La terapia con antraciclina está asociada con atrofia de los cardiomiocitos y manifestaciones preclínicas de enfermedad cardiaca

La supervivencia de pacientes oncológicos está en aumento debido al diagnóstico precoz y avances terapéuticos. Sin embargo, algunas de estas terapias, como la antraciclina, están asociadas al desarrollo de cardiotoxicidad. De Souza et al., en su artículo, realizaron RMC a una serie de pacientes oncológicas que recibieron terapia con antraciclinas. Utilizaron novedosos marcadores de remodelado miocárdico, como la cuantificación del volumen extracelular (VEC) y la medición de la vida media del agua intracelular (τic), un marcador del tamaño de los cardiomiocitos. Se basaron en las propiedades del aclaramiento de gadolinio para intentar explicar si el aumento de VEC en estos pacientes está relacionado con una disminución del tamaño miocelular, un aumento del espacio intersticial, o ambos. Identificar pacientes con cambios atróficos celulares antes de la aparición de fibrosis y disfunción cardíaca podría facilitar una intervención temprana y reducir la mortalidad de estos pacientes.

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Antecedentes

La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (CIA) es la principal causa de morbilidad cardiovascular en pacientes oncológicos⁽²⁾. Fármacos como la doxorubicina y la epirubicina siguen siendo la piedra angular de tratamientos para el cáncer de mama, linfoma, sarcoma y diferentes neoplasias hematológicas. La administración de estos fármacos está asociada a la aparición de eventos cardiovasculares, así como disfunción del ventrículo izquierdo o fallo cardíaco. Un tercio de estos pacientes no muestran mejoría de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a pesar de tratamiento médico. La mortalidad secundaria a fallo cardíaco por CIA oscila entre el 30%-70%⁽¹⁾.

Las guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomiendan una estratificación de riesgo para disfunción cardíaca previo al inicio de quimioterápicos potencialmente cardiotóxicos⁽⁶⁾. La aparición de afectación cardíaca puede ser responsable de la interrupción o discontinuación terapéutica.

Los biomarcadores séricos de disfunción cardíaca, aunque elevados después de la quimioterapia, carecen de especificidad sobre el mecanismo de alteración del tejido miocárdico⁽¹⁾. La cuantificación de biomarcadores séricos de la matriz extracelular cardiaca, como el ácido hialurónico o los péptidos derivados de la síntesis o el reemplazo del colágeno tipo I o tipo III, ha despertado gran interés, pero pueden estar alterados en otras condiciones que favorezcan al desarrollo de fibrosis extracardíaca, como enfermedades inflamatorias o infecciosas, o incluso por el propio proceso oncológico o patologías óseas⁽³⁾.

El consenso de expertos para la evaluación multimodalidad de imagen cardíaca recomienda realizar, en pacientes oncológicos, un ecocardiograma basal antes de iniciar el tratamiento, con el cálculo de la FEVI⁽⁵⁾. Sin embargo, el deterioro en la fracción de eyección representa una manifestación tardía de la miocardiopatía inducida por quimioterapia, expresando un daño celular significativo⁽⁴⁾. El strain longitudinal global (GLS) en ecocardiografía-2D o 3D es una técnica cuantitativa para demostrar cambios en la deformación tisular. El consenso recomienda el uso de strain longitudinal (GLS) para la vigilancia de disfunción subclínica de LV en los pacientes tratados con antraciclinas o trastuzumab, determinando como cambio significativo, una reducción de GLS > 15% en comparación con el estudio basal⁽⁵⁾.

La resonancia magnética cardíaca (RMC) no está establecida como herramienta de primera línea para la estratificación de riesgo de cardiotoxicidad, dado su alto coste y problemas de disponibilidad en muchos centros. Sin embargo, en pacientes con ecocardiograma no diagnóstico, dilatación inexplicable de los ventrículos izquierdo o derecho, o anomalías morfológicas que sugieran miocardiopatías infiltrativas, la RMC debe ser requerida como prueba complementaria⁽⁵⁾.

