La resonancia magnética cardíaca con realce tardío de gadolineo y mapeo auricular en T1 predice malos resultados en paciente con fibrilación auricular tras la terapia de ablación con catéter

La fibrilación auricular es la arritmia con mayor prevalencia y causa de morbilidad cardiovascular global. La hipótesis de este trabajo es valorar si la detección de fibrosis auricular por cardio resonancia magnética puede discriminar a los pacientes que se van a beneficiar de un tratamiento de ablación de venas pulmonares de los que tendrán una mala respuesta.

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Antecedentes

A pesar de la experiencia conseguida en los últimos años en las técnicas de ablación de FA y los avances que se han realizado en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo y mantenimiento de esta arritmia, los resultados clínicos aun no son óptimos y prevalecen zonas grises en el conocimiento de la arritmogénesis que condicionan estos resultados. Es conocido que pacientes con unos patrones arrítmicos similares y sometidos a los mismos tratamientos, no obtienen de forma reproducible los mismos resultados tras un procedimiento de ablación de fibrilación auricular. El control del ritmo tras la ablación de la FA con catéter es difícil de predecir en cada paciente ^{(9, 1, 2, 3)}.

Una revisión de 19 publicaciones referidas al resultado a largo plazo de la ablación de FA mostro que un 64,2% de los pacientes permanecían en ritmo sinusal tras 12 meses (66,6% en FA paroxística vs 51,9% en FA no paroxística). La heterogeneidad entre estudios superó el 50% en este campo. No se encontraron diferencias entre la técnica de ablación por radiofrecuencia aplicada, ni tampoco por la presencia de anti arrítmicos en el seguimiento sobre la tasa de recurrencia de FA global. Tras un único procedimiento la tasa global de pacientes en ritmo sinusal era de 65,3% al año (68,6% en FA paroxística vs. 50,8% en FA no paroxística); 56,4% a los tres años (61,1% FA paroxística vs. 41,6% FA no paroxística); y 51,2% a los cinco años (62,3% en FA paroxística- sin datos en FA no paroxística). Tras varios procedimientos (media de 1,45 procedimientos en FA paroxística vs. 1,67 en FA no paroxística), fue de 85,7% tras un año, 79,3% tras tres años y 77,8% tras cinco años. El mecanismo de recurrencia en el 98,6% de pacientes sometidos a nuevo procedimiento fue la re conexión de las venas pulmonares, observándose en el 97,2% en más de una vena. No se detectó ninguna variable predictiva de recurrencia por meta-regresión. Variables descritas en los estudios fueron la presencia de FA no paroxística, tiempo de duración de FA, diámetro de aurícula izquierda, disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad valvular, hipertensión, obesidad o apnea obstructiva del sueño. Se reportaron un total de 1 muerte por perforación esofágica, 2 infartos de miocardio, 23 accidentes cerebro-vasculares y 31 taponamientos cardiacos⁽¹⁴⁾.

Es por esto la importancia de contar con herramientas que permitan identificar a aquellos pacientes candidatos a una ablación de fibrilación auricular, que realmente no se van a beneficiar de este procedimiento, complejo, y no exento complicaciones.

Actualmente las principales variables para predecir la respuesta al tratamiento de ablación son el patrón de fibrilación auricular. En general, se puede esperar un mejor control del ritmo y menos complicaciones relacionadas con el procedimiento en pacientes más jóvenes con FA de corta duración y episodios de FA frecuentes y cortos, en ausencia de cardiopatía estructural significativa⁽⁴⁾. Si bien hasta en un 25% de los casos, es necesario realizar más de un procedimiento para conseguir los resultados objetivo. Es decir, que incluso dentro de este grupo considerado ideal, los pacientes presentan respuestas heterogéneas. Como mínimo una parte importante de los factores que pueden predecir dicha heterogeneidad en la respuesta viene dada por la presencia de fibrosis en la pared auricular. La activación de fibroblastos, el aumento de depósitos de tejido conectivo y la fibrosis son los elementos más importantes que conllevan al remodelado estructural de las paredes auriculares que produce una disociación eléctrica entre los haces musculares y heterogeneidad de la conducción local⁽⁵⁾ que favorece el fenómeno de reentrada y la perpetuación de la arritmia⁽⁶⁾.

