Fibrosis miocárdica en la miocardiopatía hipertrófica: mecanismos e implicaciones clínicas

Las complicaciones más temidas de la miocardiopatía hipertrófica son la muerte súbita y la insuficiencia cardíaca avanzada, estando la fibrosis miocárdica claramente relacionada con el desarrollo de arritmias y de remodelado inverso del ventrículo izquierdo, y por tanto con el pronóstico de esta patología, como se ha demostrado en estudio hispotalógicos⁽¹⁾.

La resonancia magnética cardíaca a través de las secuencias de realce tardío de gadolinio, permite el estudio de la presencia, extensión y localización de la fibrosis miocárdica, permitiendo una mejor estratificación del riesgo de padecer eventos adversos en pacientes con MCH en el seguimiento, y en consecuencia, de la toma de decisiones del clínico en el manejo de esta patología.

Sin embargo, el mecanismo responsable del desarrollo y progresión de la fibrosis miocárdica en la MCH no está aún bien esclarecido.

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Antecedentes

La MCH es la patología cardiovascular monogénica más frecuente. Afecta a 1 de cada 500 adultos, indistintamente a todos los grupos raciales y es la primera causa de muerte súbita en deportistas jóvenes.

La RMC permite la medición de grosores de la pared del miocardio sin la limitación de la ventana acústica que presenta la ecocardiografía, además podemos realizar en vivo la evaluación de la fibrosis miocárdica a través de las secuencias de RTG (Figura 1), con una alta correlación con la histología.

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Figura 1. Eje corto a nivel medioventricular de paciente con diagnóstico de MCH. Se objetiva patrón típico de RTG de distribución mesocárdica de forma parcheada afectando a segmentos de máxima hipertrofia (septo extendido a cara anterior y lateral).

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El RTG en la RMC proporciona una herramienta robusta y reproducible para la evaluación de la fibrosis miocárdica en la MCH^(2,3). Pequeños estudios previos informan de un aumento del RTG en la MCH a intervalos de 1,5 a 1,9 años^(4,5). No obstante, los cambios en el remodelado adverso y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo son cambios graduales y lentos, que probablemente se pierdan en exploraciones a intervalos cortos⁽⁶⁾, por lo que sería interesante observar cambios en la fibrosis miocárdica durante un intervalo más largo.

R. O'Hanlon et al.⁽⁷⁾ publicaron en el año 2010, un estudio realizado en 217 pacientes con MCH, con un seguimiento clínico de 3 años. Mostraron fibrosis mediante RTG en el estudio con RMC 136 pacientes (63%). Treinta y cuatro de los 136 pacientes (25%) en el grupo de fibrosis, pero solo 6 de 81 (7,4%) pacientes sin fibrosis alcanzaron el criterio de valoración clínico primario combinado de muerte cardiovascular, ingreso de causa cardiovascular, TVNS o fibrilación ventricular, o descarga apropiada del DAI (índice de riesgo [HR]: 3,4, p = 0,006). En el grupo de fibrosis, el riesgo general aumentó con la extensión de la fibrosis (HR: 1,18 / aumento del 5%, p = 0,008). El riesgo de ingresos por insuficiencia cardíaca, deterioro de la clase funcional III o IV de la NYHA o muerte relacionada con la insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo de fibrosis (HR: 2,5, p = 0,021), y este riesgo aumentó a medida que aumentó la fibrosis (HR: 1,16 / 5% de aumento, p = 0,017), siendo todas las relaciones significativas tras la realización de un análisis multivariado. La extensión de la fibrosis y la TVNS fueron predictores univariados de los ends points finales arrítmicos (taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular, descarga apropiada del DAI, muerte súbita cardíaca) (HR: 1,30, p = 0,014). La TVNS siguió siendo un predictor independiente de los puntos finales arrítmicos después del análisis multivariado, pero no así la extensión de la fibrosis. Por todo ello, los autores concluyen que los pacientes con MCH y RTG tenían peor pronóstico que aquellos sin RTG, siendo la fibrosis miocárdica medida por RMC con secuencia de RTG un predictor independiente de resultados adversos.

Igualmente, en el mismo año Bruder, O el tal⁽⁸⁾, publicaron un estudio prospectivo en el que se incluyeron 220 pacientes con MCH con un tiempo medio de seguimiento de 1.090 días. Se realizó estudio de RMC basal y se analizaron la presencia de eventos clínicos en el seguimiento (mortalidad por todas las causas y cardíaca). En cuanto a los resultados, se objetivaron 20 fallecimientos siendo 16 de las mismos por causa cardíaca, 2 de ellos recuperados por descargas apropiadas del DAI. Los autores concluyen que la presencia de fibrosis visualizada por RMC produce una razón de probabilidades de 5,47 para la mortalidad por todas las causas y de 8,01 para la mortalidad de causa cardíaca. El análisis multivariable también reveló la presencia de RTG como un buen predictor independiente de muerte en pacientes con MCH.

