Resonancia magnética multiparamétrica puede detectar rechazo agudo de aloinjerto cardíaco después de trasplante de corazón

El diagnóstico temprano de rechazo agudo del injerto en pacientes con trasplante cardíaco es de suma importancia y hasta el momento el estándar de oro para su diagnóstico es la biopsia endomiocárdica (BEM). El principal objetivo de este trabajo prospectivo fue evaluar la eficacia de la resonancia magnética cardíaca (RMC) multiparamétrica para la detección del rechazo agudo de aloinjerto cardíaco (RAAC). Se realizó análisis tanto de T2 miocárdico como del volumen extracelular (VEC) mediante T1 mapping, observándose que la combinación del T2 miocárdico y el VEC tiene gran potencial como un biomarcador tisular no invasivo para RAAC, pudiendo ser en un futuro un complemento y eventual reemplazo de la BEM.

---

---

Antecedentes

En la actualidad, el TC es el abordaje quirúrgico definitivo de referencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) refractaria. Llegar a esto no ha sido un proceso fácil, el primer trasplante de corazón humano fue realizado por Christian Barnard de Sudáfrica en diciembre de 1967. Sin embargo, los resultados iniciales del TC fueron malos debido a los complejos problemas posoperatorios, como el rechazo del injerto y la infección. Como resultado, el número total de casos de TC disminuyó después de las cirugías iniciales. La introducción de la inmunosupresión basada en ciclosporina en 1980 supuso una mejora en las tasas de supervivencia⁽¹⁾ y así el TC se convirtió posteriormente en un tratamiento estándar. Se sabe que las reacciones inmunitarias que conducen al rechazo del injerto son más altas al principio (durante los primeros 3-6 meses) después del implante del injerto y disminuyen gradualmente a partir de entonces. 

Por lo tanto, se utilizan niveles más altos de inmunosupresión inmediatamente después de la cirugía y se disminuyen progresivamente esos niveles durante el primer año, finalmente estableciendo niveles de mantenimiento que son compatibles con la prevención del rechazo del injerto y la minimización de la toxicidad de los fármacos.

Pero a pesar de esto, el rechazo del trasplante del corazón (RTC) sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad después del TC⁽²⁾, requiriendo tratamiento en el 44% de los receptores en los primeros 5 años⁽³⁾.

El rechazo ocurre como resultado de la interacción entre el sistema inmunológico del receptor y el aloinjerto. Puede clasificarse por el tipo de respuesta inmunitaria (mediada por células o mediada por anticuerpos) y por la gravedad (desde un rechazo leve sin disfunción del aloinjerto hasta un rechazo severo con compromiso hemodinámico). La incidencia de rechazo que requiere un aumento de la inmunosupresión ha disminuido del 23,5% (2004-2006) a tasas contemporáneas de aproximadamente el 13% (2010-2014) entre el alta hospitalaria y el 1 año⁽⁴⁾.

Los síntomas clínicos del rechazo son variados y, en la mayoría de los casos, los pacientes se encuentran asintomáticos. Ningún signo o síntoma es patognomónico de rechazo; sin embargo, cuando está presente, puede incluir síntomas constitucionales inespecíficos (malestar general, mialgia y fiebre), inflamación del miocardio (taquicardia, arritmias auriculares o ventriculares, derrame pericárdico) y, de forma más evidente, un cuadro clínico sugestivo de IC. Debido a esto, las pruebas de rutina para detectar el rechazo se realizan de forma rutinaria, ya que el diagnóstico precoz de esta complicación disminuye de forma significativa la morbi-mortalidad de los pacientes trasplantados^(5,6).

Según la presentación y la fisiopatología, clásicamente el rechazo puede clasificarse como hiperagudo, rechazo celular agudo (RCA) o humoral agudo (RHA).

El rechazo celular es más frecuente y se detecta en alguna ocasión entre el 40 y 70% de todos los trasplantados cardíacos, y aunque puede ocurrir en cualquier momento tras el trasplante, es más común durante los primeros seis meses. Predomina la respuesta de los linfocitos T citotóxicos, histológicamente se manifiesta por un infiltrado linfocitario miocárdico. La evaluación inmunohistológica puede confirmar la presencia de linfocitos T CD-4 y CD-8 positivos con alta afinidad por los receptores de interleucina-2 lo que determina el desarrollo de la respuesta inflamatoria. Según la extensión, el patrón del infiltrado y la presencia de daño de los cardiomiocitos se estratifica su severidad⁽⁷⁾.

---

Clasificación ISHLT de rechazo celular

• Grado 0 - Sin rechazo
• Grado 1 R, leve: infiltrado intersticial y / o perivascular con hasta un foco de daño miocítico.
• Grado 2 R, moderado: dos o más focos de infiltrados con daño asociado a los miocitos. 
• Grado 3 R, grave: infiltrado difuso con daño multifocal de los miocitos, con o sin edema, hemorragia o vasculitis. 

De acuerdo con la severidad, es importante saber que los grados más altos (≥2R) requieren invariablemente una inmunosupresión suplementaria agresiva.

El rechazo humoral, en cambio, es mediado por anticuerpos. La histología e inmunofluorescencia han sido de utilidad para su diagnóstico. En la histología puede encontrarse edema endotelial y/o vasculitis, depósito vascular de inmunoglobulinas y complemento⁽⁸⁾. Según los hallazgos histológicos e inmunopatológicos se clasifica su severidad⁽⁹⁾.

