Valor pronóstico del análisis cuantitativo de la perfusión miocárdica con resonancia de estrés

“Prognostic value of quantitative stress perfusión cardiac magnetic resonance” de Eva C. Summut et al. publicado en la revista JACC: Cardiovascular Imaging en mayo de 2018 es el artículo elegido para esta revisión en base fundamentalmente, al interés que a todos nos suscita la posibilidad de automatización, de cuantificación objetiva de aquello que hasta ahora no lo era: las secuencias de perfusión por cardioresonancia magnética (CRM), siendo las únicas herramientas de las que disponíamos simplemente el “buen ojo” y la experiencia acumulada.

El citado estudio establece el valor pronóstico de este análisis de perfusión por fin cuantitativo frente al cualitativo tradicional en un grupo de pacientes con sospecha de enfermedad coronaria no seleccionados. En esta revisión se repasa someramente el estado actual de la toma de decisiones en revascularización de la angina estable y se explican algunos conceptos básicos para su correcto entendimiento como la reserva de perfusión miocárdica (RPM) o el flujo de sangre miocárdica (FSM) y por último, se valida el uso de los límites isquémicos pronósticos que han sido establecidos por consenso para la resonancia de perfusión.

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Antecedentes

A tenor de la amplia evidencia recogida en los últimos años^(1,2,3) en lo que a enfermedad coronaria estable se refiere, se puede afirmar que la revascularización directa de una lesión sin demostración previa de la presencia de isquemia inducible secundaria a la misma, no mejora el pronóstico sino más bien todo lo contrario⁽⁴⁾. De alguna manera se ha virado de un abordaje digamos meramente anatómico a otro más funcional, y en este sentido, las pruebas de imagen no invasivas se han colocado en la primera línea para el establecimiento de significación de una lesión o para la detección de isquemia ante la ya demostrada baja sensibilidad de la (otrora ampliamente empleada) ergometría simple en el asesoramiento de pacientes con angina⁽⁵⁾.

De entre el arsenal de pruebas de imagen disponibles, la CRM de estrés cuenta ya con una sólida evidencia científica en este área^{(6, 7)} como por ejemplo la extraída del importante estudio MR INFORM, donde se objetivó que la revascularización puede ser guiada de forma segura por la CRM de perfusión con estrés con adenosina como técnica de primera línea, versus el empleo de la guía de presión, una técnica invasiva que conlleva por tanto mayor riesgo y coste⁽⁸⁾.

Centrándonos en la valoración del beneficio de la revascularización una vez demostrada ahora sí, la presencia de isquemia, va en aumento la evidencia que apoya que esta debería ser guiada más que sólo por su mera presencia, por la cantidad de la misma, adquiriendo peso el concepto de “carga isquémica”. Esto es algo completamente lógico puesto que conocemos que cuanto mayor es la extensión por ejemplo de un defecto de perfusión inducido, mayor será la anomalía en el engrosamiento miocárdico asociada y peor el pronóstico. En este sentido, en el subestudio nuclear del COURAGE⁽⁹⁾ se demostró que al reducir del 10% al 5% la isquemia residual, se obtenía un beneficio incremental en reducción del riesgo de muerte e infarto (3% vs 0%).

A pesar de la especial relevancia que ha cobrado últimamente como digo el término de “carga isquémica”, lo cierto es que una definición clara y objetiva de la misma sigue sin ser una realidad. Esto es en parte favorecido por el hecho de que cada modalidad diagnóstica emplea diferentes criterios para su valoración, la mayoría de los cuales son visuales o a lo sumo semi-cuantitativos. Como muestra tenemos el “score de segmentos con empeoramiento de motilidad" del eco de estrés, el "déficit de perfusión total” para el SPECT ó la cantidad de segmentos afectados y su transmuralidad de los “defectos de perfusión” para la CMR.

La falta de estándares sobre la magnitud (más que sobre la presencia o ausencia) de la isquemia entre estas diferentes modalidades, se traduce para empezar en variabilidad a la hora de informar sobre su gravedad. En las guías europeas de revascularización de 2018 la presencia de más de un 10% de miocardio isquémico inducido en un test funcional aparece como indicación para la revascularización en angina estable o isquemia silente, pero lo cierto es que estos umbrales han sido definidos por consensos.