La RMC permite la valoración de cambios estructurales que preceden a los cambios funcionales. Es un método no invasivo para la detección de fibrosis miocárdica de reemplazo mediante secuencias de realce tardío o fibrosis miocárdica difusa (FMD) mediante mapas T1. La combinación de mapas T1 pre y post-gadolinio permiten la cuantificación del VEC, como marcador de edema o fibrosis intersticial⁽⁵⁾. El VEC ha sido validado histológicamente como medida de la matriz extracelular cardíaca y se correlaciona con la fracción de volumen de colágeno, permitiendo además valorar el volumen celular de forma recíproca. La instauración precoz de algunos tratamientos, como los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pueden inhibir y limitar estadios iniciales fibrosis⁽¹³⁾.

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Resumen del trabajo elegido

El objetivo principal de este estudio fue demostrar que novedosos marcadores de RMC, como el VEC y τic, pueden detectar datos de remodelado tisular precoz inducido por antraciclina, ayudando a esclarecer los mecanismos de lesión miocárdica y su relación con marcadores bioquímicos.

Se realizó un estudio prospectivo (2012-2015) en el que se registraron un total de 27 mujeres (edad promedio 51.8 ± 8.9 años, IMC promedio 26.9 ± 3.6 kg/m²), con diagnóstico de cáncer de mama, que tenían planificada quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas (doxorrubicina en 4 ciclos, dosis total de 240 mg/m²). Los criterios de exclusión fueron contraindicaciones para RMC, insuficiencia renal (tasa de filtrado glomerular <40 ml/min), infarto miocárdico previo, diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca, o enfermedad valvular moderada o severa.

Se realizaron RMC basales y en puntos de tiempo consecutivos (hasta 3 veces tras finalizar el tratamiento completo de quimioterapia), junto con una historia clínica detallada, datos antropométricos y análisis de sangre. El análisis de laboratorio incluyó: glucosa, hemoglobina glicosilada, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta y baja densidad, proteína C reactiva (PCR), creatinquinasa, banda miocárdica de creatinquinasa y troponina T cardiaca de alta sensibilidad (cTnT). En 25 pacientes se administró radioterapia tras la RMC basal.

Las RMC se realizaron en un equipo de 3T (Achieva, Philips Medical Systems, Best, Países Bajos). El protocolo RMC incluyó las siguientes secuencias: 1) potenciadas en T2 sangre negra, para edema miocárdico 2) cine SSFP para calcular la masa VI, volúmenes de VI y la FEVI; 3) realce tardío de gadolinio, adquiridas 10 minutos después del último bolo de contraste (dosis acumulada de 0.2 mmol/kg de gadoterato de meglumina); 4) mapas T1 para calcular el VEC y τic con una secuencia Look-Locker. La secuencia T1 se repitió en el mismo corte medio del eje corto del VI, de forma basal y de 5 a 7 veces después de la inyección de gadolinio.

Las imágenes fueron analizadas con el software MASS CMR. (Mass Research, Leiden University Medical Center, Leiden, Países Bajos). Se utilizaron métodos estándar para medir la masa y función del VI. Para valorar edema miocárdico en secuencias potenciadas en T2, se normalizó la intensidad de señal media con la intensidad de la señal del músculo serrato anterior, en el mismo corte. Para la secuencia Look-Locker, la pared del VI fue dividida en los 6 segmentos estándar. El T1 segmentario se determinó según la expresión analítica no-linear para inversión-recuperación. Para medir τic, se realizaron Mapas T1 seriados; antes de la administración de gadolinio y 5 a 7 veces después de la administración de gadolinio. La relajación del miocardio (R1 =1 / T1) se ajustó en función a la relajación de la sangre según el modelo bicompartimental de intercambio de agua transcitoplásmatico descrito en estudios previos^(14,15,17).