---

Clasificación ISHLT de rechazo humoral

• pAMR 0 - Sin rechazo
• pAMR 1 (H+):  rechazo mediado por anticuerpos es solo histopatológico (ausencia de hallazgos inmunopatológicos y presencia de hallazgos histopatológicos: células mononucleares activadas, edema endotelial, hemorragia, edema intersticial y / o necrosis de miocitos)
• pAMR 1 (I+): El rechazo mediado por anticuerpos es solo inmunopatológico (ausencia de hallazgos histopatológicos y presencia de hallazgos inmunopatológicos: inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para C4d)
• pAMR 2: Definido por la presencia de hallazgos histopatológicos e inmunopatológicos para el rechazo mediado por anticuerpos
• pAMR 3: Rechazo grave mediado por anticuerpos caracterizado por la presencia de hemorragia, fragmentación capilar, inflamación polimórfica, edema intersticial y marcadores inmunopatológicos

El RTC comúnmente se diagnostica durante las biopsias endomiocárdicas (BEM) de vigilancia. Por lo general, las biopsias se realizan cada semana durante las primeras cuatro semanas, seguidas de cada dos semanas durante las próximas seis semanas, que posteriormente son seguidas por biopsias mensuales durante tres o cuatro meses y luego cada tres meses hasta el final del primer año. Por lo tanto, durante el primer año post trasplante se realiza entre 10 y 15 veces. El rendimiento diagnóstico llega a un 98% aunque tiene una serie de limitaciones como la exposición a la radiación, el error de muestra (insuficientes y/o inadecuadas), la cicatrización del miocardio y la trombosis venosa. Además, tiene un costo elevado^(7,10) y al ser una prueba invasiva hay riesgo de complicaciones cuya incidencia informada va del 6%⁽¹¹⁾ al 14% en distintos grupos. Las complicaciones son variadas, tal como arritmias (fibrilación auricular y ventricular), reacción vasovagal, perforación-hemopericardio, perforación del septum interventricular, fístulas coronarias, neumotórax y muerte entre otras^(11–13).

La detección temprana del RTC es sumamente importante, lo que ha impulsado la búsqueda de métodos diagnósticos no invasivos para disminuir el número de BEM necesarias para el seguimiento de los pacientes, ya que además de lo expuesto previamente, serían bastante agobiantes para ellos.

Se han investigado muchas técnicas no invasivas por su potencial para diagnosticar el rechazo, incluida la ecocardiografía, la retrodispersión miocárdica ultrasónica, las imágenes con radionúclidos, las imágenes por resonancia magnética, el registro de electrogramas intramiocárdicos y la monitorización inmunitaria multiparamétrica^(14–19). Sin embargo, solo la ecocardiografía^(20,21) y la RMC^(18,22) han demostrado una fuerte correlación con la BEM.

La ecocardiografía es un estudio accesible y reproducible en el que se han desarrollado herramientas que permiten aproximarse al diagnóstico. Después de la introducción del Doppler tisular (DTI) y la deformación para el análisis del movimiento y la deformación de la pared miocárdica, la ecocardiografía se volvió más prometedora para la vigilancia del paciente postrasplante porque estas técnicas permiten la cuantificación de la disfunción miocárdica leve no detectable por la ecocardiografía estándar. Se ha demostrado que son adecuadas para la detección temprana de RAAC y de la disfunción miocárdica inducida por vasculopatía del injerto, permitiendo evaluación pronóstica y determinar el momento de las coronariografías con el objetivo de reducir el número de exámenes de rutina. Sin embargo, son necesarios más estudios antes de que sean posibles recomendaciones específicas⁽²³⁾.

Por otro lado, la resonancia magnética cardíaca (RMC) ha demostrado ser más específica por tener buen rendimiento en la caracterización tisular evolucionando rápidamente como método objetivo y cuantitativo de caracterización no invasiva de propiedades miocárdicas como la expansión del volumen extracelular, el edema u otras anomalías de la composición tisular como la fibrosis⁽²⁴⁾.

Los métodos estándares de caracterización del miocardio con RMC son la potenciación T1, la potenciación T2 y las imágenes de realce tardío de gadolinio (RTG), que permiten ver la infiltración grasa, el edema o la necrosis/fibrosis⁽²⁵⁾.

El T1 nativo puede prolongarse o reducirse en diversos trastornos clínicos. Las características histopatológicas correlacionadas con el T1 no están completamente esclarecidas, pero este refleja los cambios que se producen tanto en el compartimento intracelular como en el extracelular, y se ve influido por la presencia de edema, colágeno u otras proteínas, hierro y lípidos⁽²⁶⁾.

El tiempo T2 aumenta en proporción al contenido de agua y, por consiguiente, el aumento del T2 refleja en gran parte el edema del miocardio. Las imágenes potenciadas en T2 estándares tienen limitaciones como consecuencia de su susceptibilidad a los artefactos y la interpretación subjetiva, por lo que el mapeo T2 brinda la posibilidad de una detección y una cuantificación más objetivas de la inflamación o el edema⁽²⁶⁾.

Tras la administración de gadolinio, puede calcularse el tiempo T1 postcontraste logrando de esta manera el acceso al espacio intracelular o la expansión del espacio intersticial, que se considera en gran parte un indicador sustitutivo indirecto de la fibrosis intersticial⁽²⁷⁾.

Además, se puede calcular el volumen extracelular (VEC), el cual precisa incorporar una corrección respecto al volumen plasmático sanguíneo y se calcula⁽²⁶⁾:

VEC = ʎ x (1-hematocrito)

En condiciones normales, el espacio extracelular constituye aproximadamente un 25% del volumen del miocardio. El VEC está formado por la combinación del espacio intersticial y el espacio intravascular y, de manera similar a lo que ocurre con el T1 poscontraste, se lo considera un indicador indirecto sustitutivo de la fibrosis intersticial⁽²⁸⁾.