Shaw et al. realizaron una profunda revisión de la literatura⁽¹⁰⁾ y relacionaron las diversas medidas de la carga isquémica con la capacidad para identificar grupos de riesgo comparables entre ellas. Determinaron que el umbral para alto riesgo más aceptado era el de un 10% o más de miocardio isquémico en imágenes de estrés nuclear. Este umbral identificaba un riesgo de muerte por enfermedad coronaria (EAC) o infarto de miocardio (IAM) de entrono al 5%. Concluyeron también que una definición razonable de isquemia moderada-severa para CRM de estrés sería la de 4 o más segmentos con defectos de perfusión de los 32 (dividiendo cada segmento en endo y epicárdico) con tasas de eventos coronarios adversos similares a los estudios nucleares y de ecocardiografía de estrés (5%).

Entrando ya en la materia principal del estudio a revisión, habitualmente la valoración de la presencia de isquemia en las secuencias de perfusión de la CRM se realiza de forma cualitativa simplemente mediante análisis visual del defecto de perfusión por parte de facultativos expertos. Cierto es que este método ha sido validado demostrándose en numerosos estudios que es, al menos, no inferior a otras modalidades de diagnóstico⁽¹⁰⁾, pero es un hecho que la cuantificación potencialmente completa del flujo sanguíneo expresada en ml/g tejido/min ayudaría sin duda a definir mejor la carga isquémica.

Mediante el reciente desarrollo de modelos matemático y teniendo en cuenta la función del flujo de entrada arterial, ya es posible en nuestros días cuantificar de forma semi-automática mediante CRM dinámica el flujo miocárdico durante el paso de un agente de contraste extracelular (basado en gadolinio), siendo este flujo expresado en forma de curvas de tiempo-señal-intensidad.

De la ratio entre dicha curva en reposo versus la curva en estrés se deriva la medida de la reserva de perfusión miocárdica (RPM) que supone el incremento máximo del flujo de sangre miocárdica (FSM).

Varios estudios recientes han sugerido que la medida de la RPM provee información adicional pronóstica de forma significativa en pacientes con enfermedad coronaria conocida o sospechada⁽¹²⁾.

El FSM por cierto, integra la perfusión a través de las coronarias epicardicas pero también la de la microcirculación.

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Resumen del trabajo elegido

El estudio trata de establecer el valor pronóstico del análisis cuantitativo de perfusión por CRM y de paso, investigar la validez de los umbrales de isquemia de los estudios de perfusión con adenosina que han sido aceptados basándose en consensos.

Para ello se incluyeron 393 pacientes de forma consecutiva al momento de realizarse una resonancia de estrés de alta resolución motivada por sospecha de enfermedad coronaria. La mediana de seguimiento fue de 460 días.

El objetivo primario del estudio era un compuesto de muerte por enfermedad cardiovascular (IAM fatal, insuficiencia cardiaca o arritmias ventriculares), IAM no fatal, muerte súbita abortada no asociada a evento coronárico isquémico y revascularización tardía (percutánea o quirúrgica) más allá de 90 días tras la realización de la resonancia.

En el protocolo de estudio empleado, las imágenes de perfusión se adquirieron primero bajo el efecto del vasodilatador y tras ellas, el estudio basal. Se administraban 140 microgramos por kilo y minuto de adenosina en perfusión continua que se aumentaba a 210 si no había una respuesta adecuada (considerada esta si no aumentaba la frecuencia cardiaca más de un 10 %).

Se realizó un esquema de doble bolo para la inyección de contraste con el fin de asegurar una correcta señal de saturación.

La perfusión en reposo se realizaba al menos 15 minutos tras la adquisición del estrés, antes de lanzar las secuencias de realce tardío adquiridas tras la administración de otra dosis de contraste, siendo la dosis total del mismo de 0,2 milimoles por kilo.

Tras los análisis morfológicos y funcionales habituales, se procedió a valorar de forma cualitativa las secuencias de estrés por dos facultativos acreditados con el nivel 3 de la SCMR sin acceso a la historia clínica. Un defecto de perfusión se definía visualmente de acuerdo con los criterios descritos en el estudio MR-INFORM: retraso en el lavado del contraste que persiste en al menos 5 imágenes y en al menos un segmento de la AHA comparado con el miocardio remoto normal. Cada segmento se dividía a su vez en una mitad endocárdica y otra epicárdica, lo que resultaba en 32 segmentos sobre los que informar. Aquellos elementos con presencia de realce tardío se excluían de la valoración de isquemia.

El análisis cuantitativo de la perfusión se realizó en este caso mediante el software CVI42.

Se obtenían 2 curvas de flujo de sangre miocárdica (FSM): la de intensidad-tiempo de perfusión miocárdica de primer paso y la curva de intensidad-tiempo de cavidad de VI en el primer paso. La relación entre ambas pendientes máximas da lugar a una pendiente relativa. Dividiendo esta pendiente relativa en estrés entre la pendiente relativa en reposo se obtenía otra variable, la reserva de perfusión miocárdica (RPM).

