Comparación de los criterios de Lake Louise originales y del 2018 para el diagnóstico de miocarditis aguda

El diagnóstico de miocarditis aguda sigue siendo complejo y a veces no definitivo en la práctica diaria. Los criterios de Lake Louise originales ayudaron a estandarizar el diagnóstico por resonancia magnética, aunque adolecían de cierta falta de sensibilidad. El artículo que se analiza intenta demostrar que la actualización de dichos criterios en 2018 supone un incremento significativo en la sensibilidad de estos, lo que aportaría más valor en su uso clínico habitual.

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Antecedentes

Aspectos clínicos

En sentido amplio, miocarditis hace referencia a cualquier inflamación del miocardio. Incluiría, estrictamente, cambios inflamatorios que pueden producirse en la isquemia miocárdica o en determinadas cardiomiopatías genéticas. Sin embargo, se suele emplear el término en la práctica clínica habitual de forma más acotada para referirse a una inflamación del miocardio de forma secundaria a la exposición a antígenos externos (principalmente virus, aunque también bacterias, parásitos, tóxicos o fármacos, etc.) o bien a una reacción inmune a autoantígenos⁽¹⁾.

Se trata de una enfermedad importante. En el año 2015 se estima que hubo hasta 2.2 millones de casos de miocarditis en el mundo, con unas 200,000 muertes en varones y 150,000 en mujeres por miocarditis y miocardiopatía, con un porcentaje de miocarditis asociada a casos prevalentes de insuficiencia cardíaca que oscila entre el 0.5-4%⁽¹⁾.

El grupo de trabajo de enfermedades miocárdicas y pericárdicas de la Sociedad Europea de Cardiología recomienda emplear las definiciones ya existentes de la WHO/ISFC, entendiendo la miocarditis como la presencia de una enfermedad inflamatoria del miocardio diagnosticada por criterios histológicos (criterios de Dallas), inmunológicos o inmunohistoquímicos (2). En concreto:

• Los criterios histológicos de Dallas están bien establecidos, y se define como evidencia histológica de infiltrados inflamatorios en el miocardio con degeneración de miocitos y necrosis no isquémica.
• Los criterios inmunológicos e inmunohistoquímicos no están bien establecidos, proponiendo este grupo de trabajo la presencia de ≥ 14 leucocitos/mm², que debe incluir hasta 4 monocitos/mm², con presencia de linfocitos T CD3+ ≥ 7 células/mm².

El diagnóstico no es sencillo en muchos casos, dada la presentación clínica heterogénea y que además puede solaparse con otras entidades^(1,2). Aunque el grupo de trabajo de la SEC apoya la biopsia endomiocárdica (BEM) como la prueba de referencia, admite que no es práctica clínica habitual y que las guías no recomiendan la BEM salvo en escenarios clínicos concretos. Establece unos criterios diagnósticos (Tabla 1) para pacientes con sospecha clínica de miocarditis, en los que se observa el papel importante que puede desempeñar la RMC (apartados III y IV del epígrafe “criterios diagnósticos”, en negrita).

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Tabla 1. Presentación Clínica y Criterios Diagnósticos según el grupo de trabajo de la SEC.

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Se sospechará miocarditis si se tiene al menos una presentación clínica compatible y al menos un criterio diagnóstico, en ausencia de: enfermedad coronaria angiográficamente detectable (estenosis ≥50%) y enfermedad cardíaca preexistente o causas extracardíacas que pudieran justificar los síntomas. El paciente puede estar asintomático, necesitando en ese caso al menos dos criterios diagnósticos de diferentes categorías (I a IV). Existen hallazgos adicionales que pueden elevar el grado de sospecha clínica (2), pero no forman parte de los criterios.

De lo expuesto por el grupo de trabajo de la SEC se colige la importancia que tiene la RMC. En un paciente con síntomas y presentación clínica compatible, una prueba de imagen como la RMC positiva sería suficiente para establecer el diagnóstico de sospecha. Su uso en este contexto está en aumento y es esperable que continúe en este sentido.

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Aspectos radiológicos

En 2009 se publicaron los criterios de Lake Louise para RMC por parte del Grupo de Consenso Internacional de RM Cardiovascular en Miocarditis⁽³⁾. Dicho documento, entre otras, establece las indicaciones de RMC en pacientes con sospecha de miocarditis, propone una terminología estandarizada a fin de evitar confusión, da recomendaciones sobre el protocolo del estudio de RMC y además establece los criterios diagnósticos, que se resumen (Tabla 2). Recomienda repetir el estudio de RM entre una y dos semanas de la RM inicial si no hay ningún criterio diagnóstico pero la clínica es muy reciente o hay evidencia clara de daño miocárdico. De cara al pronóstico refiere que si bien todavía está por definir ya existe un estudio que, aunque con un tamaño muestral pequeño, relaciona la presencia de realce tardío con peor pronóstico a 3 años, urgiendo a que se realicen más ensayos en este sentido.