En los últimos años se han realizado estudios que buscan establecer la eficacia de parámetros evaluables por RMC con el objetivo de lograr disminuir el número de BEM. Con esto se ha demostrado que el mapeo T2 mostró correlación con la presencia de RAAC^(29–32), además que el T1 y el VEC también pueden aumentar en estos pacientes^(33–35). A partir de esto, Wei Lu y col. demostraron mediante una revisión sistemática y metaanálisis que la RMC parece tener una alta sensibilidad y una especificidad moderada en el diagnóstico de RAAC⁽³⁶⁾.

Por lo tanto, las imágenes cardíacas siguen siendo una parte integral de la atención postrasplante dada la capacidad de identificar la disfunción del injerto, así como los hallazgos relevantes más allá del rechazo agudo.

Finalmente, es importante considerar que, con tratamientos efectivos, un episodio de RAAC que ocurra en el primer año aumentará la mortalidad a dos y cuatro años⁽³⁷⁾. Y es por esto por lo que la detección temprana y la reducción de RAAC son cruciales para la supervivencia de los receptores de trasplantes.

Según lo expuesto previamente, hasta la fecha no se ha realizado una evaluación completa de los cambios estructurales en los receptores de trasplantes y sus asociaciones con RAAC. El objetivo de este estudio fue evaluar el rendimiento diagnóstico de la RMC multiparamétrica para la detección no invasiva de RAAC, presumiendo que T2, T1 y VEC pueden detectar diferencias estructurales significativas y de esta manera diferenciar sujetos control y receptores de trasplantes sin antecedentes de rechazo. Y a la vez, la diferencia entre receptores de trasplantes con y sin evidencia de RAAC.

---

Resumen del trabajo elegido

Se trata de un estudio de tipo prospectivo en el que se incluyeron 58 pacientes con antecedente de trasplante cardíaco los cuales fueron reclutados desde 2014 a 2017 en un único centro médico de tercer nivel. Todos tuvieron los controles de seguimiento post trasplante según protocolos y a todos se les realizó al menos 4 estudios de RMC los cuales se hicieron dentro de los 3 meses siguientes a la realización de la BEM.

Los estudios de RMC se realizaron en un resonador de 1,5 T (Aera / Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania). Se incluyeron imágenes de precesión libre en estado estable (SSFP) bidimensionales de cine controlado electrocardiográficamente en orientaciones de eje corto y eje largo (2 cámaras, 4 cámaras y 3 cámaras), además de mapeo T2 y mapeo en T1 pre y post contraste con gadolinio. Los participantes con tasas de filtración glomerular de 30 ml/min no recibieron contraste.

Mapeo T2 se basó en las sucesivas adquisiciones de 3 imágenes SSFP preparadas en T2 con diferentes tiempos de preparación de T2 (0, 24 y 55 ms)⁽³⁸⁾. Parámetros de imágenes: tiempo de eco, 1.1 a 1.4 ms; tiempo de repetición, 2.2 a 2.6 ms; resolución espacial, 1.5 a 2.1 x 2.0 a 2.5 mm; grosor del corte, 8 mm; ángulo de giro, 70°.

Mapeo T1 consistió en un solo disparo modificado Look-Locker antes y 15 minutos después de la administración de contraste de Gd (0,1 mmol/kg Magnevist/Gadavist, Bayer, Leverkusen, Alemania)⁽³⁹⁾. Parámetros de imágenes: tiempo de eco, 1.0 a 1.3 ms; tiempo de repetición, 2.5 a 4.2 ms; resolución espacial, 1.0 a 2.1 x 1.5 a 2.5 mm; grosor del corte, 8 mm; ángulo de giro, 35°.

Los parámetros de imagen fueron estandarizados. La reconstrucción de imágenes incluyó el cálculo de mapas paramétricos T2 y T1 del ventrículo izquierdo.

Las medidas de la función global del VI se calcularon a partir de imágenes de cine SSFP de ejes corto y largo utilizando el software comercial (cvi42 versión 5.3.6, Circle, Calgary, Alberta, Canadá). Para todos los análisis regionales se utilizó el modelo de 16 segmentos de la Sociedad Americana de Cardiología⁽⁴⁰⁾.

Los valores segmentarios de T2 y T1 se calcularon a partir de mapas correspondientes a cada parámetro, utilizando el mismo software comercial citado previamente.

El VEC se calculó durante el posprocesamiento usando el nivel de hematocrito del paciente obtenido el día de la RMC para generar mapas de VEC segmentarios.

Para todos parámetros (T2, T1 y VEC) se calculó el valor global (promedio de los 16 segmentos) y pico (valor máximo de cada segmento).

Se reclutaron BEM solicitadas por múltiples cardiólogos que realizan seguimiento de pacientes trasplantados. Los resultados se clasificaron según la clasificación de la sociedad internacional de trasplante de corazón y pulmón (ISHLT) para aloinjerto cardiaco:

• Rechazo celular agudo: 0R, 1R, 2R y 3R⁽⁷⁾
• Rechazo humoral agudo (pAMR0, pAMR1 [H+ / I+], pAMR2 y pAMR3)⁽⁹⁾

Según el resultado de la BEM, los estudios de RMC se agruparon en 2 grupos:    

RAAC positivo (+) si la BEM realizada en la semana que se hizo la RMC arrojaba como resultado grado ≥ 1R o ≥ pAMR1.

RAAC negativo (-) y estos pacientes se clasificaban en 2 subgrupos:

• RTC previo tratado (antecedente de BEM con grado ≥ 2R o ≥ pAMR2)
• Sin RTC si carecían de este antecedente.