Al inicio del estudio, los pacientes tenían un riesgo Framingham de evento cardiovascular bajo (a los 10 años, mediana del 5%), FEVI e índice de masa del VI normal, VEC medio de 0.32 ± 0.038, τic medio de 169 ± 69 ms, y sin realce tardío de gadolinio.

Después de finalizar la terapia con antraciclina, la FEVI y el índice de la masa de VI disminuyeron de forma estadísticamente significativa. La ratio de masa de VI-volumen telediastólico fue significativamente menor que los valores basales. El VEC medio presentó un incremento estadísticamente significativo obteniendo valores de 0.36 +/- 0.04, mientras que el τic medio disminuyó con valores de 119 +/-54 ms. El edema miocárdico alcanzó su punto máximo en 146 a 231 días tras la quimioterapia.

Los valores indexados de masa del VI se asociaron con τic pero no con VEC. La troponina T cardíaca aumentó de forma significativa tras el tratamiento con antraciclina. La masa total de cardiomiocitos del VI, estimada como: (1-VEC) x masa del VI, presentó una disminución más llamativa, en aquellos pacientes con un pico de troponina T cardíaca > 10 pg/ml después del tratamiento. No hubo evidencia de interacción significativa entre el riesgo de evento cardiovascular a 10 años y el efecto de la terapia con antraciclina.

La radioterapia se asoció con mayor remodelado de VI, reflejado por la ratio masa VI-volumen telediastólico, pero no tuvo efecto significativo con FEVI, VEC y τic.

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Discusión

El hallazgo más novedoso de este estudio sugiere que tras la quimioterapia con antraciclina, los cambios morfológicos y funcionales precoces del VI en pacientes oncológicos, están asociados a una reducción en el tamaño de los cardiomiocitos, demostrando que mecanismos distintos a la fibrosis difusa y / o edema intersticial miocárdico pueden aumentar el VEC.

Coincidiendo con múltiples estudios previos, los pacientes tratados con antraciclinas han presentado una reducción en la FEVI^{(7, 18)}. Aunque en algunos de estos pacientes la disminución en la FEVI y strain es leve, este hallazgo ha sido significativo, y se ha asociado a eventos cardiovasculares adversos como muerte de origen cardiovascular, tratamiento con desfibrilador automático implantable o ingreso por insuficiencia cardíaca descompensada⁽¹⁾.

La RMC, con su capacidad inherente de caracterizar el tejido miocárdico, es una herramienta útil para el estudio de disfunción cardiaca, teniendo el potencial de identificar daño miocárdico subclínico o precoz. A través de la valoración cardiaca, mediante análisis de anatomía, función, flujo sanguíneo, mapeo T1 y T2, y técnicas de caracterización de tejidos basadas en gadolinio, la RMC está demostrando ser útil para evaluar y caracterizar de manera no invasiva la extensión y gravedad de estas afectaciones cardíacas. Los mapas paramétricos T1 y T2, y el VEC han demostrado aportar un valor objetivo y permiten establecer diferencias cuantitativas sobre los cambios de magnetización en el miocardio normal y patológico. Múltiples estudios ponen de manifiesto su transcendencia y su utilidad en la práctica clínica, así como su valor añadido a las herramientas convencionales de caracterización tisular por CRM⁽¹⁰⁾.

En la misma línea de este estudio, en la miocardiopatía inducida por antraciclina, un aumento en los valores T1 del miocardio y VEC, han sugerido como mecanismo de disfunción de VI, la presencia de fibrosis intersticial o edema intersticial miocárdico⁽¹⁸⁾. Son manifestaciones independientes a la presencia de comorbilidades cardiovasculares y está asociada con una alteración de la función diastólica⁽⁹⁾. Así también, en los supervivientes de cáncer, un aumento en VEC ha sido asociado con mayores dosis de antraciclina recibidas y menor capacidad de ejercicio⁽¹⁰⁾. Igualmente, el VEC es mayor en pacientes asintomáticos tres años después del tratamiento con antraciclinas, sugiriendo cambios preliminares a la disfunción cardíaca o síntomas de insuficiencia cardíaca⁽⁴⁾.