El primer estudio que evaluó la tasa de progresión de RTG mediante exámenes de RMC repetidos en pacientes con MCH, fue el de Todiere G et al.⁽⁹⁾. Se realizó en 55 pacientes con MCH en ritmo sinusal, con una edad media de 42,4 ± 17,7 años y un mayor porcentaje de varones (67,3%). Igualmente se sometieron a dos estudios de RMC seriadas (RMC 1 y RMC 2) con equipos de 1,5T, separados por un intervalo de 719 ± 410 días. En este estudio se observó un aumento importante y rápido de la cantidad de progresión del RTG (la extensión media del RTG aumentó de 13,3 ± 15,2 gramos en la CMR 1 a 24,6 ± 27,5 gramos en la RMC 2 (p < 0,001)), con un incremento medio del RTG de 6 gramos (RIQ: 2 a 14 gramos). En este estudio, se observó que los pacientes con MCH apical presentaron un mayor incremento del RTG (mediana 11, RIQ: 3 a 22 gramos frente a mediana 5, RIQ: 2 a 11 gramos; p = 0,004) frente a otros patrones de hipertrofia. En cuanto a eventos clínicos , los pacientes con empeoramiento de la clase funcional de la NYHA tuvieron un mayor aumento de la extensión del RTG (mediana 13, RIQ: 3 a 18 gramos frente a mediana 2, RIQ: 1 a 8 gramos; p = 0,031) y una tasa de RTG más alta (1,15 ± 1,57 gramos / mes vs 0.40 ± 0.51 gramos / mes; p = 0.049) que aquellos con estado funcional clínico conservado o mejorado.

Se observó una relación directa significativa entre el aumento del índice de masa del VI y el incremento del RTG; además, el incremento del RTG se relacionó con la extensión del mismo en el primer estudio de RMC.

El patrón apical de hipertrofia y la extensión del RTG en RMC 1 fueron predictores independientes significativos del incremento del RTG entre los exámenes de imagen.

Solo existe un trabajo previo que relaciona la extensión del RTG con la disfunción ventricular izquierda y la incidencia de insuficiencia cardíaca⁽¹⁰⁾.

En el trabajo de Todiere G et al.⁽⁹⁾, como ya hemos comentado anteriormente, también se asoció una mayor carga de síntomas de insuficiencia cardíaca en los pacientes que presentaban mayor tasa de progresión de la fibrosis miocárdica.

En relación a la evolución del grosor máximo parietal con la progresión de la fibrosis, existen estudio previos^(11,12) que han establecido un vínculo entre la masa de RTG en un solo momento y el adelgazamiento del miocardio en la ecocardiografía de seguimiento, sin existir ninguna publicación previa que haya evaluado sistemáticamente la contribución de la progresión del RTG al adelgazamiento de la pared miocárdica.

En cuanto a la influencia del genotipo en la progresión de la fibrosis, existen trabajos previos como el de Ho et al.⁽¹³⁾, que demostraron que los portadores de fenotipo negativo carecían de RTG a pesar de la evidencia de una mayor síntesis de colágeno, debido a un aumento compensatorio en la degradación del mismo. Sin embargo, en el mismo estudio se observó que los portadores de mutaciones sarcoméricas con hipertrofia manifiesta, el equilibrio dinámico entre la síntesis y degradación del colágeno se perdió, lo que resultó en un RTG significativamente más alto. En el estudio de Olivotto et al.⁽¹⁴⁾ se observó que los pacientes con mutaciones sarcoméricas presentaban una mayor tasa de RTG respecto a los que presentaban MCH con genotipo negativo.

Estudios previos⁽¹⁵⁾ en modelos de ratones transgénicos de mutaciones sarcoméricas también sugieren que el aumento de la utilización de ATP y la alteración de la señalización dependiente del calcio pueden jugar un papel central en la progresión de la enfermedad en la MCH.

Existen datos sobre la relación entre el desarrollo de insuficiencia cardíaca y el deterioro del metabolismo energético miocárdico⁽¹⁶⁾. Las terapias metabólicas que mejoran esos déficits energéticos han sido prometedoras para mejorar la capacidad funcional en la MCH⁽¹⁷⁾, aunque su papel en la prevención de la hipertrofia y la fibrosis aún está por esclarecerse, sin haberse realizado ningún estudio hasta el que comentaremos a continuación que relacione la progresión de la fibrosis con el metabolismo energético miocárdico.

La evaluación no invasiva de la disfunción microvascular puede predecir el remodelado cardíaco adverso^(18,19). Existen varios estudios transversales que informan sobre una fuerte asociación entre la disfunción microvascular y la carga de RTG^(20,21), pero su papel en la promoción de la fibrosis no está claramente esclarecido. El desarrollo de regiones de novo de fibrosis sugiere que otros factores además de la disfunción microvascular probablemente contribuyan a la progresión de la fibrosis en la MCH, incluido el deterioro energético, la señalización profibrótica y la inflamación^(22,13,23).