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Tabla 2. Resumen de los criterios diagnósticos de los CLL 2009.

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Para el protocolo, establece que para un cálculo adecuado de la relación de la IS en la secuencia T2 debe adquirirse la imagen con una antena de cuerpo o una de superficie, siempre que contenga algoritmos para la corrección de la intensidad de señal. Recomienda secuencias TSE en primer lugar, en concreto una secuencia de triple IR (STIR) o con doble inversión recuperación (DIR), aunque también secuencias SSFP con preparación T2 y una secuencia denominada “ACUT2E TSE SSFP”. El grosor de corte recomendado es de 10 o 15 mm, con una orientación en eje corto y eje largo.

Por otro lado, establece que debe obtenerse las imágenes del realce tardío al menos 5 minutos tras la inyección del contraste paramagnético. Para la secuencia recomienda una inversión-recuperación T1 eco de gradiente con prepulso de saturación grasa en caso de estar disponible, con un grosor de corte de 6 a 10 mm y con orientación en eje corto y largo.

Respecto al rendimiento diagnóstico de la prueba destaca que proporcionaron estudios entre los que se incluían ensayos clínicos con validación tanto clínica como histológica, aunque con un tamaño muestral limitado (en los estudios histológicos entre 34 y 43 casos). Ya entonces llamaba la atención la heterogeneidad de los resultados, con sensibilidad, especificidad, exactitud y valores predictivos positivo y negativo que oscilaban entre el 27-100%, 50-100%, 49-96%, 56-100% y 38-100% respectivamente. Globalmente, se estimó la exactitud diagnóstica en un 78%, con una sensibilidad del 67% y especificidad del 91%.

En 2018 se publicaron los CLL actualizados⁽⁴⁾, esperando los autores mejorar la exactitud diagnóstica de la RMC con los nuevos criterios. Los autores confirman la fiabilidad razonable de los CLL originales dados los estudios realizados entre 2009 y 2018, refiriendo varios metaanálisis con incluso mejores resultados diagnósticos (sensibilidad del 78-80% y especificidad del 87-88%), destacando que la RMC ha ayudado al diagnóstico de miles de pacientes sin necesidad de pruebas cruentas. Manifiestan que, no obstante, la prueba tiene limitaciones: específicamente, que cuando la inflamación se vuelve más difusa o disminuye no se puede apreciar la alteración de señal, al menos de forma cualitativa, y también la posibilidad de que otras miocardiopatías o alteraciones del músculo esquelético pueda llevar a error. En este sentido consideran que las técnicas de mapeo pueden constituir una solución y, basándose en los estudios disponibles, propone unos criterios diagnósticos nuevos (Tabla 3). Los estudios que refieren en la propuesta, aunque siguen siendo claramente heterogéneos, tienen mayor potencia estadística por el número de pacientes que incluyen. Muestran también las posibilidades de los nuevos criterios en distintas situaciones clínicas, así como en la miocarditis aguda y crónica. Por último, debe destacarse que admiten que existen limitaciones técnicas en las secuencias de mapeo, pero consideran que pueden implantarse en la práctica clínica usando criterios de validación locales para los valores de normalidad.

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Tabla 3. Propuesta de CLL 2018 comparativa con CLL 2009.

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Resumen del trabajo elegido

En esencia, el trabajo de Luetkens et al⁽⁵⁾ compara el rendimiento diagnóstico de los CLL 2009 en contraposición con los CLL 2018 a través de una RMC con un protocolo específico para valoración de miocarditis mediante una cohorte prospectiva. Se trata de una cohorte unicéntrica de 40 pacientes, estableciendo como estándar de referencia la evidencia clínica de miocarditis (excluyendo enfermedad coronaria y con presencia de elevación de biomarcadores serológicos como PCR, Tn I y leucograma). Los pacientes no tenían antecedentes de interés ni factores de riesgo cardiovascular. Se estableció un grupo control con 26 sujetos sanos, sin antecedentes ni factores de riesgo cardiovascular, así como tampoco alteraciones electrocardiográficas. Se compararon los resultados de imagen y se obtuvo que, en comparación con los de 2009, los criterios de 2018 aumentaron significativamente la sensibilidad, manteniendo la especificidad.