Es importante tener en cuenta que el cálculo del VEC representa una fracción entre el tejido intersticial y el volumen total del miocardio, este último conformado por miocardiocitos, tejido vascular y espacio intersticial. Así, un aumento en la fracción del VEC, puede deberse tanto a un aumento del tejido intersticial como a una disminución del tamaño y/o número de los cardiomiocitos⁽²⁾. Diferenciar cuál de los dos mecanismos está implicado en la CIA es de relevancia clínica para establecer opciones terapéuticas.

Al igual que en estudios previos, en pacientes con CIA existe una reducción en la masa de VI relacionada con la dosis de antraciclinas recibida^(4,7,8). Sin embargo, la disminución de masa del VI no necesariamente implica atrofia cardiomiocítica, ya que otros mecanismos como la necrosis y la apoptosis, también pueden conllevar a este mismo hallazgo. A diferencia de estudios previos, este estudio toma en cuenta el tamaño de los cardiomiocitos valorado mediante τic, para explicar la reducción de la masa total de los cadiomiocitos.

De Souza et al, utilizaron propiedades del aclaramiento de gadolinio para medir un marcador de tamaño de los cardiomiocitos, la vida media del agua intracelular (τic), adaptando una técnica previamente utilizada para valorar hipertrofia miocelular en el contexto de hipertensión arterial⁽¹¹⁾. La medición de τic asume un modelo bicomparimental de intercambio de agua trascitoplasmático, donde el gadolinio se limita al espacio intersticial, mientras que el agua puede intercambiarse libremente a través de la membrana celular. La administración de gadolinio restringe así la tasa de relajación de magnetización en el espacio intracelular debido a este intercambio de agua, permitiendo cuantificar el τic. Landis C, et al. demuestran en un trabajo previo⁽¹⁶⁾ que τic es proporcional a la ratio entre el volumen y superficie del compartimento intracelular, por ende reflejando el diámetro celular.

El presente estudio apoya también datos aportados previamente por estudios animales y modelos celulares, que describen el daño a la estructura y función mitocondrial como uno de los efectos cardiotóxicos precoces de la doxorubicina. La función mitocondrial es un importante mediador del tamaño muscular, por lo que el daño mitocondrial contribuye a la atrofia cardíaca⁽⁴⁾. La atrofia de cardiomiocitos está ligada al aumento de estrés oxidativo, 1 a 2 años después del tratamiento con antraciclina, siendo una de las causas subyacentes del daño cardíaco durante la fase asintomática⁽¹⁾. Así también han demostrado que la atrofia de miocitos está relacionada con la redución de masa del VI durante el tratamiento con antraciclina⁽¹⁾. En un modelo animal de adenocarcinoma de colon, la antraciclina provocó una disminución de masa cardíaca secundaria a la disminución de tamaño de los cardiomiocitos, correlacionándose con niveles bajos de las proteínas sarcoméricas⁽¹⁹⁾. En ese mismo estudio los animales estudiados no presentaron realce tardío, sugiriendo que la fibrosis de reemplazo, probablemente tuvo un efecto relativamente menor.

La atrofia ventricular izquierda y disfunción sistólica están estrechamente vinculados a los marcadores serológicos de lesión cardíaca e inflamación sistémica. De Souza et al, extienden su estudio a lo largo de 2 años después del tratamiento con antraciclinas, en contraste con otros estudios previos que realizan un seguimiento de únicamente 3 meses⁽¹⁾, logrando demostrar una asociación entre la atrofia de VI y el pico de elevación de cTnT. Dicho hallazgo es concordante con los estudios realizados por Cardinale et al.⁽⁵⁾ que han demostrado previamente la elevación de cTnT, tras tratamiento con antraciclinas, como predictor para la reducción de FEVI y afectación cardíaca, particularmente en pacientes que muestran persistencia de valores elevados de cTnT por más de un mes.