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Resumen del trabajo elegido

Se trata de un trabajo donde se intenta esclarecer los mecanismos responsables del desarrollo de la fibrosis miocárdica en la MCH y las implicaciones clínicas que esta pueda tener.

Todos los pacientes se reclutaron en la Universidad de Oxford, el análisis de la imagen se realizó con un software específico desarrollado para en análisis de imágenes de resonancia magnética cardiaca (Circle Cardiovascular Imaging Inc., Calgary, Canada).

Es un estudio observacional, retrospectivo, donde se incluyeron a 88 pacientes con diagnóstico de MCH cumpliendo criterios morfológicos de hipertrofia ventricular inexplicada (septo interventricular ≥ 15 mm) o sin desarrollo fenotípico pero portadores de mutaciones sarcoméricas patológicas causantes de MCH. Se excluyeron a los pacientes con enfermedad coronaria, infarto miocárdico previo y portadores de marcapasos y DAI, siendo en total de 16 pacientes. Finalmente se incluyeron en el estudio 72 pacientes con MCH de bajo riesgo, que no cumplían criterios para el implante de DAI en prevención primaria según las guías actuales de la Sociedad Europea de Cardiología. Igualmente, quedaron excluidos los pacientes con estenosis aórtica, amiloidosis o que presentaban alguna contraindicación para la realización de RMC.

Se realizaron 2 estudios de RMC (RMC 1 y RMC 2), con secuencias cine y de RTG, separados por un intervalo de 5,7 ± 2,8 años, con equipos de 1,5T (34 pacientes) y 3T (38 pacientes). En la RMC 1 realizadas con equipos de 3T, además de las secuencias cine y de RTG, se llevaron a cabo estudios de perfusión de primer paso con adenosina y una espectroscopia con fósforo para estudiar el cociente fosfocreatina/adenosina trifosfato, indicativo del estado energético miocárdico.

Se realizó un seguimiento clínico de 6,3 ± 3,6 años a partir de la RMC 1. El objetivo clínico combinado fue la progresión de la insuficiencia cardíaca, definida como un aumento progresivo en la clase funcional NYHA que requería la optimización del tratamiento médico, aparición de un nuevo episodio de TVNS (≥3 latidos cardíacos, ≥120 lpm) y hospitalización por causa cardíaca (arritmia o insuficiencia cardíaca). Un cambio en la clase de la NYHA o en la terapia médica debido a la intolerancia a los medicamentos no constituyó un evento clínico.

En cuanto a los resultados, la edad media de la población de estudio fue de 45 ± 12 años y el 68% eran varones. En el momento del primer estudio de RMC (RMC 1), los pacientes presentaban de media bajo riesgo según la calculadora actual de riesgo muerte súbita de la Sociedad Europea de Cardiología, con riesgo medio estimado a 5 años de 2,01 ± 0,86%. En el segundo estudio (RMC 2) el riesgo fue ligeramente mayor (2,31 ± 1,44%, P  = 0,01), realizándose implante de DAI en prevención primaria en 8 pacientes tras la RMC 2.

No hubo diferencias significativas en el volumen telediastólico medio del ventrículo izquierdo ni en la fracción de eyección entre RMC 1 y RMC2, sin embargo se objetivó un aumento significativo en la masa del ventrículo izquierdo entre ambas exploraciones (146 ± 52 g vs 151 ± 52 g, P  = 0,02).

También se observaron reducciones modestas en la deformación máxima circunferencial global y longitudinal del ventrículo izquierdo entre RMC 1 y RMC 2.

El RTG estaba presente en el 75% de los pacientes con MCH al inicio del estudio (RMC 1), incrementándose hasta un 82% en el segundo estudio de imagen (RMC 2). Se observó un aumento de media de la masa de RTG de 4,98 gramos (RIQ: 0,97-13,48 gramos) en la RMC 1 a 6,30 gramos (RIQ: 1,38 a 17,51 gramos) en RMC 2.

El 26% de los pacientes presentaron un aumento mayor a 4,75 gramos, y en este grupo de pacientes con mayor progresión de la cantidad de fibrosis se objetivaron más estudios de perfusión positivos y menor valor del cociente fosfocreatina/adenosina trifosfato en el estudio basal (RMC 1) de forma estadísticamente significativa. Este grupo de pacientes igualmente presentaba mayor adelgazamiento de la pared, aumento del volumen ventricular y peor función sistólica en el segundo estudio de imagen (RMC 2).

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Tabla 1. Predictores univariables significativos de progresión de RTG (ΔRTG ≥ 4,75 g).

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Tabla 2. Predictores multivariables significativos de progresión de RTG (ΔRTG ≥ 4,75 g).

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Veinticuatro pacientes presentaron eventos clínicos: trece TVNS de nueva aparición, nueve pacientes presentaron progresión de la clase funcional NYHA con necesidad de ajuste del tratamiento médico y tres ingresos por descompensación de insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular. No hubo muertes, muertes cardíacas abortadas ni descargas apropiadas de DAI.