Los autores presentan los datos como media y desviación estándar (en la forma µ ± σ) o como valor absoluto. Las variables continuas las comparan mediante t de Student, las dicotómicas mediante χ² o la prueba de Fischer. La correlación se obtuvo por el coeficiente de Pearson. Emplearon la prueba de McNemar para verificar las diferencias entre las sensibilidades y las especificidades. Como es usual, se estableció el nivel de significación estadística en P<.05.

La edad de los pacientes con miocarditis y los controles es similar (41.1 ± 18.4 y 41.2 ± 16.6 años, respectivamente). La distribución por sexos, peso y talla no fue significativamente diferente entre los pacientes y los controles. La RMC se realizó entre 3.9 ± 3.7 días.

El protocolo de RM que se empleó es estándar. Se realizaron los estudios en un único equipo (Ingenia 1.5T), con una antena de cuerpo de 32 canales digital con algoritmo de corrección de la intensidad de señal a fin de evitar inhomogeneidades. Realizaron en planos habituales secuencias SSFP, STIR, realce precoz y tardío a los 10 minutos. El contraste empleado fue gadobutrol a 0.2 mmol/kg. Los mapas paramétricos T1 y T2 se adquirieron en telediástole en eje corto en tercios basal, medio y apical. El mapa T1 se adquirió mediante una secuencia MOLLI, adquiriendo mapas T1 nativo y postcontraste. El mapa T2 se adquirió con una secuencia GraSE multieco ya empleada por el autor principal en trabajos anteriores⁽⁶⁾.

Para la lectura de las secuencias habituales se empleó un software conocido, estándar en muchos hospitales. Para la lectura de los mapas paramétricos se empleó un software con algoritmo para la corrección de movimiento. La lectura fue hecha por dos radiólogos con experiencia en RMC, sin conocimiento de la información clínica del estudio. La presencia de hiperseñal T2 o realce tardío se realizó por consenso entre ambos. Se emplearon, para las secuencias paramétricas, valores de corte ya referidos por los autores en una cohorte previa⁽⁷⁾.

Por último, los autores analizaron el rendimiento diagnóstico de las distintas secuencias, así como combinaciones de estas, siguiendo el esquema de los CLL de 2009 y de 2018. La conclusión es que, gracias al empleo de los mapas paramétricos incluidos en los CLL de 2018, a pesar de sus limitaciones, se consigue en esta cohorte aumentar la sensibilidad de la técnica (del 72.5% al 87.5%) respecto a los CLL de 2009, permaneciendo la especificidad igual. Tanto en sus conclusiones como en la discusión, los autores recomiendan implementar en la práctica clínica habitual los mapas paramétricos para el diagnóstico de miocarditis.

Entre las posibles limitaciones, los autores reseñan que no es práctica habitual la realización de BEM en su centro. Es cierto, empero, que su aproximación para definir como “patrón oro” a aquellos pacientes que, por la combinación de hallazgos clínicos y analíticos, tras exclusión de enfermedad coronaria, son sospechosos de presentar miocarditis aguda es la habitual en este tipo de ensayos. También admiten que su cohorte no es representativa de los pacientes en la práctica clínica habitual y, por tanto, que los resultados de rentabilidad diagnóstica son específicos para su estudio. Por último, un tamaño muestral limitado (n=40), la realización muy precoz del estudio de RM y el tratarse de un estudio unicéntrico son otras características que obligan a considerar sus resultados como preliminares, a la espera de más estudios prospectivos.

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Discusión

El trabajo de Luetkens y colaboradores es similar a trabajos anteriores, tanto de este autor como de otros grupos, que tienen como objetivo demostrar la utilidad de la RMC en el diagnóstico no invasivo de la miocarditis, y más en concreto la mejora que supondría el empleo de secuencias paramétricas en la práctica clínica habitual. En el caso concreto de su trabajo, arrojaría una sensibilidad y especificidad alrededor del 90%. No cabe duda que un diagnóstico no invasivo con este rendimiento diagnóstico tendría un impacto claro en la práctica clínica habitual. Por un lado, es habitual que haya presentaciones clínicas heterogéneas con sospechas diagnósticas iniciales que no corresponden con miocarditis, por otro, tampoco es inhabitual que a pesar de una muy alta sospecha clínica la RMC con secuencias sin mapas paramétricos no sea diagnóstica. El trabajo intenta responder, por tanto, a una necesidad clínica real.