Dentro de las limitaciones del estudio se encuentra la valoración de un grupo muy homogéneo de pacientes, por lo que los resultados podrían no ser aplicables a otros perfiles clínicos.

Por otro lado, la masa del VI fue indexada a la superficie de masa corporal, sin reportar si hubo cambios en el peso de las pacientes. Independientemente de la atrofia cardíaca, los pacientes oncológicos en tratamiento con quimioterapia pueden sufrir una depleción de volumen por náusea y emesis, con la consecuente pérdida de peso, que podría sobreestimar estos hallazgos.

Durante el seguimiento del estudio, todas las pacientes permanecieron asintomáticas, coincidiento con la hipótesis del estudio sobre marcadores precoces de disfunción subclínica. Sin embargo, dada la limitada duración del estudio, sería interesante contar con el seguimiento de los resultados obtenidos, y valorar la aportación de mediciones de VEC y Ʈic en el escenario clínico de disfunción cardíaca.

Por otro lado, para la adquisición de los mapas T1 se utilizó la secuencia Look-Locker, en lugar de secuencias más actuales y avanzadas. Si bien es cierto que la medición de τic originalmente fue validada con este tipo de secuencia en un modelo animal y en un equipo 4T⁽¹⁶⁾, es incierto que variaciones podrían sufrir dichos resultados al ser adquiridas con otras secuencias u otros campos magnéticos. Así como la aplicación clínica de las técnicas de mapeo T1 y T2 recomienda establecer rangos locales de normalidad y puntos de corte en cada centro, bajo la misma secuencia y equipo, sería necesario realizar más estudios para valorar la aplicación clínica de τic.

Por último, dado que la medición de τic se basa en el aclaramiento de gadolinio, se desconoce cómo las variaciones en el aclaramiento renal puedan afectar la sensibilidad de τic para medir el tamaño de los cardiomiocitos.

En el futuro, existen muchas preguntas aún sin respuesta en el campo emergente de cardio-oncología, en la que la RMC puede desempeñar un papel importante.

Los potenciales mecanismos subyacentes a la atrofia cardíaca en pacientes oncológicos son complejos, multifactoriales y parcialmente desconocidos. El propio proceso oncológico y la quimioterapia pueden contribuir a CIA a través de una multitud de vías, incluyendo la interrupción del equilibrio del metabolismo de las proteínas y la inducción de la muerte celular y daño mitocondrial⁽⁴⁾.

La detección temprana de CIA, proporciona una oportunidad para implementar estrategias primarias de prevención y reducir la morbilidad global de pacientes oncológicos, mejorando así la supervivencia general y su calidad de vida.

Las líneas de investigación a futuro debería de estar dirigidas al estudio de vías moleculares, promoviendo la utilización de modalidades de imagen más sensibles, para facilitar la detección temprana de cardiotoxicidad. Esto representa una nueva oportunidad, para determinar con estudios adicionales, la integración de la RMC, en las guías multidisciplinares de cardiotoxicidad y así dirigir la terapia para preservar la función cardiovascular.

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Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La RMC ofrece la posibilidad de detectar datos objetivos de remodelado miocárdico precoz en pacientes oncológicos tratados con antraciclina, siendo una herramienta útil para el estudio de disfunción cardiaca. La disminución de masa de VI tras quimioterapia, puede ser resultado de la atrofia de cardiomiocitos, demostrando que otros mecanismos además de la fibrosis intersticial y el edema miocárdico, son responsables de la elevación del VEC. La pérdida de la masa cardíaca de VI aumentó con el grado de daño cardiomiocítico, reflejado por los valores pico de cTNT.

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