En un análisis multivariante se observó que presentar un incremento de la fibrosis miocárdica ≥ 4,75 gramos era un predictor independiente de desarrollo del evento clínico combinado, con un aumento de probabilidad cinco veces mayor de presentarlo de forma estadísticamente significativa (HR: 5,04 , IC al 95%: 1,85-13,79, p=0,002).

De forma similar, los pacientes con RTG basal ≥ 15% de la masa del ventrículo izquierdo tuvieron más eventos clínicos, pero en menor grado que la progresión del RTG.

Cuarenta y cinco pacientes (63%) presentaban mutaciones sarcoméricas; tres (4%) tenían mutación mitocondrial; tres (4%) tenían una variante de significado incierto en un gen sarcomérico, no se encontrándose ninguna mutación patogénica en 21 pacientes (29%). Nueve pacientes eran portadores de mutaciones sarcoméricas prehipertróficas (espesor máximo de ventrículo izquierdo ≤ 13 mm) (Genotipo positivo, Fenotipo negativo (G +, F -)), y ninguno tuvo progresión del RTG ≥ 4,75 gramos durante un intervalo de RMC de 6 ± 3 años. En el análisis univariado, el genotipo no predijo una progresión significativa del RTG.

En el estudio, los investigadores concluyen que la fibrosis miocárdica en la MCH en algunos pacientes es progresiva y es precisamente en ese grupo de pacientes donde se produce el desarrollo de un remodelado ventricular adverso y mayor riesgo de eventos clínicos desfavorables.

Proporcionan información interesante en relación a los posibles mecanismos involucrados en el desarrollo de la fibrosis miocárdica, como son el metabolismo energético deficiente del miocardio, las alteraciones de la perfusión indicativas de la disfunción microvascular propia de la MCH y las contribuciones relativas de las mutaciones genéticas subyacentes. Estos hallazgos sugieren que las terapias con ahorro de energía, protección vascular o efectos antifibróticos pueden ser beneficiosas para prevenir la progresión de la insuficiencia cardíaca y el riesgo arrítmico en la MCH.

Otro punto interesante del estudio, es que es el único que demuestra que los pacientes con mayor progresión de la fibrosis miocárdica presentan un remodelado adverso del ventrículo izquierdo, incluyendo un mayor tamaño de la cavidad de ventrículo izquierdo, reducción de la fracción de eyección y de la deformación longitudinal global. Los autores justifican este hallazgo al haber realizado intervalos de tiempo más largos entre las dos exploraciones de imagen, respecto a estudios previos donde eran menores, y que también podría explicar la mayor tasa de eventos en los pacientes con más progresión de la fibrosis.

Otra conclusión interesante del trabajo es que el grosor máximo de pared puede retroceder al progresar la fibrosis miocárdica, a no objetivarse un incremento significativo entre ambas exploraciones (RMC 1 y RMC 2). Sin embargo, el grosor máximo en la RMC 1 está fuertemente relacionado con la progresión del RTG, sugiriendo que la hipertrofia preexistente tiende a desarrollar progresión de la fibrosis.

Es muy destacable el que dos sujetos del estudio debido a la regresión del espesor máximo parietal, al progresar la fibrosis, llevó a una reclasificación más baja del riesgo de muerte súbita cardíaca basada en la escala de estratificación de la Sociedad Europea de Cardiología, lo que podría subestimar el riesgo al evaluar el grosor máximo de la pared ventricular sin tener en cuenta la carga de RTG.

Como ya hemos comentado anteriormente, el genotipo no se asoció a la progresión del RTG. Los autores explican este hallazgo al incluir a pacientes con genotipo positivo sin desarrollo de hipertrofia ventricular (fenotipo negativo).

No obstante, al analizar a los portadores de mutaciones sarcoméricas con hipertrofia manifiesta, presentaba una progresión significativamente mayor de la fibrosis comparados con los de fenotipo prehipertrófico (G +, F -). Los pacientes con mutaciones sarcoméricas presentaban una mayor carga de progresión del RTG que los de genotipo negativo. Curiosamente, los pacientes con una fenocopia metabólicamente deficiente de MCH (MCH mitocondrial) mostraron el mayor aumento de RTG en comparación con los pacientes sarcoméricos y de genotipo negativo, sugiriendo que mutaciones 'costosas de energía' tiene el mayor riesgo de progresión de la fibrosis después del inicio de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, siendo insuficiente el diseño del estudio para examinar las diferencias entre los subgrupos genéticos.

Un punto destacado es el hallazgo de la mayor progresión de la fibrosis miocárdica en aquellos pacientes con MCH con un metabolismo energético deficiente al inicio del estudio y a la inversa, en los que presentan mayor progresión del RTG se objetiva una grave afectación de la energía miocárdica.