De los 58 pacientes trasplantados, (edad media 47,0 ± 14,7 años, 47% mujeres) se realizaron 83 exámenes de RMC:

• 37 exámenes (45%) → en el primer año de trasplantado
• 32 exámenes (39%) → entre 1 y 6 años post trasplante
• 14 exámenes (17%) → después de 7 años desde el trasplante

Se resumen los datos demográficos y los parámetros de función global del ventrículo izquierdo en Tabla N° 1.

---

Los valores se representan en media ± DE o (%). * Valores de probabilidad de la prueba t de Student para muestras independientes comparando los 2 grupos.

Tabla 1. Datos demográficos y parámetros de función del ventrículo izquierdo.

---

Entre los 83 estudios de RMC realizados en receptores de trasplantes, 81 tenían datos T2 y T1 completos y 57 tenían datos de VEC completos.

El análisis de correlación intraclase de 15 estudios demostró una excelente concordancia entre observadores para T2 (> 0,95), T1 (0,91) y VEC (> 0,95).

De los 83 pacientes, mediante BEM se comprobaron:

• 23 receptores de trasplante con RAAC +
• 24 pacientes con antecedente de RTC previo
• 36 pacientes sin RTC

De los datos más relevantes, podemos observar que hubo un aumento significativo de T2, T1 y del VEC globales en los pacientes con RAAC + en comparación con los controles. En la figura N° 1 podemos ejemplos esquemáticos de este análisis en las distintas cohortes.

---

• En las columnas de izquierda a derecha se muestran los análisis de T2, T1 y VEC en ejes cortos del ventrículo izquierdo.
• Los mapas de T2 muestran un aumento progresivo de un sujeto de control a un paciente con RAAC+ (de arriba a abajo).
• Los mapas de T1 demostraron aumentos sutiles
• Los mapas de VEC demostraron un aumento significativo del VEC miocárdico en pacientes con RAAC+.

Figura 1. Esquemas representativos de análisis multiparamétrico en 4 cohortes de pacientes.

---

---

Análisis multiparamétrico global y segmentario

El T2 pico segmentario y global, mostraron valores progresivamente más altos de sujetos de control sanos a pacientes sin RTC a aquellos con RCT previo y a pacientes con RAAC +.  Ambos parámetros fueron significativamente más altos en pacientes sin RTC en comparación con controles.

Tanto el T2 global como el segmentario fueron significativamente mayores en pacientes con rechazo agudo activo y en aquellos con antecedente de rechazo previo cuando se los comparó con los pacientes sin rechazo (p = 0,02). Sin embargo, no se observó diferencia entre los grupos de rechazo entre sí.

La T1 global fue significativamente mayor en pacientes sin RTC en comparación con los sujetos de control sanos, y la T1 global y segmentaria máxima fueron significativamente mayores en pacientes con RTC previo en comparación con aquellos sin RTC.

Sin embargo, los pacientes con RAAC + no demostraron valores de T1 significativamente más altos en comparación con los receptores sin RTC.

La fracción de VEC global, segmentaria máxima y segmentaria en los 16 segmentos, se elevó significativamente en los pacientes RAAC + en comparación con los receptores sin RTC. Figura N° 2

---

• Los gráficos representan la distribución regional del T2 miocárdico (arriba) y del VEC (abajo) para las 4 cohortes del estudio (controles, pacientes sin rechazo de trasplante cardíaco (RTC), pacientes con RTC previo y pacientes con RAAC+).
• Todos los números representan la media de los sujetos de cada cohorte.
• Podemos ver que en esta distribución hay un aumento progresivo del tiempo de T2 en las distintas cohortes, sin lograrse una clara diferenciación entre los pacientes con RAAC+ y aquellos que han tenido RTC previo. Sin embargo, esta diferencia es más evidente en el análisis del VEC.

Figura 2. Representación grafica del análisis segmentario de T2 y VEC.

---

Los pacientes con RAAC + demostraron VEC global y máxima significativamente más alto tanto en comparación con los pacientes sin RTC (p <0.01) como con aquellos con RTC previo (p <0.01), reflejando los resultados en la cohorte completa.

Al realizar análisis de curvas ROC el VEC global tuvo el área bajo la curva (ABC) más alta de todos los parámetros con 0,80, logrando una sensibilidad del 100% y una especificidad del 60% con una VEC global del 26,8%. 

El ABC más alto para T2 fue 0,67, que alcanzó el 75% de sensibilidad y el 60% de especificidad en el T2 global de 51,5 ms. Los resultados de estos análisis se grafican en la figura N° 3. T1 global demostró un ABC de 0,53. 

---

Figura 3. Análisis de Curvas ROC de T2 global y Fracción de volumen extracelular global.

---

Al realizar un modelo combinado de T2 global y VEC, se observó un ABC de 0,84. Por lo que la regresión logística determinó que la edad, T2 global y VEC global fueron los factores más predictivos de RAAC. 

---

Discusión

El campo del trasplante de corazón ha ido evolucionando, con cambios en los sistemas de asignación^(41–43), lo que ha hecho que esté disponible para un mayor número de receptores, aunque todavía no se pueda cumplir con la demanda actual. El número de trasplantes de corazón reportados al Registro de Trasplantes ISHLT es significativamente mayor que hace una década, impulsado principalmente por mayores volúmenes de trasplantes de corazón. A la vez, la supervivencia postrasplante ha mejorado con el tiempo. La mediana de supervivencia después de los trasplantes de corazón en adultos realizados entre 2002 y 2009 es de 12,5 años⁽⁴⁴⁾.

