Fibrosis miocárdica en estenosis aórtica de bajo flujo y bajo gradiente clásica

La estenosis aortica de bajo flujo y bajo gradiente se caracteriza por un área valvular estimada < 1 cm², gradiente transvalvular medio <40 mmHg y volumen eyectivo <35 ml/m². En este escenario, se debe diferenciar si el problema del paciente deriva de la patología valvular o la presencia de disfunción miocárdica subyacente. La reserva de flujo, medida por ecocardiograma de estrés con dobutamina, permite corroborar la severidad de la estenosis valvular y la indicación de reemplazo. Existen controversias respecto de determinantes de ausencia de reserva de flujo, sugiriéndose una asociación con fibrosis miocárdica. Este trabajo evalúa la fracción de volumen extracelular, parámetro de resonancia magnética cardiaca relacionado a fibrosis miocárdica difusa, en pacientes con EA de bajo flujo y bajo gradiente y su relación con la reserva de flujo.

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Antecedentes

La estenosis aórtica representa actualmente la valvulopatía más común en países desarrollados, con una prevalencia estimada en 2-5% en la población mayor de 65 años y una incidencia creciente en relación al envejecimiento poblacional⁽¹⁾. Es una enfermedad compleja, caracterizada por procesos de inflamación, fibrosis y calcificación que llevan al engrosamiento y rigidez de los velos, determinando una reducción progresiva de la apertura valvular y compromiso hemodinámico. En respuesta al aumento de la poscarga ventricular, se genera como mecanismo adaptativo un proceso de hipertrofia ventricular izquierda. En el largo plazo, el mecanismo de hipertrofia resulta en un mecanismo de remodelado ventricular patológico con apoptosis de cardiomiocitos y fibrosis intersticial difusa⁽²⁾. Mediante análisis histológicos, se han descrito dos tipos de fibrosis:

1. Fibrosis miocárdica difusa o intersticial, caracterizada por su aparición en estadios precoces y ser potencialmente reversible;
2. Fibrosis miocárdica focal o de reemplazo, tardía en la evolución de la enfermedad e irreversible.

Como consecuencia de la fibrosis, se producirán alteraciones en el normal funcionamiento ventricular que llevarán al desarrollo de disfunción miocárdica subclínica, desarrollo de insuficiencia cardiaca y un peor pronóstico. En pacientes con estenosis aórtica sintomática sometidos a reemplazo valvular quirúrgico, se ha descrito una correlación positiva entre mayores grados de fibrosis miocárdica con el aumento de los volúmenes ventriculares, deterioro de la función sistólica del ventrículo izquierdo, y peor sobrevida cardiovascular en seguimientos a 10 años⁽³⁾.

La evaluación de la estenosis aórtica en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, determinado por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, puede representar un desafío diagnóstico considerando la posibilidad de enfrentarse a una estenosis aórtica de bajo flujo y bajo gradiente (EA BF/BG), caracterizada por área valvular aórtica estimada ≤ 1 cm², velocidad máxima < 4 m/s, gradiente medio de presión transvalvular < 40 mmHg y volumen sistólico o eyectivo indexado ≤ 35 ml/m² en el ecocardiograma basal. La EA BF/BG clásica corresponde a un estadio avanzado de enfermedad valvular y ventricular. Esta condición representa aproximadamente 5-10% de los casos de estenosis aórtica severa intervenidos, presentando mayor morbimortalidad asociada en comparación a población con estenosis aórtica de alto gradiente (EA AG)^(4,5). Las guías de valvulopatías sugieren la realización de un ecocardiograma estrés con dobutamina en estos pacientes, con el objetivo de corroborar el diagnóstico de estenosis aórtica severa y la indicación de reemplazo valvular aórtico^(6,7). En respuesta al ecocardiograma estrés con dobutamina, los pacientes se pueden clasificar en alguno de los siguientes escenarios:

• Pacientes que presentan un aumento gradiente medio ≥ 40 mmHg y mantienen un área valvular estimada ≤ 1 cm². Se corrobora una EA BF/BG clásica con estenosis severa de la válvula aórtica e indicación de reemplazo valvular.
• Pacientes que no presentan un aumento de gradiente medio ≥ 40 mmHg y presentan un aumento del área valvular estimada sobre 1 cm². Esta condición se cataloga como estenosis aórtica pseudosevera, requiriendo en principio terapia médica para el manejo de la disfunción sistólica primaria y seguimiento ecocardiográfico.
• Pacientes que no presentan un aumento de gradiente medio ≥ 40 mmHg y mantienen una estimación de área valvular ≤ 1 cm². Estos casos requieren de la realización de score de calcio por tomografía cardiaca y/o una evaluación integral para determinar la severidad de la estenosis valvular y su indicación de reemplazo.

El ecocardiograma estrés con dobutamina permite la estimación de reserva contráctil o reserva de flujo, definida como un aumento de 20% del volumen sistólico. La presencia de reserva de flujo en población con insuficiencia cardiaca con FEVI reducida ha sido asociada a menor mortalidad (OR 0,20; IC95% 0,11-0,39; p<0,001) y menor incidencia de eventos cardiovasculares adversos (OR 0,13; IC95% 0,04-0,40; p<0,001). La ausencia de reserva de flujo se ha descrito en aproximadamente 30 – 40% de los pacientes con EA BF/BG⁽⁸⁾. Estos pacientes presentan un riesgo de mortalidad asociada al reemplazo valvular aórtico quirúrgico aproximadamente 6 veces mayor al presentado por los pacientes con reserva de flujo (32% vs 5%; p<0.01)⁽⁹⁾. En pacientes con EA BF/BG sometidos a reemplazo valvular percutáneo también se ha sugerido una mortalidad intrahospitalaria mayor en aquellos sin reserva de flujo, sin lograr significancia estadística (30% vs 6.25%, p=0,26)⁽¹⁰⁾. Independiente de la tendencia a mayor mortalidad perioperatoria, la ausencia de reserva de flujo no representa una contraindicación para la realización de reemplazo valvular aórtico quirúrgico o percutáneo, puesto que los sujetos intervenidos tienen mejor pronóstico que pacientes con manejo médico exclusivo^(11–14). Se ha hipotetizado por parte de algunos autores, que la ausencia de reserva de flujo se debe a la presencia de mayor fibrosis intersticial^(8,9,13,15).