Igualmente, se observó en el estudio que aquellos pacientes con alteración de la perfusión miocárdica presentaban más progresión de fibrosis y de igual modo que en el caso de la alteración del metabolismo energético, los que presentaban mayor remodelado adverso del ventrículo izquierdo y una progresión importante del RTG, la reserva de perfusión miocárdica se vio gravemente afectada. Por todo ello, los autores deducen que la disfunción microvascular puede promover la progresión de la fibrosis, lo que a su vez provoca un remodelado cardíaco adverso.

Un aspecto muy importante para el cardiólogo clínico es la relación entre la progresión del RTG y el desarrollo de eventos clínicos que pudieran modificar el manejo del paciente con MCH, encontrándose como ya hemos mencionado anteriormente un punto de corte de más de 4,75 gramos de incremento del RTG para aumentar por cinco el riesgo de presentar eventos clínicos en el seguimiento. Estos hallazgos resaltan la importancia de la evaluación en el tiempo del RTG como un proceso patológico dinámico, dada su capacidad predictiva más allá de una sola medición basal. Aunque el RTG se observó en la mayoría de los pacientes al inicio del estudio, solo el 41% experimentó un evento clínico. En contraposición, el 79% de los pacientes con progresión de RTG presentaron un evento clínico. Este estudio sugiere que evaluar el perfil temporal de la actividad de la enfermedad (progresión del RTG) en lugar de solo la presencia per sé en un primer estudio de RMC, puede ayudar a identificar a quienes están en riesgo de deterioro clínico en el seguimiento. Se observa que la progresión del RTG fue mejor que la extensión de RTG ≥15% en RMC 1 para discriminar a aquellos con una enfermedad en evolución de otros con un curso clínico estable.

Las limitaciones más destacadas son que se trata de un estudio unicéntrico, con un tamaño muestral pequeño en el que se incluyeron pacientes con bajo riesgo de muerte súbita cardíaca. También pudo influir en los resultados el uso de diferentes medios de contraste, al igual que el uso de diferentes campos magnéticos.

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Discusión

La fibrosis miocárdica es un indicador de mal pronóstico en cualquier miocardiopatía. Es detectado en la RMC por medio de captación de tardía de gadolinio. En el caso de la MCH se produce por expansión del espacio extracelular miocárdico^{(24 )} y suele localizarse habitualmente en los segmentos hipertróficos a nivel del miocardio intramural y focalmente en los puntos de inserción entre los ventrículos derecho e izquierdo^{(25. )}

La fibrosis detectada en las secuencias de RTG en la RMC está presente en un 40-60% de los pacientes con MCH. Existen estudios que sugieren la posibilidad de una predisposición genética para el desarrollo de la misma, existiendo asociación entre fibrosis y algunas mutaciones del gen de la troponina I⁽²⁶⁾.

La progresión de la fibrosis en el trabajo analizado fue menor pero significativo que en trabajos anteriores, justificándolo los autores porque el perfil de los pacientes incluidos era de menor riesgo.

El RTG además de presentar implicaciones pronosticas, a través de los distintos patrones de distribución también nos permite realizar un diagnóstico diferencial entre MCH y la hipertrofia ventricular izquierda secundaria a la hipertensión arterial y a la estenosis aórtica. En el estudio de Rudolph y col.⁽²⁷⁾, a través de las secuencias de RTG observaron fibrosis en el 72%, 50% y 62% de las patologías respectivamente. En el caso de la estenosis aórtica la fibrosis fue difusa y se asoció con mayores volúmenes ventriculares, mientras que en las MCH la fibrosis tuvo un típico patrón de distribución en parches con ventrículos normales o pequeños. El mayor grado de fibrosis no se correlacionó con la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

La importancia de la presencia de la fibrosis miocárdica y sus implicaciones clínicas han sido ampliamente estudiadas.

En un estudio clásico como el de Chan y Co⁽⁹⁾, en el que se incluyeron a 1300 pacientes con un seguimiento de tres años, se concluye que la cuantificación porcentual de la fibrosis se relaciona con la muerte súbita, de forma que la presencia de RTG superior o igual al 15% de la masa del ventrículo izquierdo implicaba el doble de riesgo de muerte súbita, en comparación con el grupo que no presentaba realce, que además tenían un pronóstico excelente. El riesgo de muerte súbita aumentó un 40% cada 10% de aumento de la fibrosis miocárdica. Así mismo, la presencia de RTG mayor del 20% predecía la caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

En el estudio de GreenJJ⁽²⁸⁾ et al con 1063 pacientes con un seguimiento mayor de 3 años se observa que los pacientes con MCH con RTG presentan 2,92 veces más de riesgo de presentar una muerte súbita y 5.68 veces la probabilidad de muerte e insuficiencia cardíaca.

La importancia del estudio analizado radica en que ha sido poco estudiado la progresión de la fibrosis en un mismo paciente.