Como sabemos, el rechazo de los aloinjertos, son la clave de la morbi-mortalidad de los receptores de trasplantes cardíacos. Debido a esto, es sumamente importante lograr el diagnóstico precoz porque de esa manera se podría mejorar el pronóstico de estos pacientes. Como ya hemos visto, hasta el día de hoy, la BEM sigue siendo la técnica de elección para el seguimiento de estos pacientes y no se ha logrado establecer un método no invasivo que haya demostrado eficacia y confiabilidad para el diagnóstico del rechazo del injerto. El problema de esto es que en el primer año se necesita más de 10 BEM, lo que significa riesgo de complicaciones graves. Además de tener algún grado de sesgo debido a que en etapas tempranas el rechazo puede ser de forma parcheada, lo que conlleva errores de muestra.

Respecto al estudio de Dohlan analizado, este ha demostrado 4 hallazgos principales:

1. T2 y T1 fueron más altos en todos los receptores de trasplante en comparación con los sujetos de control
2. T2 y T1 fueron mayores en los receptores con antecedentes de RTC en comparación con los pacientes sin antecedentes
3. T2 se eleva en pacientes con RAAC en comparación a los que no tienen rechazo
4. El VEC estaba elevado en los pacientes RAAC activo.

Entonces, si lo vemos de forma simple, se podría identificar los pacientes que tienen rechazo o no, y a la vez si este está activo, demostrando así el potencial de la RMC multiparamétrica para esta detección.

A pesar de que parece que estaríamos aproximándonos a la forma de sustituir la BEM para el seguimiento de los trasplantes cardíacos, este estudio sería una evidencia piloto y a partir de esto es necesario continuar en esta línea mejorando ciertos aspectos, como por ejemplo de que sólo el 45% de los exámenes que se realizaron en estos 58 pacientes trasplantados en un único centro estadounidense fueron realizados en el primer año desde el trasplante, período en el que es más frecuente el rechazo del injerto. Sería interesante y necesario llevar a cabo un estudio que incluya estudios con RMC desde el inicio del seguimiento de pacientes trasplantados.

Se sabe que en un corazón trasplantado se producen cambios estructurales que pueden evidenciarse mediante RMC (aumento de T2 y T1 en pacientes trasplantados en relación con sujetos controles), lo cual ya se ha observado en estudios realizados previamente^(33,45). Estos cambios podrían estar en relación con la presencia de edema y fibrosis en estos corazones. Sin embargo, se pudo observar que estos cambios se acentúan más en pacientes con rechazo del injerto, lo que se relacionaría con mayores cambios inflamatorios y fibróticos. Esto nos hace pensar que de esta manera podríamos diagnosticar fácilmente pacientes que estén desarrollando RAAC activo, sin embargo, esto no sería tan sencillo porque no se evidenció una diferencia significativa entre los que pacientes con rechazo agudo (activo) y aquellos con antecedente de rechazo previo^(31,33). Por lo anterior, se concluye que el aumento de T2 no sea un marcador sensible para diferenciar a estos pacientes.

Sin embargo, esto no es novedad, ya que hace 20 años, Marie y col. informaron un aumento de T2 en pacientes trasplantados con biopsia de grado 2R en comparación con pacientes sin signos de rechazo o rechazo leve⁽⁴⁶⁾. Hallazgos similares 10 años después fueron comunicados por Markl y col,⁽⁴⁵⁾ en el que demostraron que T2 fue significativamente diferente solo para el rechazo severo y correlacionaron en pacientes trasplantados el T2 miocárdico con las velocidades del miocardio, revelando una relación débil pero significativa entre el aumento de T2 miocárdico segmentario y la reducción de las velocidades máximas sistólica y diastólica; hallazgos que pueden indicar la existencia de una relación estructura-función miocárdica y, por tanto, una asociación de función alterada con presencia de anomalías tisulares como edema en pacientes después de un trasplante de corazón.

 Sin embargo, a pesar de que estas alteraciones estructurales significativas que se dan en pacientes que desarrollan rechazo del injerto tienen una correlación con el aumento del T2 miocárdico, esto no sería suficiente y seguro para el seguimiento de los pacientes trasplantados ya que estos cambios también los observamos en los pacientes que tenían antecedente de rechazo previo.

Pero a pesar de esto, el dato relevante de este trabajo es la información que podría aportar el VEC, ya que experimentó una elevación significativa en los pacientes que presentaban rechazo agudo activo en relación con el resto de las cohortes. Dilucidando tal vez de esta forma, la capacidad de la técnica para medir la expansión intersticial ya sea por presencia de edema y/o fibrosis^(47,48). Sumado a esto, hay que agregar que este parámetro no se elevó de forma significativa en pacientes con antecedente de rechazo previo. Lo que en este trabajo demuestra que sería superior a T2 para diagnosticar los pacientes con rechazo agudo activo.

Esta eficacia ya había sido observada y planteada en estudios previos como el de Coelho-Filho y col.⁽³⁵⁾ quienes informaron un aumento importante del VEC miocárdico (refiriéndose a esto como un marcador de expansión de la matriz intersticial y potencialmente fibrosis miocárdica) incluso en rechazos de bajo grado. Además, observaron hipertrofia de cardiomiocitos, por lo que plantean que la remodelación del injerto a nivel tisular es un fenómeno complejo que depende de muchos factores y que esta relación del VEC miocárdico con la masa del VI, sugiere que la remodelación progresiva del órgano trasplantado puede estar estrechamente relacionada con la evolución de anomalías de la matriz intersticial (p. Ej., Fibrosis) que podría limitar la función del injerto a corto y/o largo plazo.