La CRM utiliza un agente de contraste extracelular (gadolinio), el cual se acumula en áreas con un aumento del compartimiento extracelular, sin entrar en las células del miocardio y, por lo tanto, se pueden visualizar áreas focales y parcheadas de fibrosis auricular y miocardica. Existen dos tipos de fibrosis, la intersticial que consiste en una fibrosis que no se puede identificar en las secuencias de RTG y una fibrosis de reemplazo o focal donde los miocitos son reemplazados por tejido fibroso que se puede identificar en las secuencias de RTG. La fibrosis focal se identifica en las imágenes de RTG como un área blanca brillante en el miocardio mientras que el miocardio normal aparece negro. El principio de las secuencias de RTG se basa en que la fibrosis del miocardio se produce en un espacio del espacio intersticial y el enlentecimiento de la cinética del intercambio del gadolinio entre el espacio intersticial y el sistema vascular, condiciona que se acumula gadolinio en el intersticio generando imágenes blanco-brillantes en las secuencias realizadas luego de la inyección de contraste, las que a su vez pueden ser cuantificadas para medir la extensión de la fibrosis. Desde los años 90 se confirmo la alta prevalencia de fibrosis auricular en estudios autópsicos de pacientes con miocardiopatía dilatada⁽⁷⁾. En 2002 se demostró, por primera vez, que la fibrosis auricular detectada en biopsias intraoperatorias era un sustrato fisiopatológico para la fibrilación auricular⁽⁸⁾. Sin embargo, la ausencia de técnicas diagnósticas no invasivas que permitieran estudiar, de forma fiable, la fibrosis auricular, llevo al decaimiento de estas líneas de investigación. En 2014 el estudio DECAAF mostró la posibilidad de detectar y cuantificar fibrosis auricular, midiendo con resonancia el realce tardío de gadolinio, como predictor de mala respuesta al tratamiento con AVP. Incluyó a 260 pacientes con fibrilación auricular y fibrosis auricular cuantificada mediante CRM que fueron sometidos a ablación de la FA. El análisis multivariado reveló dos predictores independientes de éxito: La fibrosis auricular antes de la ablación y la fibrosis residual (post-ablación). Específicamente, los pacientes con menos de 10% tejido auricular dañado, tenían una tasa de éxito del 85,8%, entre 10% y 20% de daño: tasa de éxito del 63,3%, entre 20% y 30% de daño: tasa de éxito del 55% y aquellos con más de 30% de daño tenían una tasa de éxito del 31%. Del mismo modo, por cada porcentaje de fibrosis residual se produjo un aumento del riesgo del 8,2% de los síntomas recurrentes (HR 1,082). Como conclusión, en los pacientes con fibrilación auricular, el realce tardío por resonancia magnética, antes del tratamiento por ablación, puede objetivar el grado de tejido dañado auricular (fibrosis auricular) y ayudar a predecir si el tratamiento será exitoso o no⁽⁹⁾.

Con respecto al mapeo T1, el cual está relacionado directamente con las propiedades intrínsecas del tejido miocárdico que, al estar afectado por presencia de tejido patológico, da lugar a diferentes valores de T1, a partir de los cuales se puede determinar de forma cuantitativa la extensión del la fibrosis, tanto con el T1 nativo como post contraste y cálculo del volumen extracelular⁽¹⁰⁾. Dado que no requiere la administración de contraste, el mapeo del T1 nativo aporta un potencial diagnóstico en pacientes con contraindicaciones relativas para el uso de gadolinio (p. ej., insuficiencia renal avanzada, alergia al contraste). Las características histopatológicas correlacionadas con el T1 no están completamente aclaradas, pero el T1 refleja los cambios que se producen tanto en el compartimento intracelular como en el extracelular, y se ve afectado por la presencia de edema, colágeno u otras proteínas, hierro y lípidos^(12,13).

Las técnicas de mapeo T1 se han validado mediante comparación con la histología del miocardio humano⁽¹³⁾. Es importante señalar que estos estudios incluyen datos de diversas situaciones clínicas, como MCH, MCD, miocarditis, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardiaca en fase terminal o valvulopatías cardiacas, sin embargo hay poca evidencia respecto del mapeo T1 nativo auricular como marcador de fibrosis en comparación con otros estudios y ninguno que haya comparado con estudios histológicos, lo cual probablemente se deba a que es una técnica relativamente nueva, cuyas potenciales aplicaciones aun están en etapas tempranas. Dos estudios han mostrado correlaciones significativas del T1 nativo con la fracción de volumen de colágeno, si bien un tercer estudio no observó una asociación significativa. La mayor parte de los estudios identificaron también correlaciones significativas entre el T1 post contraste y la cantidad de colágeno, habitualmente de un modo menos uniforme que con el VEC. Este tiende a proporcionar valores superiores a los de la fracción de volumen de colágeno, lo que probablemente refleje que el espacio intersticial no está ocupado exclusivamente por tejido conjuntivo^{(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21)}.