La resonancia magnética cardiaca ha surgido como una modalidad diagnóstica no invasiva alternativa y/o complementaria a la ecocardiografía transtorácica en pacientes con estenosis aórtica. La resonancia magnética cardiaca permite cuantificar el área valvular aórtica mediante planimetría, así como estimar la velocidad máxima y el gradiente medio a través de secuencias de contraste de fase. Metaanálisis han señalado que la medición del área valvular anatómica por resonancia magnética cardiaca tiende a sobreestimar el área valvular efectiva estimada por ecuación de continuidad en el ecocardiograma transtorácico (técnica actualmente recomendada) en aproximadamente 11% (+0.14 cm², IC 95% 0.07-0.21 cm², p<0.001)⁽¹⁶⁾. La medición de área valvular por planimetría es equivalente entre resonancia magnética cardiaca y ecocardiograma transesofágico (variación 0.01 cm², IC95% -0.06 a 0.03 cm², p=0.68), con baja variabilidad interobservador e intraobservador⁽¹⁶⁾. La medición de velocidad máxima y gradientes por secuencias de contraste de fase tiende a subestimar valores en comparación con el ecocardiograma transtorácico, problema atribuido a desfase de voxels a altas velocidades de flujo y mediciones erróneas en presencia de jets excéntricos⁽¹⁶⁾. Las mediciones por resonancia magnética no han sido validadas contra desenlaces clínicos⁽¹⁷⁾. En este contexto, las guías clínicas de valvulopatías actualmente vigentes no reconocen mayor utilidad de la resonancia magnética cardiaca en la evaluación diagnóstica de la severidad de estenosis aórtica^(6,7). El uso de resonancia magnética cardiaca para la cuantificación de severidad de estenosis aórtica estaría reservado a casos en que se aprecian dificultades para la valoración por ecocardiograma transtorácico (pobre ventana acústica, limitaciones en la medición del tracto de salida del ventrículo izquierdo, limitaciones de evaluación por doppler) o frente a discordancia entre clínica y hallazgos ecocardiográficos.

La resonancia magnética cardiaca tiene mayor utilidad clínica en la evaluación de los cambios maladaptativos derivados de la sobrecarga crónica de presión producto de la estenosis aórtica. Esta técnica es considerada como el patrón de oro dentro de las imágenes no invasivas para la valoración del hipertrofia, dilatación y función sistólica del ventrículo izquierdo. La realización de secuencias de caracterización tisular con realce tardío con gadolinio (RTG), permite cuantificar la presencia de áreas con fibrosis focal basándose en la mayor acumulación del gadolinio en el espacio extracelular. Secuencias más modernas conocidas como mapas paramétricos T1, particularmente la medición de fracción de volumen extracelular (VEC), aportan información respecto de fibrosis difusa. El mapa paramétrico T1 corresponde a una imagen en que la intensidad de señal de cada voxel representa los tiempos de recuperación de magnetización longitudinal del tejido sometido a un campo magnético^(18,19). Este valor puede verse modificado por afectación del tejido en sus componentes intracelulares y extracelulares, pudiendo disminuir en presencia de depósitos de hierro o aumentar con la presencia de edema, fibrosis o depósitos de amiloide. Los valores de T1 previo y posterior a la administración de contraste permiten la estimación del a fracción de volumen extracelular (VEC), siendo el colágeno el principal responsable de este valor en ausencia de amiloide o edema. La estimación de VEC indexado, determinado por el ajuste del valor de VEC por el volumen de fin de diástole indexado, permite evaluar la masa total del compartimiento extracelular miocárdico, Se ha descrito una buena correlación del aumento de este parámetro con la presencia de fibrosis miocárdica difusa por histología (r = 0.87; p<0,001)⁽²⁰⁾. Valores de VEC indexado mayores o iguales de 22.5 ml/m² permiten discriminar expansión del compartimiento extracelular secundario a fibrosis difusa⁽²⁰⁾.

A pesar de la identificación de mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de la estenosis aórtica y el desarrollo del remodelado ventricular patológico secundario, no se han descrito terapias farmacológicas efectivas que logren detener o retrasar el periodo latente de esta patología. El reemplazo valvular aórtico representa el tratamiento de elección en pacientes con estenosis aórtica severa y presencia de síntomas o deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)^(6,7). Con menor nivel de recomendación, el reemplazo valvular aórtico puede ser considerado en pacientes con algunos elementos de mal pronóstico, incluyendo velocidad máxima >5 m/s), velocidad de progresión >0.3 m/s/año, elevación de péptidos natriuréticos sobre 3 veces el valor esperado, hipertensión pulmonar sin otra explicación. La elección del método de reemplazo valvular aórtico quirúrgico o percutáneo, en un escenario con disponibilidad de ambas técnicas, depende de la estimación del riesgo quirúrgico mediante escalas validadas, tales como EUROSCORE o STS. La evaluación de fibrosis miocárdica por métodos no invasivos pudiese de utilidad para discriminar pacientes que se beneficien de intervención valvular precoz y/o determinar la mejor técnica de intervención.