Dándole más peso a los resultados planteados, el análisis de las curvas ROC reveló que utilizando un punto de corte de 26.8 % de VEC global, este presentaba una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 60% para la detección de cualquier grado de RAAC. Este análisis demostró que el VEC y el T2 global tienen un ABC de 0.80 y 0.67 respectivamente.  Partiendo de este resultado, se realizó un modelo de regresión logística combinando estos dos parámetros, en el cual se pudo observar un ABC de 0.84, lo que demostraría el potencial de la RMC para detectar pacientes trasplantados con rechazo agudo.

Por lo tanto, podemos reconocer que las técnicas de mapeo miocárdico con resonancia magnética vienen demostrando que pueden ser eficaces para el seguimiento de los pacientes con trasplante cardíaco. El mapeo de T1 nativo y posterior al contraste detectan con precisión la expansión en la fracción de VEC, lo que refleja procesos como la fibrosis difusa y el edema extracelular. Mientras que el mapeo T2 nativo es superior a las secuencias ponderadas en T2 en la detección del edema de miocardio⁽⁴⁹⁾.

Es por esto por lo que, tal vez lo interesante, intrigante y prometedor de los resultados del trabajo en cuestión es el rendimiento diagnóstico de la RMC multiparamétrica en pacientes con formas relativamente leves de RAAC, ya que en este estudio se consideró RAAC a grado ≥1R, a diferencia de otros estudios similares ya citados en los que se consideraron pacientes con grado ≥2R. Este resultado se debería en parte a la alta sensibilidad observada del VEC global y además al efecto de “suma” de parámetros, logrando una especie de sinergia que aumentaría la eficacia de la resonancia cardíaca para la detección de rechazo de injerto activo. Sin embargo, algo que queda claro es la necesidad de seguir trabajando en esto para mejorar la especificidad y así lograr complementar y/o sustituir el seguimiento con biopsias seriadas.

Por otro lado, debemos considerar que este método requiere contraste endovenoso, lo que estaría contraindicado en muchos pacientes, especialmente si tienen insuficiencia renal crónica. Lo que no sucede con T2 y T1 precontraste, otorgando seguridad en la adquisición en este grupo de pacientes.

Debe considerarse que hay una fuerte evidencia de que los pacientes con antecedente de rechazo previo presenta aumento de T2^(22,32) y tal vez en otros parámetros.

Estudios de RMC previos no han encontrado diferencia significativa entre grados 0R y 1R^(29,30), a pesar que este último representaría una peor función del injerto a largo plazo, pudiendo progresar a grados superiores en un 20% de los casos aproximadamente^(50,51).

A pesar de que los resultados suenan prometedores, este trabajo presenta varias limitaciones. Por ejemplo, la RMC se realizó en pacientes que se sometieron a un trasplante de corazón de entre 1 mes y más de 7 años, lo que podría presentar sesgos propios de la presencia de otros cambios secundarios a la vasculopatía del aloinjerto cardíaco. Además, como vimos, menos de la mitad de los pacientes fueron estudiados en el primer año desde el trasplante que es cuando la incidencia de RTC es mayor. Finalmente decir que los estudios de RMC se realizaron hasta 3 meses después de la BEM, lo que podría debilitar el valor predictivo de la RMC. 

Creo que para llegar al objetivo de estandarizar la RMC como una prueba no invasiva en el seguimiento de los pacientes con trasplante de corazón y así disminuir las BEM, se requerirá desarrollar un estudio con mayor número de pacientes y realizarlo de forma aleatorizada y multicéntrica con una rigurosa estandarización de las técnicas de mapeo en todos los centros. Debiendo siempre contemplarse la comparación con la BEM, tanto por la precisión diagnóstica, como por la seguridad del paciente y el costo-beneficio de la prueba.

Dolan y col. en este estudio nos presentan probablemente hacia donde debemos dirigir la mirada si es que queremos aprovechar al máximo el potencial de la RMC como alternativa no invasiva y de menor costo para satisfacer una necesidad clínica importante en los pacientes con trasplante cardíaco.

---

Conclusión

En pacientes con EA severa la medición del VEC% ha demostrado ser un fuerte predictor independiente de mortalidad luego de la intervención valvular. Futuros estudios son necesarios para determinar cómo estas mediciones pueden ser utilizados para optimizar el momento más adecuado del reemplazo valvular.