La presencia de isquemia se definía por una RPM menor a 1.5 en algún segmento, valor previamente validado frente a la reserva fraccional de flujo y similar al límite óptimo encontrado en los estudios de PET.

Para el análisis estadístico, la cohorte se estratificó de acuerdo con la presencia o ausencia de eventos durante el seguimiento, empleando diferentes test estadísticos acordes a cada tipo de variable (para diferencias en variables categóricas, el test de Fisher, para comparaciones con variables continúas, la t de Student para variables independientes o el test de Wilcoxon … etc). Se consideraba p significativa aquella < 0,05.

Se construyeron además unos clasificadores de riesgo mediante análisis de supervivencia usando el modelo de los riesgos proporcionales de Cox. Para ello se generó un modelo clínico de riesgo para eventos adversos mayores (MACE) de base, conteniendo las variables pronosticas independientes establecidas más habituales: edad sexo y realce tardío. Se amplió después el modelo a incluir el umbral isquémico visual y el umbral isquémico cuantitativo por la RMP.

El análisis de supervivencia se calculó en cada paciente a 2 años mediante la regresión de Cox.

Los pacientes fueron catalogados en tres categorías de riesgo siguiendo las guías de la ACC: bajo (menos de un 1%) intermedio (de un 1% a un 3%) y alto (más de 3 %).

Tras establecer el valor independiente de cada medida de perfusión como una covariante continua, las medidas de perfusión fueron después dicotomizadas mediante un límite de 2 o más segmentos afectos para la isquemia visual, y de un 10% o más de RPM. También se calcularon las curvas de Kaplan Meier para valorar el poder discriminativo en la supervivencia de la presencia de realce tardío y/o isquemia.

Resultados:
El 35% de los pacientes presentó anomalías en la perfusión inducida por estrés en el análisis visual. Además el 35,4% tenía presencia de realce tardío.

Los eventos registrados fueron los siguientes: 39 pacientes acabaron en revascularización después de 90 días, 7 pacientes presentaron un infarto no fatal, hubo 4 muertes cardiovasculares y 2 muertes súbitas abortadas.

Con los datos obtenidos de la regresión de Cox se encontró como predictores lineales la edad, el sexo y el realce tardío en el modelo basal validado tal y como cabía esperar. La adición del asesoramiento de isquemia mediante análisis visual o cuantitativo como covariables continuas o dicotómicas, mejoró de forma significativa el rendimiento predictivo en comparación al modelo clínico de base por sí solo.

De mayor interés es que esa mejoría en el rendimiento del modelo se tradujo en una mejora significativa en la reclasificación del riesgo.

El análisis detallado de la concordancia de los resultados de la valoración visual de isquemia y la cuantitativa, reveló que la incidencia de eventos primarios fue mayor en el contexto de test positivos concordantes (54% del total de eventos), o sea, presencia de realce tardío y presencia de isquemia.

La tasa más baja en cambio ocurrió en los pacientes con resultados negativos para ambos test (9,6%), es decir, para aquellos sin isquemia ni realce tardío.

En los casos en los que había discordancia se observó que un número mayor de pacientes (23,1%) presentaban eventos cuando se clasificaban como positivos mediante el análisis cuantitativo frente a aquellos en los que fue positivo sólo en el análisis visual (13,5%).

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Discusión

Como se comentaba anteriormente, el asesoramiento del riesgo clínico en pacientes con enfermedad coronaria estable difiere de forma importante dependiendo de si existe o no isquemia inducible1, por tanto un método efectivo de estimación de riesgo mejora sin duda el manejo. Esta es la gran promesa del estudio, un método objetivo, rápido y efectivo para medir los defectos de perfusión, que hasta ahora se podían definir como algo así como “ese ennegrecimiento del miocardio que ves si en el segundo que ocurre el primer paso no has parpadeado”.

A pesar de ello, como conocemos la CRM ofrece un asesoramiento bastante completo sobre la isquemia y viabilidad miocádicas, así como por supuesto sobre la morfología y función ventricular con las principales ventajas de ser una prueba con alta precisión diagnóstica y que no emplea radiación ionizante. Por esta mayoritaria forma de valoración de la perfusión, sólo visual, los estudios de PET siguen siendo aún hoy los de referencia si se quiere realizar una valoración cuantitativa de forma no invasiva, siendo esta prueba más costosa, perjudicial para el paciente por la radiación y de limitada disponibilidad.