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Resumen del trabajo elegido

Rosa y colaboradores, realizaron un estudio unicéntrico de corte transversal, reclutando pacientes en forma prospectiva desde marzo de 2013 hasta marzo de 2016⁽²¹⁾. El objetivo principal del estudio fue comparar la presencia de fibrosis miocárdica difusa, medido a través de la cuantificación del volumen extracelular en secuencias T1 mapping de resonancia magnética, en pacientes con EA BF/BG y pacientes EA AG. Como objetivo secundario, se evaluó la asociación entre reserva de flujo en ecocardiograma estrés con los diferentes grados de fibrosis miocárdica estimados por volumen extracelular.

Se incluyeron 41 pacientes consecutivos con EA BF/BG sintomática clásica, definido por área valvular aórtica indexada <0.6 cm²/m², gradiente transvalvular medio <40 mmHg y FEVI <50%. Como grupo de comparación, se incluyeron 21 pacientes con EA AG, definido por área valvular aórtica estimada < 1.0 cm² y gradiente medio >40 mmHg, con FEVI normal e indicación de reemplazo valvular aórtico aislado. Los pacientes con EA AG fueron pareados por edad y sexo. Se excluyeron pacientes con alguno de los siguientes:

1. Enfermedad valvular mitral primaria en rango severo.
2. Insuficiencia aórtica severa.
3. Presencia de dispositivo electrónico cardiaco implantable incompatible con resonancia magnética cardiaca o contraindicación para uso de gadolinio.
4. Cirugía valvular previa.
5. Miocardiopatía no isquémica.
6. Estenosis aórtica pseudo-severa identificada en el ecocardiograma estrés con dobutamina.

Se registraron variables demográficas, capacidad funcional, factores de riesgo tradicionales incluyendo hipertensión, diabetes y enfermedad coronaria. A todos los pacientes se les realizó péptido natriurético, troponina I, ecocardiograma transtorácico, ecocardiograma estrés con dobutamina, coronariografía, y resonancia magnética cardiaca.

Los ecocardiogramas transtorácicos se realizaron y analizados en el mismo instituto, en un equipo General Electric Vivid 9, siguiendo las guías vigentes para cuantificación de cavidades y evaluación de estenosis valvular aórtica^(22,23). A los pacientes con EA BF/BG, se les realizó ecocardiograma estrés con dobutamina. El protocolo de infusión de dobutamina fue en dosis crecientes desde 2.5 mcg/Kg/minuto hasta 20 mcg/Kg/minuto. Se realizó valoración del espectro de velocidad de la válvula aórtica por Doppler continuo y el espectro de velocidad del tracto de salida del ventrículo izquierdo por Doppler pulsado en cada paso del protocolo, manteniendo como constante el diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Se realizó valoración de strain global longitudinal del ventrículo izquierdo en situación basal. Se definió reserva de flujo por un aumento de ≥20% del volumen eyectivo. Durante el ecocardiograma estrés con dobutamina, la presencia de estenosis aórtica severa verdadera se definió por un gradiente medio ≥ 40 mmHg con un área valvular aórtica ≤1.0 cm²; mientras que la estenosis aórtica pseudosevera fue definida por un gradiente medio <40 mmHg con un área valvular >1.0 cm². En ausencia de reserva de flujo, la severidad de la estenosis aórtica fue corroborada mediante score de calcio valvular por tomografía computada, utilizando como valores de corte ≥1200 UA en mujeres y ≥2000 UA en hombres. Los pacientes sin reserva de flujo y bajo score de calcio valvular fueron discutidos por el “Heart Team” institucional para determinar la indicación de intervención valvular, corroborando la severidad de la estenosis aórtica durante el reemplazo valvular.

En todos los pacientes se realizó resonancia magnética cardiaca en resonadores 1.5 Tesla (Achieva, Phillips). Las imágenes fueron procesadas en un software comercial independiente (CVI42, Circle), siendo los análisis realizados por 2 investigadores del mismo centro, ciegos a parámetros clínicos y ecocardiográficos de los pacientes. Se realizaron protocolos estándar para la valoración volumétrica, valoración de RTG con secuencia Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR). Para T1 mapping nativo y post contraste se utilizó la secuencia Modified Look-Locker Inversion recovery (MOLLI). Se realizó un análisis de T1 miocárdico incluyendo áreas de fibrosis focal identificadas mediante RTG (T1 miocárdico global), análisis de T1 miocárdico excluyendo áreas con RTG transmural o subendocárdico (se incluyeron áreas con RTG intramural), T1 sanguíneo a nivel de la cavidad ventricular izquierda. El volumen extracelular fue estimado en base a las mediciones de tiempo medido por T1 mapping (T1) en tejido miocárdico y sangre, previo y posterior a la administración de gadolinio, siendo ajustado por hematocrito realizado el mismo día. Se utilizaron para el cálculo de VEC miocárdico las siguientes fórmulas:

Se calculó el VEC indexado mediante la siguiente formula:

Al analizar las características basales, el grupo de pacientes con EA BF/BG y el grupo con EA AG no presentaron diferencias significativas en términos de edad, sexo, prevalencia de hipertensión arterial y diabetes mellitus, presencia de angina o capacidad funcional III-IV según clasificación New York Heart Association. Los pacientes con EA BF/BG exhibieron una mayor prevalencia de enfermedad coronaria (39% vs 0%, p<0.01), y fibrilación auricular (26.8% vs 0%, p<0.01). Respecto de la terapia farmacológica, el grupo de EA BF/BG tuvo mayor uso de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores del receptor de angiotensina 2 (p<0.05), beta bloqueadores (p<0.01), estatinas (p<0.01), antiagregantes (p<0.01) y anticoagulantes (p<0.01).