Siguiendo la misma línea que el estudio comentado, recientemente se ha publicado un trabajo realizado en 157 pacientes, en los que se realizaron dos estudios de CMR separados por un intervalo medio de 4,7 ± 1,9 años, objetivándose un aumento de la presencia de fibrosis en el segundo estudio de un 15% de forma estadísticamente significativa⁽²⁹⁾.

Igualmente se concluye en el citado estudio que la fibrosis miocárdica es un proceso dinámico y lento. Los pacientes con progresión de la fibrosis presentaron más eventos clínicos como disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% e ingresos hospitalario por insuficiencia cardíaca, por lo que la realización seriada de RMC podría proporcionar información que sería de gran ayuda para el manejo de los pacientes.

La perfusión miocárdica es posible estudiarla mediante RMC con las secuencias de primer paso de gadolinio en reposo y estrés⁽³⁰⁾, valorando la presencia microvascular característica de la MCH. Las áreas con déficits de perfusión habitualmente coinciden con las regiones más hipertróficas⁽³¹⁾, no coincidiendo siempre con los parches de fibrosis⁽³²⁾. La presencia de fibrosis miocárdica puede sobrestimar la alteración microvascular hasta en un 28%⁽³³⁾.

En relación al estudio de la deformación miocárdica mediante las técnicas de strain, Bogarapu et al. estudiaron el strain con RMC en pacientes pediátricos con MCH, observando que las regiones con más hipertrofia presentaban un menor strain longitudinal y mayor fibrosis. Además, destacaron que un umbral de strain ≤ -12.8 detecta fibrosis miocárdica con una sensibilidad del 91% y un especificidad de 89%⁽³⁴⁾,

datos coincidentes con lo demostrado en el trabajo que estamos analizando.

Como ya hemos reiterado a lo largo del trabajo, el RTG identifica el reemplazo y la fibrosis intersticial⁽³⁵⁾, pero el análisis post-mortem indica que la fibrosis difusa también está presente en otras regiones no identificadas mediante esta técnica, ya que es más difícil de evaluar por la imposibilidad de comparar dos territorios "diferentemente" comprometidos. Los avances recientes en el mapeo de T1 (T1 mapping) con RMC⁽³⁶⁾. permite hacer una aproximación a la estructura del miocardio y estimar el volumen de la matriz extracelular⁽³⁷⁾. Con esta técnica ha sido posible la validación de las mediciones de fibrosis intersticial difusa en la MCH⁽³⁸⁾ y la demostración de aumentos, incluso en pacientes con Genotipo positivo y Fenotipo negativo (G +, F -)⁽³⁷⁾.

En investigación en RMC se encuentra el disarray de la MCH, una característica histológica de esta patología que consiste en la desorganización de las fibras miocárdicas, fundamentalmente en los segmentos con más hipertrofia. Para ello se emplean secuencias denominadas "difusor de tensión" o relaxometría de T1, que permiten estimar el disarray de fibras y hacer mapas del miocardio para cuantificarlo⁽³⁹⁾. Aún desconocemos el posible valor clínico de estas novedosas imágenes.

A pesar de estos avances, las guías recientes no recomiendan el uso de RMC para la estratificación del riesgo^(40,41).

La evaluación del riesgo de muerte súbita cardíaca en los pacientes con MCH sigue siendo objeto de debate entre los expertos. La MCH es una entidad arrítmica y, en vez de buscar múltiples marcadores de riesgo posibles, los avances en este campo se centran en examinar el sustrato subyacente, es decir, la fibrosis y la desorganización. En la actualidad parece razonable al menos considerar la RMC para los casos limítrofes. Es probable que la definición de la forma de cuantificar la fibrosis y su estandarización sean útiles finalmente para establecer cuándo y cómo debe usarse la RMC en estos casos⁽⁴²⁾.

A pesar de los datos alentadores arrojados en el estudio analizado, no se han establecido criterios de valoración clínicos concretos en la muestra estudiada. El valor pronóstico de la progresión del RTG para los episodios cardiovasculares importantes requiere más investigación; en este contexto, el reciente gran estudio internacional multicéntrico del Registro de Cardiomiopatía Hipertrófica (CMHR; n  = 2764) podría proporcionar una plataforma ideal para la repetición de imágenes de la progresión del fenotipo a lo largo del tiempo⁽⁴³⁾.

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Conclusión

La progresión de la fibrosis miocárdica en la MHC podría relacionarse con más riesgo de padecer un remodelado cardíaco adverso y eventos clínicos en el seguimiento.

