 51 ± 13% (aumento respecto a basal de 10 ± 13%).
3. Predictores pronósticos: Resultaron significativos la FEVI inicial, FEVI < 30%, tiempo T2 global elevado (71.8 ± 5.7 ms vs 66.8 ± 4.9), un porcentaje alto de tiempo T2 > 80 ms (medido en % con respecto al total, 27.5 ± 14.9% vs 15.1± 8.7%). Con respecto a la función ventricular, la media en el grupo que presentó el evento combinado era de 33 ± 14%, suponiendo el 64% aquellos con disfunción ventricular severa. En el grupo de recuperación completa, la FEVI al inicio era 44 ± 13%, presentando el 21% disfunción severa. Además una FEVI baja en el momento del diagnóstico se asociaba con una FEVI menor en el seguimiento. El texto habla de recuperación con una FEVI ≥ 55%. Los pacientes que presentaron recuperación completa tenían al inicio una FEVI de 47 ± 13% vs 34 ± 13% de los pacientes con FEVI < 55% en el seguimiento. No se observó asociación entre la presencia de disfunción en seguimiento con ningún parámetro clínico, BEM, biomarcadores o con parámetros de CRM (RT y/o edema).
4. Mapa T2 en seguimiento: A 23 pacientes de los 45 seguidos se les realizó resonancia de control. Se comprobó la disminución significativa en los valores de T2 globales y en la extensión total de miocardio con T2 > 80 ms, aunque persistía elevado con respecto a los controles. En los pacientes que presentaron eventos o tenían disfunción en el seguimiento, se observaron valores de T2 más elevados que aquellos con recuperación completa.

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* Modificado de Spieker et al. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (2017)19:38.

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Discusión

En el presente trabajo los principales hallazgos de los mapas de T2 en la valoración pronostica de la miocarditis aguda son:

• El aumento en los valores de T2 de forma global y regional en pacientes con miocarditis se asocia a eventos adversos y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Este hallazgo podría estar en relación con un mayor daño tisular e inflamación en el momento del cuadro inicial que refleja un mayor grado de afectación del miocardio en estos pacientes.
• Aquellos pacientes con valores de T2 normales (similares a los controles) presentan buen pronóstico.
• Los valores de T2 disminuyen con el tiempo, asociando una mejoría en los síntomas.

Además de estos hallazgos, cabe destacar algunos aspectos relevantes del presente artículo que afianzan los resultados:

• El reclutamiento de pacientes se hace en base a criterios clínicos, acorde a las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC), con lo que tienen aplicabilidad real en la práctica clínica diaria.
• Se ha guiado el estudio con biopsia, que constituye el criterio diagnóstico “gold-standard” para miocarditis, siendo realizada en el 87% de los pacientes. Así mismo, se descartó enfermedad coronaria con cateterismo en el 93%, por lo que se da una mayor evidencia científica al diagnóstico de miocarditis aguda dentro de los pacientes seleccionados por criterios clínicos.
• Confirma otros hallazgos descritos en estudios previos. Entre ellos destaca la FEVI inicial como un importante marcador pronóstico. Resultaron significativos la FEVI al inicio y la presencia de disfunción ventricular severa < 30%. En cuanto al realce tardío, el 91% de los pacientes que presentaron el evento combinado, lo presentaban, y solamente un paciente sin éste, lo presentó. No obstante, la especificad de este hallazgo resultó tan sólo de un 29%. En este caso, la presencia de RT no fue significativa (p 0.25) entre el grupo con recuperación completa y el grupo que presentó el evento combinado, como se refleja sin embargo en otros estudios⁽⁵⁾.
• El valor de 80 ms dado como miocardio patológico de cara a valoración pronóstica, podría servir de referencia en la práctica diaria, salvando las limitaciones relativas a la necesidad de definición de valores de referencia en cada equipo y en función de las casas comerciales.
• Además del valor pronóstico, los valores de T2 nos permitirían la “monitorización” de la inflamación, correlacionada con síntomas y/o persistencia de disfunción ventricular en esta muestra. En este estudio se demuestra que estos valores de T2 global disminuyen con el tiempo en los pacientes que presentan recuperación, aunque los valores a nivel regional persisten algo elevados con respecto a los controles. En pacientes en los que persisten los síntomas y disfunción ventricular, los valores de T2 se mantienen elevados, pudiendo estar en relación con la persistencia de inflamación o cronificación de la miocarditis.