Los pacientes con EA BF/BG presentaron menores valores de FEVI y mayores volúmenes del ventrículo izquierdo tanto por ecocardiograma como por resonancia magnética cardiaca (p<0.001); asimismo mayor incidencia de reflujo mitral funcional moderado-severo (41.2% vs 0%, p<0.001). La masa ventricular izquierda estimada por resonancia magnética cardiaca fue mayor en el grupo con EA BF/BG (p=0.03). Los pacientes con EA BF/BG presentaron mayores valores de masa de RTG (12,4±9.7 vs 4,8±5,9 gramos, p=0.006), VEC (29,9±4,8 vs 27,4±3,9; p=0.031) y VEC indexado (34,68±10,94 vs 20,85±7,0; p<0,001) (Figura 1). Ninguno de los pacientes presentó valores de VEC compatibles con amiloidosis cardiaca (VEC > 46.9%). Los pacientes con EA BF/BG presentaron una mayor incidencia de áreas de RTG transmural (31,7% vs 0%; p=0.001) y RTG subendocárdico (29,3% vs 8,3%; p=0,048), esperables dado la mayor prevalencia de enfermedad coronaria.

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Figura 1. Marcadores de fibrosis focal y difusa en pacientes con EA BF/BG versus EA AG.
RTG: Masa de realce tardío (gramos). VEC: Volumen extracelular incluyendo todas las áreas fibrosis focal (%). VECi: Volumen extracelular indexado (ml/m2). *p<0.05. **p<0.01.

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Se corroboró presencia de reserva de flujo en 28 de 41 pacientes con EA BF/BG (68.2%). No hubo diferencias en características demográficas, comorbilidades, ni tratamiento según presencia o ausencia de reserva de flujo. En la evaluación ecocardiográfica, no se evidenciaron diferencias significativas en FEVI, strain global longitudinal, volúmenes ventriculares ni incidencia de reflujo mitral funcional moderado a severo según presencia o ausencia de reserva de flujo. Se mantuvieron diferencias significativas de los subgrupos de EA BF/BG con el grupo EA AG en relación con variables antes mencionadas como discordantes. En la evaluación de marcadores de fibrosis por resonancia magnética cardiaca, se evidencio que no hubo diferencias entre pacientes con presencia o ausencia de reserva de flujo con los valores de masa de RTG, VEC y VEC indexado (Figura 2).

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Figura 2. Marcadores de fibrosis focal y difusa en pacientes con EA BF/BG según estado de reserva de flujo.
RF (+): Reserva de flujo presente; RF (-): Reserva de flujo ausente; RTG: Masa de realce tardío (gramos); VEC: Volumen extracelular incluyendo todas las áreas de fibrosis focal (%); VECi: Volumen extracelular indexado (ml/m2); ns = p>0,05.

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En el análisis univariado en búsqueda de predictores de reserva de flujo, no se identificó una asociación con la presencia de áreas de RTG transmural, áreas de RTG intramiocardico, áreas de RTG subendocárdico, VEC miocárdico excluyendo áreas de RTG ni VEC indexado. El único predictor de presentar reserva de flujo en análisis univariado y multivariado fue el área valvular aórtica en el ecocardiograma basal, con un odds ratio de 0.625 (IC 95% 0.39 – 0.85, p=0.014), implicando que por cada 0.05 cm2 de aumento del área valvular aórtica estimada se asociaría a menor posibilidad de presentar reserva de flujo.

En los pacientes con EA BF/BG, mayores valores de VEC indexado tuvieron una correlación negativa moderada con los valores de FEVI (r = – 0.423; p=0.006), fracción de eyección del ventrículo derecho (r = – 0.500; p=0.001), strain global longitudinal del ventrículo izquierdo (r = – 0.484; p=0.002); correlación negativa leve con el gradiente transvalvular aórtico medio (r = – 0.345; p=0.027); y correlación positiva moderada con los valores de péptido natriurético. Los valores de VEC tuvieron una correlación positiva leve con valores de troponina (r = 0.388; p=0.014).

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Discusión

El trabajo de Rosa y colaboradores describe que pacientes con EA BF/BG presentan mayores valores en los marcadores de fibrosis miocárdica focal y fibrosis miocárdica difusa evaluados por resonancia magnética cardiaca en comparación a pacientes con EA AG.

En población con estenosis aórtica severa, se han descrito niveles de correlación buenos entre marcadores histológicos de fibrosis con la presencia de RTG (r = 0,5–0,67)^(24,25). La presencia de áreas de realce tardío traduce la presencia de fibrosis focal e irreversible, hallazgo altamente prevalente y asociada a un pobre pronostico cardiovascular a pesar de la intervención quirúrgica o percutánea sobre la válvula aórtica^(20,24,26).

Respecto de marcadores de fibrosis difusa, se han descrito buenas correlaciones de fibrosis por histología y valores de T1 nativo (r = 0.66–0.78)^(27,28); valores de VEC (r = 0.69–0.86)^(29,30); y valores de VEC indexado (r = 0,87)⁽²⁰⁾. Estudios de caracterización tisular mediante T1 mapping en equipos de resonancia magnética cardiaca 1.5 tesla y 3 tesla, han descrito previamente aumento de los tiempos de T1 nativo, VEC y VEC indexado en con estenosis aórtica severa versus sujetos sanos^{(20,27,28,31–33)}. Lamentablemente, estudios evaluando los marcadores de fibrosis difusa en distintos estadios de estenosis aórtica han logrado evidenciar una importante sobreposición de valores de T1 y VEC en pacientes con estenosis aórtica leve y severa, presentando VEC indexado aparentemente menor sobreposición^(20,33). Al comparar subgrupos de estenosis aórtica severa, el trabajo de Elbaum y colaboradores realizado en resonador 3 Tesla sin contraste, describe tiempos de T1 nativo significativamente mayores en pacientes con EA BF/BG en comparación con pacientes con EA AG⁽³¹⁾. En el trabajo de Rosa y colaboradores, no hubo diferencias significativas respecto de tiempos de T1 nativo entre ambos grupos. Es importante recalcar que las diferencias de T1 entre estudios pueden deberse a una serie de factores, incluyendo características propias de los pacientes (edad, sexo, comorbilidades), diferencias en los protocolos de adquisición, diferencias en el campo magnético y el post-procesamiento realizado.