---

---

Bibliografía

1. Reitz BA, Bieber CP, Raney AA, Pennock JL, Jamieson SW, Oyer PE, et al. Orthotopic heart and combined heart and lung transplantation with cyclosporin-A  immune suppression. Transplant Proc. 1981 Mar;13(1 Pt 1):393–6. 
2. Lund LH, Khush KK, Cherikh WS, Goldfarb S, Kucheryavaya AY, Levvey BJ, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:  Thirty-fourth Adult Heart Transplantation Report-2017; Focus Theme: Allograft ischemic time. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 2017 Oct;36(10):1037–46. 
3. Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Christie JD, Dobbels F, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:  Twenty-eighth Adult Heart Transplant Report--2011. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 2011 Oct;30(10):1078–94. 
4. Kim IC, Youn JC, Kobashigawa JA. The past, present and future of heart transplantation. Korean Circ J. 2018;48(7):565–89. 
5. Mangini S, Alves BR, Silvestre OM, Pires PV ieir., Pires LJ os. T, Curiati MN ovae. C, et al. Heart transplantation: review. Einstein (Sao Paulo). 2015;13(2):310–8. 
6. Billingham ME, Cary NR, Hammond ME, Kemnitz J, Marboe C, McCallister HA, et al. A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of  heart and lung rejection: Heart Rejection Study Group. The International Society for Heart Transplantation. J Heart Transplant. 1990;9(6):587–93. 
7. Stewart S, Winters GL, Fishbein MC, Tazelaar HD, Kobashigawa J, Abrams J, et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in  the diagnosis of heart rejection. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 2005 Nov;24(11):1710–20. 
8. Lones MA, Czer LS, Trento A, Harasty D, Miller JM, Fishbein MC. Clinical-pathologic features of humoral rejection in cardiac allografts: a study in  81 consecutive patients. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 1995;14(1 Pt 1):151–62. 
9. Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. Vol. 32, The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation. United States; 2013. p. 1147–62. 
10. Fishbein MC, Kobashigawa J. Biopsy-negative cardiac transplant rejection: etiology, diagnosis, and therapy. Curr Opin Cardiol. 2004 Mar;19(2):166–9. 
11. Deckers JW, Hare JM, Baughman KL. Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult  patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Cardiol. 1992 Jan;19(1):43–7. 
12. Vasiljević JD, Kanjuh V, Seferović P, Olsen EG. Diagnostic endomyocardial biopsy findings in 160 consecutive patients: the  Yugoslavian experience. Am J Cardiovasc Pathol. 1990;3(3):199–207. 
13. Cooper DK, Fraser RC, Rose AG, Ayzenberg O, Oldfield GS, Hassoulas J, et al. Technique, complications, and clinical value of endomyocardial biopsy in patients  with heterotopic heart transplants. Thorax. 1982 Oct;37(10):727–31. 
14. Angermann CE, Nassau K, Stempfle HU, Krüger TM, Drewello R, Junge R, et al. Recognition of acute cardiac allograft rejection from serial integrated backscatter  analyses in human orthotopic heart transplant recipients. Comparison with conventional echocardiography. Circulation. 1997 Jan;95(1):140–50. 
15. Hummel M, Dandel M, Knollmann F, Müller J, Knosalla C, Ewert R, et al. Long-term surveillance of heart-transplanted patients: noninvasive monitoring of  acute rejection episodes and transplant vasculopathy. Transplant Proc. 2001;33(7–8):3539–42. 
16. Knosalla C, Grauhan O, Muller J, Pfitzmann R, Fietze E, Cohnert T, et al. Intramyocardial electrogram recordings (IMEG) for diagnosis of cellular and humoral  mediated cardiac allograft rejection. Ann Thorac Cardiovasc Surg  Off J Assoc  Thorac Cardiovasc Surg Asia. 2000 Apr;6(2):89–94. 
17. Pfitzmann R, Müller J, Grauhan O, Hetzer R. Intramyocardial impedance measurements for diagnosis of acute cardiac allograft  rejection. Ann Thorac Surg. 2000 Aug;70(2):527–32. 
18. Smart FW, Young JB, Weilbaecher D, Kleiman NS, Wendt RE 3rd, Johnston DL. Magnetic resonance imaging for assessment of tissue rejection after heterotopic  heart transplantation. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 1993;12(3):403–10. 
19. Deng MC, Eisen HJ, Mehra MR, Billingham M, Marboe CC, Berry G, et al. Noninvasive discrimination of rejection in cardiac allograft recipients using gene  expression profiling. Am J Transplant  Off J Am Soc  Transplant Am Soc Transpl Surg. 2006 Jan;6(1):150–60. 
20. Dodd DA, Brady LD, Carden KA, Frist WH, Boucek MM, Boucek RJJ. Pattern of echocardiographic abnormalities with acute cardiac allograft rejection in  adults: correlation with endomyocardial biopsy. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 1993;12(6 Pt 1):1009–17. 
21. Lu W, Zheng J, Pan X, Sun L. Diagnostic performance of echocardiography for the detection of acute cardiac  allograft rejection: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):e0121228. 
22. Butler CR, Thompson R, Haykowsky M, Toma M, Paterson I. Cardiovascular magnetic resonance in the diagnosis of acute heart transplant  rejection: a review. J Cardiovasc Magn Reson  Off J Soc  Cardiovasc Magn Reson. 2009 Mar;11(1):7. 
23. Dandel M, Hetzer R. The use of echocardiography post heart transplantation. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2016;14(10):1161–75. 
24. Sharma V, Binukrishnan S, Schoepf UJ, Ruzsics B. Myocardial tissue characterization with magnetic resonance imaging. J Thorac Imaging. 2014;29(6):318–30. 
25. Valbuena-López S, Hinojar R, Puntmann VO. Cardiovascular Magnetic Resonance in Cardiology Practice: A Concise Guide to Image  Acquisition and Clinical Interpretation. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016 Feb;69(2):202–10. 
26. Moon JC, Messroghli DR, Kellman P, Piechnik SK, Robson MD, Ugander M, et al. Myocardial T1 mapping and extracellular volume quantification: a Society for  Cardiovascular Magnetic Resonance and CMR Working Group of the European Society of Cardiology consensus statement. J Cardiovasc Magn Reson. 2013 Oct;15(1):92. 