En cuanto a las principales limitaciones de este estudio se encuentran las siguientes:

• Se trata de una muestra pequeña, 46 pacientes, con 45 en seguimiento, de los cuales se realiza biopsia al 87 % y se confirma el diagnóstico sólo en 55% de éstos (22 pacientes).
• El seguimiento en este estudio es de 11 ± 7 meses. En otros estudios llega hasta 4.7 años. Puede afectarse la tasa del evento combinado, aunque en este caso no es despreciable (24%). Más de la mitad de los eventos combinados están referidos a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (6 de 11 pacientes).
• Con respecto al diagnóstico de la miocarditis, hecha a partir de los criterios de la ESC, no en base a los criterios de Lake-Louise en CMR, comentan no haber realizado el realce precoz (que por otra parte parece no modificar de forma significativa la precisión diagnóstica según refieren en las limitaciones del propio artículo). No obstante, llama la atención que sólo el 80% de los pacientes presentaba realce tardío; por lo tanto, en el 20% restante, la confirmación diagnóstica por CRM viene dada sólo por la presencia de edema, con la limitación que esto supone (un criterio de 3 de Lake-Louise), salvo que se haya confirmado por biopsia en estos casos, no aclarado en el artículo.
• Las limitaciones propias de los mapas de T2⁽¹⁸⁾ pueden suponer un problema de aplicabilidad en la práctica clínica. En principio estas limitaciones estarían en relación con las condiciones en que se realizan (temperatura, potencia del campo magnético, inhomogeneidades del campo), limitaciones dadas por efectos de volumen parcial, limitaciones por la propia enfermedad (tiempo de evolución, presentación parcheada en algunos casos), circunstancias dadas por el paciente (frecuencia cardiaca, temperatura del mismo, edad, sexo), aunque se haya demostrado la mayor reproducibilidad de estas secuencias con respecto a secuencias clásicas potenciadas en T2. Los valores de referencia pueden variar por tanto de un equipo a otro, precisando un estudio previo para su cálculo en cada equipo y población.
• Las diferencias halladas en este estudio se obtienen al comparar curvas de Kaplan-Meier entre grupos con valores de T2 globales o regionales > 4 desviaciones estándar (DS) y < 4 DS. Sin embargo no se observaron diferencias significativas entre los grupos con > 2DS y < 2 DS. Por lo tanto, el valor pronostico de estos valores corresponde a individuos con valores extremos dentro del rango de los obtenidos. Sin embargo, llama la atención la proximidad de los valores de T2 dados como media en cada grupo, a pesar de lo cual, son significativas las diferencias: Grupo control, 60 ± 4.2 ms; Grupo Miocarditis general 68.1 ± 5.8 ms; Grupo de pacientes con miocarditis con recuperación 66.8 ± 4.9 ms; Grupo que presenta evento combinado 71.8 ± 5.7 ms. El hecho de esta continuidad en los valores, refleja que se trata de un estado inflamatorio variable, con diferentes intensidades y probablemente refleje un “continuum” de distintos grados de severidad. No obstante, también se ha descrito un solapamiento de valores entre pacientes con miocarditis y voluntarios sanos⁽¹⁷⁾. Ello puede ser debido en parte por la localización del daño miocárdico dentro de áreas extensas de miocardio normal. En el estudio referido, debido a este solapamiento descrito, se toma 80 ms como valor de corte (ya que este valor no se presentaba habitualmente en los voluntarios sanos en un subestudio previo de mismo grupo) y se correlaciona bien con los hallazgos de inflamación/edema en la BEM (con una precisión diagnóstica de hasta el 90%)⁽¹⁷⁾.