El estudio de Rosa y colaboradores carece de información de seguimiento o pronóstico de la cohorte estudiada⁽²¹⁾. Mayores valores de VEC indexado se asociaron a marcadores subrogantes de peor pronóstico cardiovascular, incluyendo disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI, strain global longitudinal), disfunción sistólica del ventrículo derecho, y elevación de biomarcadores cardiacos. Estudios contemporáneos en población con estenosis aórtica también han señalado una buenas correlaciones de VEC indexado con marcadores subrogantes de pronóstico, así como la presencia de disminución de este marcador posterior a la intervención valvular^{(18,25,34,35)}. Información respecto del valor pronóstico de VEC ha sido recientemente publicada, demostrando resultados interesantes. Un estudio multicéntrico por Everett y colaboradores, en 440 pacientes con estenosis aórtica severa y seguimiento medio de 3.8 años, describió un aumento de 10% de mortalidad por cada 1% de aumento de VEC evaluado (HR 1,10, IC95% 1,02 – 1,19, p=0.013), siendo predictor de independiente de mortalidad por todas las causas superior al porcentaje de masa con RTG en dicha serie⁽³⁴⁾. En un estudio por Lee y colaboradores, en 119 pacientes con estenosis aórtica moderada o severa con seguimiento sobre 5 años, la presencia de VEC >28% fue el principal factor predictivo de desenlace combinado de hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad por todas las causas (aHR 2,25; IC95% 1,15 – 4,43; p=0.018), en un análisis ajustado por elementos de disfunción sistólica, diastólica y presencia de RTG⁽³⁵⁾ En el estudio de Rosa y colaboradores, la población con EA BF/BG tuvo un promedio de VEC superior a 28%, lo que resulta compatible con la mayor mortalidad exhibida tradicionalmente por población con EA BF/BG clásica.

La cuantificación de VEC puede ser realizada por tomografía cardiaca, técnica utilizada en forma rutinaria para la planificación de intervenciones sobre la válvula aórtica. Se ha descrito una buena correlación entre mediciones de fracción de VEC por RM, fracción VEC por tomografía computada cardiaca y el hallazgo histológico de fibrosis en pacientes con estenosis aórtica ^(36–38). Estudios de valoración de fibrosis miocárdica por VEC en tomografía cardiaca en poblaciones con estenosis versus pacientes sanos, han señalado una correlación entre mayores valores de VEC y marcadores de mal pronóstico tales como capacidad funcional deteriorada, estadios avanzados de estenosis aórtica y menor FEVI⁽³⁹⁾. Valores de VEC previo al reemplazo valvular aórtico fueron predictores de mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca descompensada a 12 meses de seguimiento⁽³⁹⁾. En la población con EA BF/BG, la cuantificación de VEC mediante tomografía cardiaca realizado previo a un reemplazo valvular aórtico percutáneo ha demostrado valor pronóstico. En el trabajo de Tamarappoo y colaboradores, que incluye 150 pacientes con EA BF/BG sometidos a reemplazo valvular aórtico percutáneo con seguimiento a 13.9 meses, describe un aumento del desenlace combinado de muerte y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca por cada 1% de aumento de VEC (HR 1,04; IC95% 1,01 – 1,09; p<0.01)⁽⁴⁰⁾. En otro estudio del mismo grupo de investigadores, la presencia de VEC elevado fue un predictor independiente de recuperación precoz de FEVI a los 6 meses de realizado el reemplazo valvular percutáneo (OR 0.92; IC95% 0,86 – 0,99; p=0.018)⁽⁴¹⁾. Considerando el uso más frecuente de la tomografía cardiaca, se podría disponer en un corto plazo de estudios con un gran volumen muestral y mayor poder estadístico que evalúen el impacto de la fibrosis difusa medida por VEC o VEC indexado en pacientes con EA BF/BG.

Los pacientes con EA BF/BG con presencia o ausencia de reserva de flujo presentaron similares valores de marcadores de fibrosis focal (masa de RTG) y marcadores de fibrosis difusa (T1, VEC, VEC indexado). Lo anterior sugiere que la ausencia de reserva de flujo no se debe a un aumento de la fibrosis miocárdica. Existen otras causas que pudiesen explicar la ausencia de reserva de flujo, incluyendo: la presencia de enfermedad coronaria, trastornos de conducción intraventricular, uso de betabloqueantes, presencia de miocardiopatías, alteraciones del metabolismo de glucosa, estado de hiperadrenergia basal^(8,15,42,43). En la cohorte de estudio, no hubo diferencias entre pacientes con y sin reserva de flujo en cuando a la incidencia de enfermedad coronaria, bloqueo completo de rama izquierda o uso de betabloqueantes. Ningún pacientes presento valores de VEC >46.9%, lo cual presenta alta sensibilidad y especificad para amiloidosis cardiaca por transtirretina como factor asociado a EA BF/BG⁽⁴⁴⁾. Los pacientes con reserva de flujo preservada tuvieron menor área valvular estimada, lo que descarta una poscarga exagerada secundaria a mayor estenosis como factor asociado a ausencia de reserva de flujo. Factores neurohumorales no abordados en el presente estudio, tales como alteraciones del metabolismo de glucosa o la hiperactivación adrenérgica basal, posiblemente tengan mayores implicancias sobre la reserva de flujo^(42,43)