El diseño prospectivo, el empleo de un grupo control y el protocolo del estudio son sin duda puntos fuertes del trabajo en comparación con otros similares. Los estudios retrospectivos son más proclives a sesgos, por lo que este estudio junto con otros similares ayudará a acumular evidencia sobre la rentabilidad diagnóstica real de la RMC. La ausencia de BEM, si bien puede ser deseable de cara a una validación histológica de la RMC, es probable que sea poco realista o incluso deseable en la mayoría de los centros y pacientes con miocarditis y, desde luego, no desmerece los resultados del trabajo en comparación con otros con el mismo objetivo. El protocolo es homologable al que se realiza en muchos estudios de este tipo, y cumple las recomendaciones de los CLL de 2018. El análisis estadístico realizado es el habitual en estos estudios, y si bien algunos aspectos de esta sistemática de análisis de los ensayos clínicos han sido fuertemente cuestionados es, a la fecha, la empleada de forma mayoritaria^(8,9,10,11).

Por contra, es posible que no se haya enfatizado lo suficiente por parte de los autores en el pequeño tamaño muestral (n=40), que favorece la aparición de resultados significativos espurios así como el tiempo entre el ingreso hospitalario y la realización de la RMC. Por los datos proporcionados, aproximadamente el 82% de los pacientes (es decir, unos 33 pacientes de los 40) se realizó la RM en los primeros 8 días del ingreso hospitalario. Se trata, respecto a la práctica clínica habitual, de pacientes muy seleccionados: posiblemente aquellos que se presentan con un cuadro tipo IAM, entrando al menos parte de ellos en la categoría MINOCA (infarto de miocardio sin lesiones coronarias obstructivas). Se ha descrito en un metaanálisis con varios miles de pacientes que hasta en un tercio de estos casos la etiología subyacente es la miocarditis⁽¹²⁾. Sin embargo, no es trivial la proporción de pacientes con una presentación más larvada y subaguda, por no mencionar crónica. En este sentido, es claramente no representativo de la población total de pacientes con miocarditis de la que provienen.

Si bien como trabajo que aporta más tamaño muestral al conjunto de ensayos que valoran el papel diagnóstico de la RMC con mapas paramétricos en la miocarditis se considera loable, es opinión del autor que en el estado actual de la técnica la conclusión de Luetkens et al de que los mapas paramétricos ya pueden incluirse en la práctica clínica habitual es endeble. Adicionalmente, en conjunto, aunque se considera que muchos de estos estudios son relativamente homogéneos en su diseño y propósito adolecen de una marcada disparidad en sus resultados debido al menos en parte a la aplicación de protocolos técnicamente heterogéneos, subóptimos o no reproducibles. A continuación se expone los motivos en varios apartados, haciendo especial hincapié en los aspectos técnicos del estudio de CMR. Se presta especial atención a la secuencia de realce tardío, dado que es la que de forma más fehaciente ha demostrado un papel no solo diagnóstico sino también pronóstico, incluso de forma independiente de la FEVI, como se ha mostrado en un metaanálisis reciente⁽¹³⁾ así como a las secuencias paramétricas, dado el interés mostrado en los últimos años y en los CLL 2018 (Figura 1).

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Figura 1. Con las claves “myocarditis” y “mapping”, se encontraron 282 resultados en PubMed de 1987 a 2021, con un claro incremento en los últimos años y un máximo de 47 estudios en 2020.

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Aspectos relacionados con el momento en que se realiza la adquisición del realce tardío

En el trabajo de Luetkens que se presenta especifican que realizan el estudio de realce tardío a los 10 minutos de la administración del contraste. En los detalles técnicos de los CLL originales especificaban que se consideraba realce tardío a partir de los 5 minutos de la administración del contraste. El mismo grupo de Luetkens en otros estudios realiza el realce tardío a los 15 minutos⁽¹⁴⁾ y, en otros⁽¹⁵⁾ ni siquiera se nombra el momento en el que se realizó la adquisición. En los CLL 2018, se nombra que el realce tardío es “típicamente a los 10 minutos” de la inyección, pero no hacen una recomendación específica sobre el tiempo ideal. En general, se suele emplear de forma libre el concepto de “realce tardío” para aplicarlo a cualquier secuencia de RTG que se adquiera entre los 10 y los 30 minutos tras la inyección⁽¹⁶⁾, aunque hay autores que denominan realce tardío a secuencias adquiridas incluso antes de 5-10 minutos. Aunque no se han encontrado trabajos que investiguen de forma sistemática el rendimiento diagnóstico del RTG en la miocarditis en distintos tiempos tras la inyección⁽¹⁷⁾, es plausible que al igual que con el IAM⁽¹⁸⁾ el tiempo transcurrido entre la inyección y la adquisición de la secuencia tenga implicaciones sobre la presencia y el volumen de realce tardío. Como se ha reseñado, se han encontrado varios trabajos en revistas de alto impacto tanto cardiológicas como radiológicas en los que no se consideró necesario consignar o definir dicho tiempo, introduciendo variabilidad e incertidumbre en las estimaciones del rendimiento diagnóstico de la prueba.