Algunos estudios han relacionado la presencia de fibrilación auricular con tiempos disminuidos de T1 post contraste ventricular, demostrando asociación entre el remodelado ventricular y la presencia de FA⁽¹¹⁾. Ling y col. estudiaron 132 pacientes con secuencias de T1 post contraste, 20 controles, 71 (63%) pacientes con FA paroxística y 41 (37%) pacientes con FA persistente. El tiempo T1 auricular post contraste fue significativamente más corto en los grupos de FA (237 ± 42 ms) que en los controles (280 ± 37 ms). El tiempo T1 auricular post contraste fue el único predictor de recurrencia de arritmia en el análisis multivariado. Así se estableció que un tiempo T1 auricular post contraste de >230 ms se asoció con la ausencia de FA en un 85% con respecto al 62% con un tiempo T1 auricular posterior al contraste de <230 ms. En base a este estudio podemos concluir que el mapeo del tiempo de T1 auricular post contraste, medido utilizando imágenes de CRM, proporciona un índice de fibrosis auricular que se correlaciona con la presencia de FA y los resultados clínicos después de la ablación con catéter.

Respecto a los marcadores pro fibróticos, su estudio es ajeno a los intereses de este este resumen. Aunque vale destacar que los datos sugieren que la relaxina parece estar regulada en aumento en pacientes con estadios de fibrosis más altos. Aunque la relaxina no permitió una predicción de la recurrencia de la FA después de la terapia de ablación.

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Resumen del trabajo elegido

El presente trabajo tiene por objetivo determinar el valor predictivo de la fibrosis auricular, demostrada mediante mapas de T1 nativo y RTG, además de biomarcadores fibroticos, para predecir una mala respuesta al tratamiento de FA mediante AVP.

Se realizo un estudio prospectivo que incluyó pacientes con FA paroxística o persistente programados para la primera AVP con cryoballoon (segunda generación) entre febrero de 2015 y enero de 2016. Se excluyeron los pacientes con FA de larga duración. Las exploraciones de CRM se realizaron en un sistema de 1.5 Tesla. El mapeo T1 nativo de AI se realizó en la sístole final en orientación transversal utilizando un esquema de adquisición de recuperación- inversión Look-Locker (MOLLI) de alta resolución. Las imágenes de RTG se adquirieron 15 minutos después de la inyección de un bolo de 0,2 mmol / kg de peso corporal de gadobutrol. El tiempo de inversión óptimo se determinó utilizando la técnica Look-Locker. Para el análisis de RTG, los márgenes de la aurícula izquierda se rastrearon de forma manual en todos los cortes transversales mediante el análisis de múltiples regiones de interés. Los voxeles fibróticos se determinaron de la siguiente manera: en un primer paso, la región inferior del histograma de intensidad de píxeles de los ROI de la AI (entre el 2% y el 40% de la intensidad máxima) se definió como "normal". En un segundo paso, el umbral fibrótico se calculó como de dos a cuatro desviaciones estándar por encima de la media de "normal" y se verificó su idoneidad con las imágenes originales de LGE. El corte más utilizado fue tres desviaciones estándar.

El volumen total de RTG positivo, establecido como tejido fibrotico, se calculo como un porcentaje del volumen de la pared de AI. Según el porcentaje total, los pacientes se clasificaron en cuatro estadios de fibrosis: Utah I (10% de fibrosis), Utah II (10 a 20% de fibrosis), Utah III (20 a 30% de fibrosis) y Utah IV (más de 30% de fibrosis).

Los parámetros de laboratorio se determinaron al inicio del estudio. La relaxina, la mieloperoxidasa, la concentración de titina mediada por metaloproteinasa de matriz y fragmentos de degradación de colágeno tipo IV se determinaron mediante ELISA.