La reserva de flujo como factor pronóstico impresiona actualmente un tema controversial. Si bien experiencias iniciales sugieren un aumento de la mortalidad perioperatoria en pacientes con EA BF/BG con ausencia versus presencia de flujo contráctil⁽⁹⁾. Estudios recientes en esta misma población sometida a reemplazo valvular aórtico percutáneo, refieren similares tasas de mortalidad perioperatoria, incidencia de desenlaces clínicos cardiovasculares mayores y tasas de recuperación de FEVI en presencia o ausencia de reserva de flujo^(45–47). La evaluación de reserva de flujo podría ser de utilidad al definir una indicación de reemplazo valvular percutáneo por sobre reemplazo valvular quirúrgico, sin embargo, no se dispone de estudios que evalúen el impacto de la ausencia de reserva de flujo en pacientes sometidos a reemplazo valvular aórtico por mini-esternotomía u otras técnicas modernas asociadas a mejores resultados perioperatorios.

El estudio de Rosa presenta algunas limitaciones. En primer lugar, fue realizado en un sólo centro con un bajo número de participantes. Los autores describen un poder estadístico de 80% para encontrar una diferencia de 4.6% de VEC, cercano a una diferencia de 5% que se ha asociado a cambios en eventos cardiovasculares adversos mayores. En base a los resultados obtenidos, el poder estadístico post-hoc fue de aproximadamente 23% para el VEC miocárdico global, siendo menor para VEC con exclusión de áreas de RTG subendocárdico o transmural. Se incluyó población con alta prevalencia de enfermedad coronaria concomitante, lo que pudiese explicar un aumento de la fracción de VEC, incluso en zonas de miocardio remoto a áreas infartadas⁽⁴⁸⁾. Se ha descrito una importante variabilidad en mediciones de tiempo T1 entre distintas marcas de equipos de resonancia y softwares para procesamiento disponibles^(18,49). Existe falta de estandarización de protocolos de adquisición y evaluación de los mapas paramétricos, lo cual puede condicionar significativamente la capacidad de discriminación de fibrosis miocardica difusa^(18,50).

Se realizó análisis de deformación miocárdica mediante strain global longitudinal por ecocardiografía en pacientes con EA BF/BG, sin evidenciar una correlación con el estado de reserva de flujo. Esto se contradice con los resultados de D’Andrea y colaboradores, en que el strain global longitudinal presenta una fuerte correlación con la presencia de reserva de flujo previo al reemplazo valvular percutáneo (R²=0,8), donde un valor de strain global longitudinal peor que -12% se asoció a ausencia de reserva de flujo y ausencia de remodelado ventricular favorable posterior al reemplazo valvular percutáneo (AUC 0.92, IC95% 0.86-0.99)⁽⁵¹⁾. Considerando que los pacientes del estudio de Rosa y colaboradores pudiesen haber tenido ventanas ecográficas suboptimas, hubiese sido interesante evaluar la asociación entre reserva de flujo y feature tracking por resonancia magnética cardiaca, técnica que podría traducir de mejor forma los cambios de mecánica ventricular asociados al remodelado ventricular patológico⁽⁵²⁾.

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Conclusión

Los pacientes con EA BF/BG presentaron mayor carga de fibrosis intersticial difusa y focal en comparación a pacientes con EA GA. El estado de reserva de flujo no se correlacionó con diferencias de parámetros de fibrosis cuantificados por resonancia magnética cardiaca, sugiriendo que la ausencia de reserva de flujo no se debe a mayor fibrosis intersticial. En pacientes con EA BF/BG, el ecocardiograma estrés con dobutamina mantiene su utilidad clínica en cuanto a corroborar el diagnóstico y la indicación de reemplazo valvular en esta población, la valoración de reserva de flujo impresiona de cuestionable valor pronóstico. La evaluación de parámetros de fibrosis miocárdica pudiese tener valor pronóstico y ayudar a definir la mejor técnica de reemplazo valvular en esta población.