De forma análoga, ya es conocido⁽¹⁹⁾ que el momento desde el inicio de los síntomas también influye en la presencia de realce tardío, disminuyendo especialmente a partir de los 14 días. Mejorar en cambio este aspecto constituye un objetivo mucho menos alcanzable en la práctica real, debido eminentemente a dos factores: la presentación relativamente frecuente de pacientes con clínica subaguda o en los que inicialmente se tiene otra sospecha diagnóstica y la disponibilidad de la prueba. En determinados centros terciarios con unidades especializadas estas dificultades pueden solventarse en parte, aunque en experiencia del autor es posible que la implantación de dicha prueba en el resto de centros hospitalarios sea más limitada.

Los dos razonamientos anteriormente expuestos podrían ayudar a explicar en parte la heterogeneidad de los resultados obtenidos en los distintos estudios. Es opinión del autor que el establecimiento de un intervalo óptimo tanto para la realización de la RMC como para la adquisición de la secuencia tardía tras la inyección de gadolinio ayudaría a que las medidas fuesen más rentables y reproducibles. No obstante, se considera probable que dada la heterogeneidad de la clínica de los pacientes posiblemente exista más de un intervalo óptimo⁽²⁰⁾ tanto en la adquisición del realce tardío como en el momento de la prueba en función del cuadro que presente el paciente. En este sentido, es probable que sea más sencillo detectar y hacer estudios metodológicamente correctos y reproducibles en los pacientes que se presentan con un cuadro tipo IAM (que por otro lado parece ser el tipo de paciente más abundante en múltiples estudios de miocarditis aguda y RMC) que no en otro tipo de presentaciones clínicas.

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Aspectos relacionados con los parámetros de la secuencia de realce tardío

El profesional que realiza el estudio tiene a su disposición varias secuencias para anular la señal del miocardio y obtener el realce tardío (16). Algunas implican necesariamente la selección manual del tiempo de inversión exacto para obtener una supresión adecuada, habitualmente tras una adquisición rápida de muestreo para estimar el tiempo de inversión adecuado (Look-Locker). Por otro lado, los espesores de corte oscilan entre 5 y 15 mm en la literatura más citada, en función de las preferencias de los centros y las características clínicas de los pacientes. Además, pacientes con frecuencia cardíaca irregular o rápida así como en aquellos con dificultad para las apneas suponen un desafío añadido para anular de forma adecuada y completa la señal. Por estos motivos no es infrecuente obtener estudios de realce tardío con artefactos o calidad subóptima en la práctica diaria con estas secuencias.

En los últimos años se han desarrollado técnicas de alta resolución (reconstrucciones de hasta 0.91 x 0.91 x 0.91 mm) 3D con respiración libre que, en comparación con las secuencias convencionales, proporcionan una calidad diagnóstica superior tanto en cardiomiopatía isquémica como no isquémica⁽²¹⁾, pudiendo emplearse para ello secuencias PSIR en las que es más sencillo y menos operador dependiente anular la señal del miocardio. El inconveniente principal de dicha técnica es básicamente el largo tiempo de adquisición. Como dato positivo para la práctica clínica habitual es que ya existen trabajos que señalan que este tipo de secuencia, en concreto cuando el realce tardío convencional es negativo o inespecífico⁽²²⁾, puede ayudar a reclasificar un porcentaje amplio de pacientes. En el caso concreto de la miocarditis, en el trabajo de Lintingre et al en pacientes con MINOCA, de los 172 pacientes que tuvieron RMC convencional y RMC con secuencia de alta resolución la mitad obtuvieron un resultado negativo o no concluyente. De estos, 15 (es decir, el 17%) se reclasificaron como pacientes con miocarditis. Cabe destacar que 11 pacientes en los que con la RM convencional se diagnosticaron de “infarto o miocarditis” con la adquisición de alta resolución se reclasificaron como “definitivamente infarto”. También es notable que, de los 86 con un estudio inconcluyente, solo 5 permanecieron en esta categoría (5.8%). Es esperable que en pacientes en los que se sospecha miocarditis con una RMC convencional normal o no concluyente pueda al menos una parte reclasificarse como miocarditis con esta técnica de alta resolución, lo que no solo mejoraría el rendimiento diagnóstico de la prueba sino también su valor pronóstico.