En los últimos años se ha desarrollado software capaz aproximarse a un análisis cuantitativo por CRM pero no existía hasta este estudio una comparación directa entre este y el cualitativo, aunque lo cierto es que sí lo hacía en el contexto de enfermedad multivaso si donde los datos ya sugerían superioridad diagnóstica del primero.

El análisis cuantitativo semiautomático se desempeñó en este estudio de forma ligeramente mejor que el análisis visual realizado por expertos lectores de resonancia, siendo el primero en demostrar que es superior desde una perspectiva pronóstica al enfoque sólo cualitativo en un grupo de pacientes con sospecha de enfermedad coronaria no seleccionados.

Este hallazgo representa un apoyo más para conseguir en el futuro trasladar este tipo de análisis a la práctica clínica diaria, pero para que prospere su uso clínico la adquisición, reconstrucción y post-procesado precisarán aún de mayor automatización y estandarización. Es decir, aún queda un poco para sacarlo del ámbito meramente investigador y trasladarlo a nuestras estaciones de trabajo.

En cuanto a la otra cuestión abordada en el mismo, los umbrales de un 10% o más de miocardio isquémico, o dos o más segmentos con motilidad anormal como indicadores de alta carga isquémica, aceptados por consenso, demostraron ser de valor pronóstico y en consecuencia fueron adoptados para su aplicación en CRM de estrés pero hasta ahora no se había probado si eran realmente extrapolables a específicamente en este campo. En el estudio se validaron dichos límites y además su uso no solamente mejoró el funcionamiento del modelo predictivo sino que se tradujo en una reclasificación significativa del riesgo de los pacientes. Para mí este es un punto que dota al estudio de especial relevancia puesto que una definición de isquemia moderada ó severa comparable entre las diferentes técnicas de imagen y basada en el riesgo para eventos, ayuda sin duda al entendimiento común del estado y pronóstico de los pacientes. La estandarización de las mediciones favorece poder guiar de la mejor manera las decisiones ulteriores en cuanto a revascularización.

Además, se demuestra el valor pronóstico incremental de la medición del umbral de isquemia por análisis visual o cuantitativo sobre los factores de riesgo establecidos (incluyendo la presencia de realce tardío), lo que subraya la fuerza de la resonancia como una técnica multiparamétrica.

Por lo tanto, la cualificación y cuantificación de la carga isquémica, en lugar de la mera detección de isquemia miocárdica, es punto en el que centrarse para la efectiva optimización de las estrategias de terapia en pacientes con enfermedad coronaria.

Es ilusionante pensar que futuros avances técnicos permitirán una automatización completa y fiable de la reconstrucción y el análisis. Además entre los beneficios potenciales está la capacidad para detectar enfermedad en presencia de una reducción global en el flujo como ocurre en los pacientes con enfermedad multivaso o enfermedad microvascular⁽¹⁴⁾.

Por sacarle algún defecto, en el protocolo de adquisición empleado se adquirieron las secuencias de perfusión primero bajo el efecto del vasodilatador y después las basales. Es por este motivo por el que se excluyeron aquellos estudios en los que se había empleado regadenoson para evitar, dada su larga vida media, que existiera presencia de isquemia residual en el estudio basal post-inyección. Son numerosas las corrientes críticas con realizarlo de esta manera, dejando el estudio de perfusión en reposo para el final, puesto que al parecer esto podría reducir la especificidad a la hora de detectar defectos de perfusión verdaderos para lo que es fundamental el estudio en reposo.

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Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

Se concluye que cualificación y cuantificación de la carga isquémica, en lugar de la mera detección de isquemia miocárdica, es punto en el que centrarse para la efectiva optimización de las estrategias de terapia en pacientes con enfermedad coronaria a la espera de que futuros avances técnicos permitan una automatización completa y fiable de la reconstrucción y el análisis.

Además el estudio validó el uso de en los límites isquémicos pronósticos actuales para la resonancia de perfusión basados en consensos y se demostró que la CRM de estrés reclasifica el riesgo de los pacientes.

La CRM de estrés demuestra una vez más ser una prueba multiparamétrica con implicaciones pronósticas, precisión diagnóstica y utilidad práctica para la toma de decisiones del paciente con un fundamento clínico. Hemos de reflexionar sobre la necesidad de generalizar su uso especialmente en España donde es una prueba escasamente empleada intentando solventar los principales obstáculos frente a los que se encuentra su desarrollo (disponibilidad, alto ”tiempo de máquina” … etc) ante lo mucho que puede nos ofrecer.

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