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Bibliografía

1. Thaden JJ, Nkomo VT, Enriquez-Sarano M. The Global Burden of Aortic Stenosis. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56(6):565–71.
2. Dweck MR, Boon NA, Newby DE. Calcific aortic stenosis: A disease of the valve and the myocardium. J Am Coll Cardiol. 2012;60(19):1854–63.
3. Milano AD, Faggian G, Dodonov M, Golia G, Tomezzoli A, Bortolotti U, et al. Prognostic value of myocardial fibrosis in patients with severe aortic valve stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012;144(4):830–7.
4. Clavel MA, Magne J, Pibarot P. Low-gradient aortic stenosis. Eur Heart J. 2016;37(34):2645–57.
5. Fan X, Zhang J, Wang C, Chong H, Zhang G, Xue Q, et al. Outcome of patients with low-flow/low-gradient severe aortic stenosis who underwent aortic valve replacement. Heart Surg Forum. 2017;20(4):E124–8.
6. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739–86.
7. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, Gentile F, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2021;143(5):e72–227.
8. Pibarot P, Dumesnil JG. Low-flow, low-gradient aortic stenosis with normal and depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012;60(19):1845–53.
9. Monin JL, Quéré JP, Monchi M, Petit H, Baleynaud S, Chauvel C, et al. Low-gradient aortic stenosis. Operative risk stratification and predictors for long-term outcome: A multicenter study using dobutamine stress hemodynamics. Circulation. 2003;108(3):319–24.
10. Barbash IM, Minha S, Ben-Dor I, Dvir D, Magalhaes MA, Torguson R, et al. Relation of preprocedural assessment of myocardial contractility reserve on outcomes of aortic stenosis patients with impaired left ventricular function undergoing transcatheter aortic valve implantation. Am J Cardiol. 2014;113(9):1536–42.
11. Quere JP, Monin JL, Levy F, Petit H, Baleynaud S, Chauvel C, et al. Influence of preoperative left ventricular contractile reserve on postoperative ejection fraction in low-gradient aortic stenosis. Circulation. 2006;113(14):1738–44.
12. Özsöyler I, Lafci B, Emrecan B, Kestelli M, Bozok S, Özbek C, et al. Aortic valve replacement in true severe aortic stenosis with low gradient and low ejection fraction. Heart Surg Forum. 2006;9(4):194–8.
13. Tribouilloy C, Lévy F, Rusinaru D, Guéret P, Petit-Eisenmann H, Baleynaud S, et al. Outcome After Aortic Valve Replacement for Low-Flow/Low-Gradient Aortic Stenosis Without Contractile Reserve on Dobutamine Stress Echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2009;53(20):1865–73.
14. Aguiar Rosa S, Moura Branco L, Galrinho A, Portugal G, Abreu J, Cacela D, et al. Contribution of Dobutamine Stress Echocardiography to the Diagnosis and Prognosis of Low-Flow/Low-Gradient Aortic Stenosis. J Heart Valve Dis. 2016;25(2):130–8.
15. Garnier F, Eicher J-C, Jazayeri S, Bertaux G, Bouchot O, Aho L-S, et al. Usefulness and limitations of contractile reserve evaluation in patients with low-flow, low-gradient aortic stenosis eligible for cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail. 2014;16(6):648–54.
16. Woldendorp K, Bannon PG, Grieve SM. Evaluation of aortic stenosis using cardiovascular magnetic resonance: A systematic review & meta-analysis. J Cardiovasc Magn Reson. 2020;22(1):45.
17. Bohbot Y, Renard C, Manrique A, Levy F, Maréchaux S, Gerber BL, et al. Usefulness of Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Aortic Stenosis. Circ Cardiovasc Imaging. 2020;13(5).
18. Messroghli DR, Moon JC, Ferreira VM, Grosse-Wortmann L, He T, Kellman P, et al. Clinical recommendations for cardiovascular magnetic resonance mapping of T1, T2, T2 and extracellular volume: A consensus statement by the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) endorsed by the European Association for Cardiovascular Imagin. J Cardiovasc Magn Reson. 2017;19:75.
19. Sanz J, LaRocca G, Mirelis JG. Mapeo miocárdico con resonancia magnética cardiaca: valor diagnóstico de las nuevas secuencias. Rev Esp Cardiol. 2016;69(9):849–61.
20. Chin CWL, Everett RJ, Kwiecinski J, Vesey AT, Yeung E, Esson G, et al. Myocardial Fibrosis and Cardiac Decompensation in Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2017;10(11):1320–33.
21. Rosa VEE, Ribeiro HB, Sampaio RO, Morais TC, Rosa MEE, Pires LJT, et al. Myocardial fibrosis in classical low-flow, low-gradient aortic stenosis insights from a cardiovascular magnetic resonance study. Circ Cardiovasc Imaging. 2019;12(5):e008353.
22. Lang RM, Badano LP, Victor MA, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14.
23. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, Chambers JB, Edvardsen T, Goldstein S, et al. Recommendations on the Echocardiographic Assessment of Aortic Valve Stenosis: A Focused Update from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2017;30(4):372–92.
24. Azevedo CF, Nigri M, Higuchi ML, Pomerantzeff PM, Spina GS, Sampaio RO, et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis quantification by histopathology and magnetic resonance imaging in patients with severe aortic valve disease. J Am Coll Cardiol. 2010;56(4):278–87.
25. Treibel TA, Kozor R, Schofield R, Benedetti G, Fontana M, Bhuva AN, et al. Reverse Myocardial Remodeling Following Valve Replacement in Patients With Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2018;71(8):860–71.
26. Musa TA, Treibel TA, Vassiliou VS, Captur G, Singh A, Chin C, et al. Myocardial scar and mortality in severe aortic stenosis: Data from the BSCMR Valve Consortium. Circulation. 2018;138(18):1935–47.
27. Bull S, White SK, Piechnik SK, Flett AS, Ferreira VM, Loudon M, et al. Human non-contrast T1 values and correlation with histology in diffuse fibrosis. Heart. 2013;99(13):932–7.
28. Lee SP, Lee W, Lee JM, Park EA, Kim HK, Kim YJ, et al. Assessment of diffuse myocardial fibrosis by using MR imaging in asymptomatic patients with aortic stenosis. Radiology. 2015;274(2):359–69.
29. Flett AS, Hayward MP, Ashworth MT, Hansen MS, Taylor AM, Elliott PM, et al. Equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance for the measurement of diffuse myocardial fibrosis: Preliminary validation in humans. Circulation. 2010;122(2):138–44.