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Aspectos relacionados con los mapas paramétricos: revisión crítica e intuitiva de conceptos iniciales⁽²³⁾

De forma clásica, se define el tiempo de relajación T1 como el tiempo requerido por un sistema para recuperar el 63% de su valor de equilibrio tras haber sido sometido a un pulso de 90°, mediante la expresión:

M_z (TR) = M_z (0)(1-e^-TR/T1)
[Ec. 1]

Donde M_z es el vector de magnetización en base al TR (Tiempo de Repetición). Se trata por tanto de una función exponencial, pudiendo ser caracterizado el T1 asignando distintos TR. Para un núcleo determinado, se puede definir intuitivamente el T1 como la facilidad que tiene dicho núcleo de retornar al alineamiento con el campo magnético externo tras haber sido sometido a un pulso que lo desalinea de dicho campo. Los parámetros de los que depende dicha facilidad para retornar al alineamiento son el tipo de núcleo del que se trata, su frecuencia de resonancia (que depende del campo magnético), su temperatura, la facilidad para moverse del núcleo (microviscosidad), la presencia de moléculas de gran tamaño y la presencia de iones o moléculas paramagnéticas. De lo anterior se deduce que, para un determinado núcleo, el tiempo de relajación T1 depende de las características ultraestructurales del tejido o del ambiente químico que tiene inmediatamente a su alrededor. La medida del T1 de tejidos inertes homogéneos, aunque experimentalmente no es un trabajo sencillo, es factible por las razones anteriormente expuestas (teniendo en cuenta que para comparar resultados estos deben obtenerse a la misma temperatura, el mismo campo magnético, etc). El T1 de un determinado volumen viene dado entonces por la resultante de los distintos núcleos, pudiendo decir intuitivamente que a priori son muy similares entre sí. Así, si tomamos la relaxatividad de un núcleo como la inversa del T1 (R1=1/T1), lo que básicamente estamos diciendo es que cuanto mayor es el tiempo de relajación de ese núcleo (más tarda en volver alinearse con el campo magnético) menor es su relaxatividad. Aplicando este concepto de relaxatividad en un tejido inerte y homogéneo, podría considerarse que la suma resultante de las relaxatividades de los distintos núcleos puede aproximarse a

[Ec. 2]

Es decir, podría pensarse en que cada núcleo tiene un R1 similar, dado que las pequeñas diferencias que pudiera haber en cada núcleo tenderían a anularse unas con otras, con lo que el R1 resultante sería aproximadamente igual al R1.

En cambio, en lo concerniente a los tejidos biológicos, la mera existencia en cualquier minúsculo volumen de una enorme cantidad de células con sus respectivas membranas anfifílicas, con una complejidad fisicoquímica interna significativa cada una de ellas (otras membranas, con orgánulos y macromoléculas intracitoplasmáticas) y un espacio extracelular en el que si bien la difusión está más facilitada también se ve impedida por la presencia de matriz extracelular y otros componentes que no son homogéneos la expresión intuitiva que se propone para los tejidos inertes ([Ec. 2]) vemos que no aplicaría. Así,

[Ec. 3]

Un razonamiento intuitivo análogo puede realizarse para el tiempo de relajación T2. Debido a lo anterior, las medidas in vitro de los tiempos de relajación de muchos materiales es factible y relativamente reproducible, pero no se ha hallado forma de hacer este tipo de medidas in vivo de forma reproducible y fiable. No solo es que la propia naturaleza del fenómeno físico que se mide es más compleja en tejidos vivos, sino que la propia física de la medición limita significativamente su aplicabilidad. Por ejemplo, por la expresión [Ec. 1], se aprecia que para medir de una forma fidedigna el T1 el tiempo de repetición debe ser, al menos, 5 · T1. En 1.5T, el T1 del miocardio oscila alrededor de 1000 ms. Es decir, se necesitaría al menos 5 segundos como TR para medir el T1 del miocardio. No es viable en la práctica clínica.