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Bibliografía

1. Shirani J, Pick R, Roberts WC, Maron BJ.. Morphology and significance of the left ventricular collagen network in young patients with hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol 2000;35:36–44.
2. Galati G, Leone O, Pasquale F, Olivotto I, Biagini E, Grigioni F et al. Histological and histometric characterization of myocardial fibrosis in end-stage hypertrophic cardiomyopathy: a clinical-pathological study of 30 explanted hearts. Circ Heart Fail 2016;9:e003090.
3. Moravsky G, Ofek E, Rakowski H, Butany J, Williams L, Ralph-Edwards A et al. Myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy: accurate reflection of histopathological findings by CMR. JACC Cardiovasc Imaging 2013;6:587–96.
4. Todiere G, Aquaro GD, Piaggi P, Formisano F, Barison A, Masci PG et al. Progression of myocardial fibrosis assessed with cardiac magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2012;60:922–9.
5. Choi HM, Kim KH, Lee JM, Yoon YE, Lee SP, Park EA et al. Myocardial fibrosis progression on cardiac magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2015;101:870–6.
6. Melacini P, Basso C, Angelini A, Calore C, Bobbo F, Tokajuk B et al. Clinicopathological profiles of progressive heart failure in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2010;31:2111–23.
7. R. O'Hanlon, A. Grasso, M. Roughton, et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 56 (2010), pp. 867-874.
8. O. Bruder, A. Wagner, C.J. Jensen, et al. Myocardial scar visualized by cardiovascular magnetic resonance imaging predicts major adverse events in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 56 (2010), pp. 875-887.
9. Todiere G, Aquaro GD, Piaggi P, Formisano F, Barison A, Masci PG et al. Progression of myocardial fibrosis assessed with cardiac magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2012;60:922–9.
10. Chan RH, Maron BJ, MD; Olivotto I, Pencina MJ, Maron MS. Prognostic Value of Quantitative Contrast-Enhanced Cardiovascular Magnetic Resonance for the Evaluation of Sudden Death Risk in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation 2014;130:484-495.
11. Moon JC, Mogensen J, Elliott PM, Smith GC, Elkington AG, Prasad SK. et al. Myocardial late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in troponin I. Heart 2005;91:1036–40.
12. Thaman R, Gimeno JR, Reith S, Esteban MT, Limongelli G, Murphy RT. et al. Progressive left ventricular remodeling in patients with hypertrophic cardiomyopathy and severe left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004;44:398–405.
13. Ho CY, Lopez B, Coelho-Filho OR, Lakdawala NK, Cirino AL, Jarolim P. et al. Myocardial fibrosis as an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2010;363:552–63.
14. Olivotto I, Girolami F, Sciagra R, Ackerman MJ, Sotgia B, Bos JM. et al. Microvascular function is selectively impaired in patients with hypertrophic cardiomyopathy and sarcomere myofilament gene mutations. J Am Coll Cardiol 2011;58:839–48.
15. Spindler M, Saupe KW, Christe ME, Sweeney HL, Seidman CE, Seidman JG. et al. Diastolic dysfunction and altered energetics in the alphaMHC403/+ mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest 1998;101:1775–83.
16. Lygate CA, Schneider JE, Neubauer S.. Investigating cardiac energetics in heart failure. Exp Physiol 2013;98:601–5.
17. Abozguia K, Elliott P, McKenna W, Phan TT, Nallur-Shivu G, Ahmed I. et al. Metabolic modulator perhexiline corrects energy deficiency and improves exercise capacity in symptomatic hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2010;122:1562–9.
18. Galati G, Leone O, Pasquale F, Olivotto I, Biagini E, Grigioni F. et al. Histological and histometric characterization of myocardial fibrosis in end-stage hypertrophic cardiomyopathy: a clinical-pathological study of 30 explanted hearts. Circ Heart Fail 2016;9:e003090.
19. Olivotto I, Cecchi F, Gistri R, Lorenzoni R, Chiriatti G, Girolami F. et al. Relevance of coronary microvascular flow impairment to long-term remodeling and systolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;47:1043–8.
20. Petersen SE, Jerosch-Herold M, Hudsmith LE, Robson MD, Francis JM, Doll HA. et al. Evidence for microvascular dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy: new insights from multiparametric magnetic resonance imaging. Circulation 2007;115:2418–25.
21. Ismail TF, Hsu LY, Greve AM, Goncalves C, Jabbour A, Gulati A. et al. Coronary microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy—a pixel-wise quantitative cardiovascular magnetic resonance perfusion study. J Cardiovasc Magn Reson 2014;16:49.
22. Crilley JG, Boehm EA, Blair E, Rajagopalan B, Blamire AM, Styles P. et al. Hypertrophic cardiomyopathy due to sarcomeric gene mutations is characterized by impaired energy metabolism irrespective of the degree of hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2003;41:1776–82.
23. Kuusisto J, Karja V, Sipola P, Kholova I, Peuhkurinen K, Jaaskelainen P. et al. Low-grade inflammation and the phenotypic expression of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2012;98:1007–13.