El análisis estadístico se realizó con SPSS Statistics 22.0 (IBM, Armonk, NY, EE. UU.) Y MedCalc 11.0 (MedCalc Software bvba, Ostend, Bélgica). Las características de los pacientes se presentan como media ± desviación estándar. Se analizaron predictores independientes significativos de recurrencia de FA mediante análisis de regresión de Cox univariable y multivariado posterior. Los resultados se muestran como cociente de riesgo ajustado (HR) con un intervalo de confianza (IC) del 95%.El nivel de significación estadística se estableció en P <0.05.

El mal resultado se definió por la recurrencia de la FA durante el seguimiento de 1 año.

De los 61 pacientes que fueron incluidos en el análisis final, 20 (32.8%) tuvieron recurrencia de FA. Los pacientes con recurrencia de FA tuvieron un mayor porcentaje de RTG, mayores tiempos de relajación de T1 y niveles plasmáticos más altos de relaxina.

En el modelo multivariado, solo el tiempo de relajación T1 y estadios de fibrosis más altos en RTG fueron predictores independientes de recurrencia de arritmia.

Respecto a las limitaciones del estudio se advierte que no se realizó una biopsia endomiocárdica sistemática o un mapeo de voltaje de la AI como estándar de referencia para la evaluación de la fibrosis y que ningún estudio anterior correlacionó el mapeo de T1 auricular con el análisis histológico de fibrosis. Sin embargo, se recurre a que estudios anteriores informaron asociaciones de RTG en CRM con el análisis de fibrosis histológica y asociaciones del mapeo T1 con el voltaje de la aurícula izquierda, lo que indica que las técnicas de CMR presentadas son capaces de medir la fibrosis miocárdica de la AI. Se ha demostrado también que el mapeo T1 con secuencia MOLLI es sensible a la frecuencia cardíaca y al ritmo, lo que podría haber influido en algunas mediciones en pacientes sin ritmo sinusal. Debido al relativamente pequeño grosor de la pared de LA ya la resolución espacial limitada de las técnicas actuales de CMR, los efectos de volumen parcial pueden haber conducido a mediciones erróneas cuando la concentración de sangre o la intensidad de la señal de la grasa pericárdica podrían haberse incluido en algunos casos. También se tiene en cuenta que el estudio se ha realizado con un pequeño tamaño de muestra en un único centro, por lo cual se necesitan más estudios prospectivos para justificar los resultados de este estudio.

En resumen el estudio demuestra que la determinación de fibrosis auricular medida mediante técnicas de CRM previa al procedimiento, puede predecir la mala respuesta al tratamiento de FA por AVP, para una mejor selección de pacientes candidatos a dicho tratamiento.