Para sortear estas dificultades se empezaron a usar secuencias ultrarrápidas, como Look-Locker, MOLLI y ShMOLLI, con el objetivo de estimar el T1. De hecho, a los valores de T1 obtenidos con estas secuencias adaptadas se les ha denominado “T1 aparente” en la literatura como símil (incorrecto) del valor de T2*, estableciendo de forma implícita que existe un “T1 real” y otro “aparente”. Sin embargo, el uso repetido de estas secuencias en lugar de las que calculan el así denominado T1 verdadero o real, que consumen mucho tiempo, parece que ha llevado a dejar caer progresivamente el calificativo de “aparente”, sobre todo en publicaciones con orientación clínica, y tratar como información equivalente o al menos directamente relacionada a los resultados obtenidos por ambas técnicas. De hecho, en este propio trabajo se emplean de forma indistinta.

Por último, se puede mencionar el problema que supone el empleo de métodos matemáticos diferentes en distintos tipos de software para estimar los mapas paramétricos. Por un lado, análisis complejos de los patrones de señal introducen más incertidumbre y variabilidad en los resultados, por otro, muchas veces ni siquiera se indica cuál ha sido el software empleado, y por tanto tampoco se conocen las asunciones de los modelos matemáticos, como es el caso del trabajo de Luetkens et al. Salvando las distancias, el empleo de software de lectura con técnicas matemáticas de “corrección” para estimar algún marcador por imagen ya ha demostrado ser un terreno complejo. Sirva de ejemplo el trabajo llevado a cabo por Eklund y colaboradores⁽²⁴⁾, en el que tras analizar distintos tipos de software de uso extendido para la interpretación de estudios de RM funcional hallaron graves errores en tres de los mismos, invalidando automáticamente los resultados de más de 40 000 estudios publicados en PubMed con estas plataformas.

Sin embargo, la cuestión lógica que se plantea es ¿puede una estimación indirecta de un parámetro real ser clínicamente útil, aunque conceptualmente no sea cierta y contenga un margen de error que nos es desconocido?

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Mapas paramétricos, ¿qué es normal y qué es patológico?

La revisión de las distintas secuencias paramétricas, con sus ventajas e inconvenientes, escapan al interés principal de este trabajo⁽²⁵⁾.

La metodología general propuesta en distintos artículos y recomendaciones de sociedades científicas para definir los valores normales sí que merecen una mención especial^(26,27), pues al final es lo que se emplea para validar o no los nuevos CLL 2018, que es el objeto de este trabajo.

A diferencia de otras técnicas, los resultados obtenidos en la determinación de los valores de referencia normal y patológico de los mapas deben obtenerse y validarse localmente, dada la gran heterogeneidad y solapamiento de los valores normales y patológicos. Si bien es cierto que por ejemplo con técnicas de laboratorio también se emplea ese tipo de procedimientos de validación no lo es menos que en el caso de Diagnóstico por Imagen este tipo de aproximación es excepcional. Y, habitualmente, los valores de laboratorio suelen variar de forma más moderada. La disparidad de los valores de T1 referidos en la literatura hace que valores estrictamente normales en un estudio sean marcadamente patológicos en otros. En las recomendaciones^(26,27) destaca que aunque se pueda comparar con resultados publicados, debe prevalecer la validación local. Lo primero que llama la atención son las cifras de sujetos sanos que proponen para dicha validación. Por ejemplo, en el caso de situaciones en los que haya cambios significativos en el T1 (por ejemplo, en una miocarditis aguda), se acepta una menor precisión y bastaría según los autores validar los valores normales con tan sólo 15 sujetos sanos o 20 individuos normales (referidos para RMC pero sin hallazgos anormales). Para situaciones clínicas con cambios de magnitud pequeños exigen más precisión y ajustar por edad y sexo, pero solicitan un número total de >50 sujetos sanos. Parece, sin embargo, que este tipo de procedimiento abunda en las tesis y prácticamente todos los corolarios de Ioannidis sobre por qué se producen tantos falsos positivos en la investigación actual⁽²⁸⁾. Teniendo en cuenta todo ello, parece que la validación debería provenir de una muestra al menos un orden de magnitud superior y, a juicio del autor, en ningún caso de pacientes referidos a RM que luego se han considerado normales, dado el sesgo que esto introduce (pueden ser falsamente normales en RM en un porcentaje no despreciable de casos). Por último, hay estudios que indican la variabilidad regional de los valores paramétricos en función del segmento y no sólo de la edad o el sexo, lo que introduce todavía la necesidad de más pacientes para validar los hallazgos⁽²⁹⁾. En el fondo, quizá, es poco práctico para un centro hospitalario normal validar de forma adecuada sus valores de T1, dado que solo hacer tal volumen de estudios en sujetos sanos puede alterar el funcionamiento normal del equipo, y solo serviría para esa máquina, con todos los parámetros iguales, en un paciente colaborador, sin fiebre (que no es inhabitual por ejemplo en la miocarditis) y sin ningún artefacto. Este último punto tampoco es trivial en el caso de la miocarditis, teniendo en cuenta que son pacientes que a menudo muestran una frecuencia cardíaca alta o irregular.