• Los valores de T2 disminuyen progresivamente en el seguimiento. No obstante, persisten más elevados que en sanos. Este hallazgo también tiene la limitación del tiempo en que se realiza la resonancia cardíaca, ya que podría ser tiempo-dependiente. Se ha descrito que la persistencia de RT a partir de 4 semanas tras el inicio de la miocarditis, tiene peor pronóstico en lo relativo a recuperación de FEVI y cronicidad de los síntomas en el control a los 3 años⁽¹⁸⁾. Sólo en el 51% de los pacientes (23 pacientes) se realizó una segunda resonancia de control, con lo que la muestra es todavía menor, 23 pacientes de los 45 con seguimiento, para valorar el comportamiento de los mapas de T2 en el control evolutivo.
• En estudios previos se habían dado como referencia incluso valores de T2 de 59 ms para el diagnóstico de miocardio alterado⁽¹⁹⁾, aunque se trataba de una resonancia de distinta casa comercial (Siemens) e incluía estudio de miocarditis y Tako-tsubo.
• El valor dado en este estudio a nivel regional como patólogico es 80 ms y a partir de éste se determina el porcentaje de miocardio con edema, eso sí con una intención pronóstica, no diagnóstica. Este valor obtenido en un estudio previo por el mismo equipo con 26 pacientes guiado por biopsia⁽¹⁷⁾, es bastante más alto que los referidos en la literatura como patológicos. Ello podría aumentar claramente la especificidad y el valor predictivo positivo, aunque a costa de disminuir la sensibilidad en la muestra y pudiendo dejar fuera del estudio, zonas de miocardio con inflamación menor.
• La presencia de realce tardío (RT) tampoco resultó significativa como predictor de eventos, aunque no se estudió la extensión del mismo ni la localización que sin embargo sí ha resultado significativa en estudios previos⁽⁷⁾.
• Las secuencias de T2-STIR clásicas como reflejo del edema en el miocardio, no alcanzaron significación estadística. En parte podría ser debido a las limitaciones propias de éstas (artefactos de movimiento, baja sensibilidad, etc…) que afectan a su precisión diagnóstica, menor que los mapas de T2. Se ha descrito en otro estudio previo, el edema como factor asociado a la recuperación de la FEVI⁽⁸⁾. Faltaría por determinar si el edema, con estas secuencias o con los mapas T2, juega algún papel en la recuperación completa de los pacientes con disfunción ventricular severa al inicio, 21% de los mismos en este artículo.
• La mitad de los pacientes fueron valorados en el seguimiento con ecocardiograma 3D (22 con Eco3D vs 23 con CRM). A pesar de la buena correlación entre estas dos técnicas en la valoración de la función ventricular, podría existir alguna limitación inherente a la primera (ventana acústica, etc.). En principio no se describe si a todos los pacientes se les valoró con ecocardiograma 3D al inicio, de modo que se haya podido comprobar la evolución en el mismo paciente por la misma técnica.
• La aplicabilidad a la práctica diaria viene limitada por la necesidad de software específico con un tiempo de postprocesado extenso.

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Conclusión

Los mapas de T2 añaden valor pronóstico en pacientes con miocarditis aguda en el momento del diagnóstico. Identificarían pacientes con mayor riesgo de eventos a largo plazo. Además podrían tener aplicación en el seguimiento como marcador inflamatorio, sobre todo en pacientes con persistencia de síntomas y disfunción ventricular. El uso de mapas paramétricos podría ser de interés poblaciones como pacientes con insuficiencia renal, ya que podrían evitar el uso de contrastes tanto para el diagnóstico como para valoración pronóstica en la miocarditis aguda.

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