24. James C. Moon JC. Que significa la captación tardía del Gadolinio en la miocardiopatía hipertrofica? Rev Esp Cardiol 2007;60(1):1-4.
25. Unverferth DV, Baker PB, Pearce LI, Lautman J, Roberts WC.Regional myocyte hypertrophy and increased interstitial myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987;59:932–6.
26. Moon JC, Mogensen J, Elliott PM, et al. Myocardial late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in troponin I. Heart 2005;91:1036–40.
27. Rudolph A, Abdel-Aty H, Bohl S, Boyé P, Zagrosek A, Dietz R, Schulz-Menger J. Noninvasive detection of fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance in different forms of left ventricular hypertrophy relation to remodeling. J Am Coll Cardiol. 2009 Jan 20;53(3):284-91.
28. GreenJJ, Berger JS, Kramer ChM, Salerno M. Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement in Clinical Outcomes for Hypertrophic CardiomyopathyJ Am Coll Cardiol Img 2012;5:370-7.
29. Habib M, Adler A, Fardfini K, Hoss S, Hanneman K, Rowin EJ, Maron MS, Maron BJ, Rakowski H, Chan RH. Progression of Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy: A Cardiac Magnetic Resonance Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2020 Nov 25:S1936-878X(20)30931-1. doi: 10.1016/j.jcmg.2020.09.037.
30. Ismail TF, Hsu LY, Greve AM, Gonçalves C, Jabbour A, Gulati A, Hewins B, Mistry N, Wage R, Roughton M, Ferreira PF, Gatehouse P, Firmin D, O'Hanlon R, Pennell DJ, Prasad SK, Arai AE Coronary microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy - a pixel-wise quantitative cardiovascular magnetic resonance perfusion study. J Cardiovasc Magn Reson. 2014 Aug 12; 16():49.
31. Sarmento BarbosaI CA; Campi de CastroI C; Luiz Francisco Rodrigues de ÁvilaI LF; Parga FilhoI JR; Mohanad HattemII D; Arteaga Fernandez E. Realce tardío y perfusión miocárdica en cardiomiopatía hipertrófica (comparación entre grupos Arq. Bras. Cardiol. 93(4) São Paulo Oct. 2009 http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009001000017
32. Villa ADM, Sammut E, Zarinabad N, Carr-White G, Lee J, Bettencourt N, Razavi R, Nagel E, and Chiribiri A. Microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy: new insights from high-resolution combined quantification of perfusion and late gadolinium enhancement . J Cardiovasc Magn Reson. 2015;18:4-11.
33. Villa ADM, Sammut E, Zarinabad N, Carr-White G, Lee J, Bettencourt N, Razavi R, Nagel E and Chiribiri A. Microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy: new insights from high-resolution combined quantification of perfusion and late gadolinium enhancement. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2016;18:4-11.
34. Bogarapu S, Puchalski MD, Everitt MD, Williams RV, Weng HY, Menon SC. Novel Cardiac Magnetic Resonance Feature Tracking (CMR-FT) Analysis for Detection of Myocardial Fibrosis in Pediatric Hypertrophic Cardiomyopathy. Pediatr Cardiol. 2016 Apr;37(4):663-73.
35. Moravsky G, Ofek E, Rakowski H, Butany J, Williams L, Ralph-Edwards A, et al. Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy: Accurate Reflection of Histopathological Findings by CMR. JACC: Cardiovasc Imaging. 2013;6(5):587–596.
36. Jerosch-Herold M, Sheridan DC, Kushner JD, Nauman D, Burgess D, Dutton D, et al. Cardiac magnetic resonance imaging of myocardial contrast uptake and blood flow in patients affected with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(3):H1234–H1242.
37. Flett AS, Hayward MP, Ashworth MT, Hansen MS, Taylor AM, Elliott PM, et al. Equilibrium Contrast Cardiovascular Magnetic Resonance for the Measurement of Diffuse Myocardial Fibrosis. Circulation. 2010;122(2):138–144.
38. Ho CY, Abbasi SA, Neilan TG, Shah RV, Chen Y, Heydari B, et al. T1 Measurements Identify Extracellular Volume Expansion in Hypertrophic Cardiomyopathy Sarcomere Mutation Carriers With and Without Left Ventricular Hypertrophy. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(3):415–422.
39. McGill LA1, Ismail TF, Nielles-Vallespin S, Ferreira P, Scott AD, Roughton M, Kilner PJ, Ho SY, McCarthy KP, Gatehouse PD, de Silva R, Speier P, Feiweier T,Mekkaoui C, Sosnovik DE, Prasad SK, Firmin DN, Pennell DJ.Reproducibility of in-vivo diffusion tensor cardiovascular magnetic resonance in hypertrophic cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson. 2012;24;14:86.
40. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, Charron P, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014;35(39):2733–2779.
41. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, Dearani JA, Fifer MA, Link MS, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: Executive Summary. J Am Coll Cardiol. 2013;58(25):2703–2738.
42. Urbano-Moral JA, Lopez-Haldon JE. Little-known Aspects in Hypertrophic Cardiomyopathy. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2015 Jul;68(7):554-8.
43. Kramer CM, Appelbaum E, Desai MY, Desvigne-Nickens P, DiMarco JP, Friedrich MG. et al. Hypertrophic Cardiomyopathy Registry: the rationale and design of an international, observational study of hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J 2015;170:223–30.

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