Finalmente, cabe preguntarse si puede ser precipitado recomendar introducir una técnica en la práctica clínica que no es reproducible, es extremadamente operador, máquina y software-dependiente y requiere una validación tan laboriosa y compleja. En una analogía que quizás algo inexacta pero desde luego legítima cabe preguntarse: ¿aceptaríamos en la clínica habitual una técnica ecográfica de medición de la FEVI que no solo es operador dependiente, sino que además es dependiente del tipo de ecógrafo que se usa, del programa que incorpora, que requiere una validación compleja previa a su uso apropiado y además el punto de corte que separa la normalidad de lo patológico varía entre hospital y hospital?

Sin embargo, sí que puede al menos teóricamente postularse como una alternativa válida la realización de los mapas paramétricos para monitorizar el tratamiento o la evolución de una enfermedad, siendo el propio paciente la referencia con la que se compara, siempre que la máquina y el protocolo sea el mismo. En este caso, al mantener todas las demás variables constantes, las diferencias cuantitativas que se hallen en principio son achacables a la evolución de la lesión en el órgano. Todavía se requieren, sin embargo, ensayos que demuestren que esto es así de forma fehaciente.

También hay quien postula que, efectivamente, los mapas paramétricos no aportan valor diagnóstico para un paciente concreto, sino para algunos grupos de pacientes con determinadas patologías en comparación con otros, no ya por la heterogeneidad de los resultados entre distintos centros y máquinas sino por el amplio solapamiento entre valores normales y patológicos⁽³⁰⁾. Estos resultados irían a favor de usar los mapas paramétricos como herramientas en todo caso de investigación, no para la práctica clínica habitual.

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RMC en la miocarditis aguda desde un punto de vista crítico: dónde estamos y qué se puede mejorar

A pesar de la heterogeneidad de los resultados parece haber un consenso generalizado sobre la utilidad de la RMC como diagnóstico no invasivo en la miocarditis aguda, habiendo quedado ya establecido su valor pronóstico (FEVI y realce tardío, de forma independiente), sobre todo en aquellos pacientes con una presentación más aguda, “tipo IAM”. Empiezan a ser abundantes los trabajos que emplean secuencias paramétricas para calcular mapas de T1 y T2 para aumentar la sensibilidad y especificidad de la prueba, como es el caso del buen trabajo de Luetkens con una cohorte prospectiva de validación de los criterios de 2018 vs los de 2009. Sin embargo, parece que todavía hay margen de mejora en el diseño de las secuencias de realce tardío con el desarrollo del realce tardío de alta resolución así como la definición del tiempo óptimo de adquisición tanto del estudio como del realce tardío tras administración del contraste. Este tipo de estudios y definiciones probablemente permitan que los resultados mejoren en sensibilidad y especificidad y, sobre todo, que sean más reproducibles y homogéneos.

Como se ha explicado anteriormente de forma intuitiva, es comprensible que la obtención de “mapas verdaderos” de T1 y T2 del tejido vivo de forma rutinaria en la clínica sea un auténtico reto que todavía no ha sido superado. Se emplean secuencias para estimar dichos parámetros, que pueden tener una cierta utilidad en algunos escenarios, pero que no han podido demostrar que sean prácticos y útiles fuera de determinados centros. Tampoco se ha encontrado evidencia clara en ensayos prospectivos de que las secuencias de mapeo tengan capacidad pronóstica. La complejidad de su aplicación y su reproducibilidad son aspectos que todavía no se han solventado. Sería ideal la realización de ensayos multicéntricos prospectivos con un cuidadoso diseño de los protocolos de estudio, tanto a nivel de selección de los pacientes como del protocolo radiológico, para evaluar tanto los criterios clásicos de Lake-Louise de 2009 como los mapas paramétricos introducidos en 2018. Dada la naturaleza de los mismos, no sería sorprendente que los criterios clásicos saliesen con valores diagnósticos y pronósticos reforzados y que las secuencias de mapeo no resultasen el Santo Grial prometido. O al menos no tanto.

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Conclusión

¿Está lista la RMC con secuencias paramétricas T1 y T2 para la práctica clínica habitual? Muy probablemente no.

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