30. Fontana M, White SK, Banypersad SM, Sado DM, Maestrini V, Flett AS, et al. Comparison of T1 mapping techniques for ECV quantification. Histological validation and reproducibility of ShMOLLI versus multibreath-hold T1 quantification equilibrium contrast CMR. J Cardiovasc Magn Reson. 2012;14(1).
31. Elbaum C, Iacuzio L, Bohbot Y, Civaia F, Dommerc C, Tribouilloy C, et al. Non-contrast myocardial T1 global and regional reference values at 3 Tesla cardiac magnetic resonance in aortic stenosis. Arch Cardiovasc Dis. 2021;
32. Chin CWL, Semple S, Malley T, White AC, Mirsadraee S, Weale PJ, et al. Optimization and comparison of myocardial T1 techniques at 3T in patients with aortic stenosis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(5):556–65.
33. Everett RJ, Tastet L, Clavel MA, Chin CWL, Capoulade R, Vassiliou VS, et al. Progression of hypertrophy and myocardial fibrosis in aortic stenosis: A multicenter cardiac magnetic resonance study. Circ Cardiovasc Imaging. 2018;11(6).
34. Everett RJ, Treibel TA, Fukui M, Lee H, Rigolli M, Singh A, et al. Extracellular Myocardial Volume in Patients With Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2020;75(3):304–16.
35. Lee HJ, Lee H, Kim SM, Park JB, Kim EK, Chang SA, et al. Diffuse Myocardial Fibrosis and Diastolic Function in Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(12):2561–72.
36. Bandula S, White SK, Flett AS, Lawrence D, Pugliese F, Ashworth MT, et al. Measurement of Myocardial Extracellular Volume Fraction by Using Equilibrium Contrast-enhanced CT: Validation against Histologic Findings. Radiology. 2013;269(2):396–403.
37. Treibel TA, Bandula S, Fontana M, White SK, Gilbertson JA, Herrey AS, et al. Extracellular volume quantification by dynamic equilibrium cardiac computed tomography in cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2015;9(6):585–92.
38. Lee HJ, Im DJ, Youn JC, Chang S, Suh YJ, Hong YJ, et al. Myocardial extracellular volume fraction with dual-energy equilibrium contrast-Enhanced cardiac ct in nonischemic cardiomyopathy: A prospective comparison with cardiac MR imaging. Radiology. 2016;280(1):49–57.
39. Hammer Y, Barkan YT, Abelow A, Orvin K, Aviv Y, Bar N, et al. Myocardial extracellular volume quantification by computed tomography predicts outcomes in patients with severe aortic stenosis. PLoS One. 2021;16.
40. Tamarappoo B, Han D, Tyler J, Chakravarty T, Otaki Y, Miller R, et al. Prognostic Value of Computed Tomography–Derived Extracellular Volume in TAVR Patients With Low-Flow Low-Gradient Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(12):2591–601.
41. Han D, Tamarappoo B, Klein E, Tyler J, Chakravarty T, Otaki Y, et al. Computed tomography angiography-derived extracellular volume fraction predicts early recovery of left ventricular systolic function after transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22(2):179–85.
42. Egstrup M, Kistorp CN, Schou M, Hofsten DE, Moller JE, Tuxen CD, et al. Abnormal glucose metabolism is associated with reduced left ventricular contractile reserve and exercise intolerance in patients with chronic heart failure. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013;14(4):349–57.
43. Eichhorn EJ, Grayburn PA, Mayer SA, Sutton MSJ, Appleton C, Plehn J, et al. Myocardial Contractile Reserve by Dobutamine Stress Echocardiography Predicts Improvement in Ejection Fraction with β-Blockade in Patients with Heart Failure: The β-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST). Circulation. 2003;108(19):2336–41.
44. Martinez-Naharro A, Kotecha T, Norrington K, Boldrini M, Rezk T, Quarta C, et al. Native T1 and Extracellular Volume in Transthyretin Amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2019;12(5):810–9.
45. Ribeiro HB, Lerakis S, Gilard M, Cavalcante JL, Makkar R, Herrmann HC, et al. Transcatheter Aortic Valve Replacement in Patients With Low-Flow, Low-Gradient Aortic Stenosis: The TOPAS-TAVI Registry. J Am Coll Cardiol. 2018;71(12):1297–308.
46. Maes F, Lerakis S, Barbosa Ribeiro H, Gilard M, Cavalcante JL, Makkar R, et al. Outcomes from Transcatheter Aortic Valve Replacement in Patients with Low-Flow, Low-Gradient Aortic Stenosis and Left Ventricular Ejection Fraction Less Than 30%: A Substudy from the TOPAS-TAVI Registry. JAMA Cardiol. 2019;4(1):64–70.
47. Buchanan KD, Rogers T, Steinvil A, Koifman E, Xu L, Torguson R, et al. Role of contractile reserve as a predictor of mortality in low-flow, low-gradient severe aortic stenosis following transcatheter aortic valve replacement. Catheter Cardiovasc Interv. 2019;93(4):707–12.
48. Ugander M, Oki AJ, Hsu LY, Kellman P, Greiser A, Aletras AH, et al. Extracellular volume imaging by magnetic resonance imaging provides insights into overt and sub-clinical myocardial pathology. Eur Heart J. 2012;33(10):1268–78.
49. Zange L, Muehlberg F, Blaszczyk E, Schwenke S, Traber J, Funk S, et al. Quantification in cardiovascular magnetic resonance: Agreement of software from three different vendors on assessment of left ventricular function, 2D flow and parametric mapping. J Cardiovasc Magn Reson. 2019;21:12.
50. Child N, Suna G, Dabir D, Yap ML, Rogers T, Kathirgamanathan M, et al. Comparison of MOLLI, shMOLLLI, and SASHA in discrimination between health and disease and relationship with histologically derived collagen volume fraction. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018;19(7):768–76.
51. D’Andrea A, Carbone A, Agricola E, Riegler L, Sperlongano S, Tocci G, et al. Predictive Value of Left Ventricular Myocardial Deformation for Left Ventricular Remodeling in Patients With Classical Low-Flow, Low-Gradient Aortic Stenosis Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement. J Am Soc Echocardiogr. 2019;32(6):730–6.
52. Wei X, Jian X, Xie J, Chen R, Li X, Du Z, et al. T1 mapping and feature tracking imaging of left ventricular extracellular remodeling in severe aortic stenosis. Cardiovasc Diagn Ther. 2020;10(6):1847–57.

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