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Discusión

El estudio ha demostrado que, en estos pacientes seleccionados, es decir pacientes con FA paroxística o persistente, pero no de larga duración; los porcentajes elevados de fibrosis auricular determinada por aumento de los valores de T1 nativo y RTG son factores predictivos independientes de respuesta deficiente al tratamiento de FA con AVP. Los resultados expuestos son compatibles con el estudio DECAAF⁽⁹⁾, que hasta la fecha, es el más importante realizado en este campo y a partir del cual se clasifico la fibrosis auricular en 4 estadios según su extensión, que predicen la respuesta al tratamiento con catéter. Esta extrapolación de resultados es, a mi entender, el punto más fuerte de este estudio, ya que refuerza una hipótesis, con evidencia firme, que la resonancia magnética puede convertirse en un estudio imprescindible antes de realizar un procedimiento de ablación. En este sentido destaco, además del valor predictivo de la fibrosis auricular, la alta resolución de CRM para valorar la anatomía auricular, el volumen y su función, los cuales ya han sido ampliamente validados como predictores de recurrencia de FA. Dos estudios demostraron, con TC cardiaca, la relación entre la geometría auricular, el tipo de FA (paroxística o permanente) y el volumen de la AI y a su vez que el volumen de la AI mayor a 95 ml es un predictor de recurrencia de FA luego de la cardioversión^{(22, 23)}. Otro estudio realizado en perros, validando sus resultados con autopsia posterior, propuso la integración de imágenes con la TC 3D de alta resolución para facilitar las estrategias de ablación compleja, permitiendo la colocación precisa de lesiones de ablación guiadas anatómicamente⁽²⁴⁾. Si bien estos estudios se realizaron con TC, en comparación, sabemos que la CRM tiene una resolución inferior a la TC en estructuras inferiores a 1 mm, por lo cual no habría diferencias significativas a la hora de estudiar la anatomía y función auricular y de venas pulmonares por CRM, con la ventaja de evitar la exposición a radiación. Aun así, sabemos que tanto TC como RM son estudios con gran resolución anatómica pero con mayor coste económico, y que la ecocardiografia sigue presentándose como el estudio más inocuo y accesible a la hora de estudiar un paciente con FA. Respecto a esto vale la pena comentar dos estudios. El primero comparo los volúmenes auriculares, utilizando la RM como referencia, medidos con eco 3D en comparación con eco 2D y mostraron que los volúmenes auriculares obtenidos con eco-3D eran similares a los obtenidos por CRM. Sin embargo, los volúmenes con eco-2D eran significativamente menores, lo que implica que la eco-2D subestima el volumen auricular⁽²⁵⁾. Aun así, la sensibilidad del eco 3D para medir el volumen auricular es suficiente para predecir la mala respuesta a la cardioversión y en consecuencia indicar la AVP, pero no es suficiente para predecir el resultado de la ablación, ya que no valora completamente el remodelado auricular debido a que no puede detectar fibrosis. Y aquí la importancia del segundo trabajo, que ha intentado estudiar la presencia y la extensión de fibrosis en el músculo auricular mediante speckle tracking, evaluando la deformación del miocardio durante el ciclo cardiaco. Este estudio demostró que valores de deformación inferiores a lo normal son más frecuentes en pacientes con FA persistente que en pacientes con FA paroxística y que la presencia de una deformación en la pared lateral de la AI disminuida se asocia a una mayor extensión de la fibrosis del músculo auricular⁽²⁶⁾. Tanto la ecografía 3D como las técnicas de speckle tracking son relativamente nuevas y aun falta evidencia que compare la sensibilidad para determinar anatomía y fibrosis auricular en comparación de la CRM, que hasta ahora continua siendo superior. Aunque también es cierto que, en CRM, la anatomía auricular presenta mayores dificultades técnicas que el miocardio ventricular para el estudio preciso de las propiedades de su tejido debido al ancho de la pared, lo cual puede conllevar a errores en las mediciones, especialmente si el paciente no está en ritmo sinusal y es más susceptible de presentar imágenes de mala calidad. Este es actualmente un punto débil de la CRM, pero no limitante, ya que continuamente se están perfeccionando secuencias, que permiten cada vez menor dificultad y mejor calidad en las adquisiciones. Mientras tanto es una dificultad real en la actualidad, representado en éste estudio por 10 pacientes (14% de la muestra) que debieron ser excluidos por mala calidad de la imagen.

Por otra parte es prometedor el uso de mapeo T1 nativo para la cuantificación de la fibrosis auricular, ya que este tiene menos requerimientos técnicos, se puede realizar en pacientes con insuficiencia renal o alergia al contraste y se puede adquirir en una sola respiración. Aunque en este sentido la evidencia aun es poca, ya que la mayoría de los estudios avocados a valorar la sensibilidad del mapeo T1 como marcador de fibrosis o edema, lo han hecho en mapeos de miocardio ventricular con mayor hincapié en el mapeo T1 post contraste y cuantificación del VEC, como hemos visto en otro apartado^{(15, 16, 17, 18, 19, 20, 21)}. Por este motivo los resultados de este estudio no son comparables con otro similar y la cantidad de pacientes estudiados no es suficiente para sacar conclusiones extrapolables a toda la población. Será, entonces, necesario validar los datos con estudios de mayor tamaño.

En resumen este estudio tiene como punto fuerte la revalidación de la hipótesis que la medición de fibrosis auricular por CRM puede predecir un mal resultado en la AVP. Lo que podría ser un gran aporte para mejorar los resultados, actualmente sub óptimos, de este procedimiento.

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Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

La fibrosis auricular estimada a partir de secuencias realce tardío con gadolinio y mapeo T1 nativo son predictores independientes de mala respuesta a la ablación de FA. Los datos sugieren una posible aplicación clínica concreta: CMR con protocolo de adquisición que incluya secuencias de RTG y mapeo T1 nativo auricular, previa al tratamiento invasivo de ablación de FA, para seleccionar que pacientes se van a beneficiar.

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