27. Taylor AJ, Salerno M, Dharmakumar R, Jerosch-Herold M. T1 Mapping: Basic Techniques and Clinical Applications. JACC Cardiovasc Imaging. 2016 Jan;9(1):67–81. 
28. Schelbert EB, Messroghli DR. State of the Art: Clinical Applications of Cardiac T1 Mapping. Radiology. 2016 Mar;278(3):658–76. 
29. Usman AA, Taimen K, Wasielewski M, McDonald J, Shah S, Giri S, et al. Cardiac magnetic resonance T2 mapping in the monitoring and follow-up of acute cardiac transplant rejection: A pilot study. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5(6):782–90. 
30. Marie PY, Angioï M, Carteaux JP, Escanye JM, Mattei S, Tzvetanov K, et al. Detection and prediction of acute heart transplant rejection with the myocardial T2 determination provided by a black-blood magnetic resonance imaging sequence. J Am Coll Cardiol. 2001;37(3):825–31. 
31. Marie PY, Carteaux JP, Angioï M, Marwan NS, Tzvetanov K, Escanye JM, et al. Detection and prediction of acute heart transplant rejection: preliminary results on  the clinical use of a “black blood” magnetic resonance imaging sequence. Transplant Proc. 1998 Aug;30(5):1933–5. 
32. Bonnemains L, Villemin T, Escanye JM, Hossu G, Odille F, Vanhuyse F, et al. Diagnostic and prognostic value of MRI T2 quantification in heart transplant patients. Transpl Int. 2014;27(1):69–76. 
33. Wisenberg G, Pflugfelder PW, Kostuk WJ, McKenzie FN, Prato FS. Diagnostic applicability of magnetic resonance imaging in assessing human cardiac  allograft rejection. Am J Cardiol. 1987 Jul;60(1):130–6. 
34. Miller CA, Naish JH, Shaw SM, Yonan N, Williams SG, Clark D, et al. Multiparametric cardiovascular magnetic resonance surveillance of acute cardiac  allograft rejection and characterisation of transplantation-associated myocardial injury: a pilot study. J Cardiovasc Magn Reson  Off J Soc  Cardiovasc Magn Reson. 2014 Jul;16(1):52. 
35. Coelho-Filho OR, Shah R, Lavagnoli CFR, Barros JC, Neilan TG, Murthy VL, et al. Myocardial tissue remodeling after orthotopic heart transplantation: a pilot cardiac magnetic resonance study. Int J Cardiovasc Imaging. 2018;34(1):15–24. 
36. Lu W, Zheng J, Pan X-D, Zhang M-D, Zhu T-Y, Li B, et al. Diagnostic performance of cardiac magnetic resonance for the detection of acute  cardiac allograft rejection: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2015 Mar;7(3):252–63. 
37. Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Christie JD, Kirk R, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:  twenty-seventh official adult heart transplant report--2010. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 2010 Oct;29(10):1089–103. 
38. Giri S, Chung YC, Merchant A, Mihai G, Rajagopalan S, Raman S V., et al. T2 quantification for improved detection of myocardial edema. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11(1):1–13. 
39. Messroghli DR, Radjenovic A, Kozerke S, Higgins DM, Sivananthan MU, Ridgway JP. Modified look-locker inversion recovery (MOLLI) for high-resolution T 1 mapping of the heart. Magn Reson Med. 2004;52(1):141–6. 
40. Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, et al. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the  heart. A statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Circulation. 2002 Jan;105(4):539–42. 
41. Taghavi S, Wilson LM, Brann SH, Gaughan J, Mangi AA. Cardiac transplantation can be safely performed with low donor-to-recipient body  weight ratios. J Card Fail. 2012 Sep;18(9):688–93. 
42. Blackbourne LH, Tribble CG, Langenburg SE, Sinclair KN, Rucker GB, Chan BB, et al. Successful use of undersized donors for orthotopic heart transplantation--with a  caveat. Ann Thorac Surg. 1994 Jun;57(6):1472–6. 
43. Sethi GK, Lanauze P, Rosado LJ, Huston C, McCarthy MS, Butman S, et al. Clinical significance of weight difference between donor and recipient in heart  transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993 Sep;106(3):444–8. 
44. Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC, Harhay O, Jr DH, Hsich E, et al. HHS Public Access. 2019;38(10):1056–66. 
45. Markl M, Rustogi R, Galizia M, Goyal A, Collins J, Usman A, et al. Myocardial T2-mapping and velocity mapping: changes in regional left ventricular  structure and function after heart transplantation. Magn Reson Med. 2013 Aug;70(2):517–26. 
46. Marie PY, Angioï M, Carteaux JP, Escanye JM, Mattei S, Tzvetanov K, et al. Detection and prediction of acute heart transplant rejection with the myocardial T2  determination provided by a black-blood magnetic resonance imaging sequence. J Am Coll Cardiol. 2001 Mar;37(3):825–31. 
47. Perea RJ, Ortiz-Perez JT, Sole M, Cibeira MT, de Caralt TM, Prat-Gonzalez S, et al. T1 mapping: characterisation of myocardial interstitial space. Insights Imaging. 2015 Apr;6(2):189–202. 
48. Kidambi A, Motwani M, Uddin A, Ripley DP, McDiarmid AK, Swoboda PP, et al. Myocardial Extracellular Volume Estimation by CMR Predicts Functional Recovery  Following Acute MI. JACC Cardiovasc Imaging. 2017 Sep;10(9):989–99. 
49. Verhaert D, Thavendiranathan P, Giri S, Mihai G, Rajagopalan S, Simonetti OP, et al. Direct T2 quantification of myocardial edema in acute ischemic injury. JACC Cardiovasc Imaging. 2011 Mar;4(3):269–78. 
50. Brunner-La Rocca HP, Sütsch G, Schneider J, Follath F, Kiowski W. Natural course of moderate cardiac allograft rejection (International Society for  Heart Transplantation grade 2) early and late after transplantation. Circulation. 1996 Sep;94(6):1334–8. 
51. Anguita M, López-Rubio F, Arizón JM, Latre JM, Casares J, López-Granados A, et al. Repetitive nontreated episodes of grade 1B or 2 acute rejection impair long-term  cardiac graft function. J Hear lung Transplant  Off Publ  Int Soc Hear Transplant. 1995;14(3):452–60. 

---