Estratificación del riesgo arrítmico mediante resonancia magnética cardiovascular en pacientes con miocardiopatía no isquémica

La miocardiopatía dilatada no isquémica es una de las principales causas de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares, siendo la muerte súbita cardíaca un evento frecuente en estos pacientes. Estratificar el riesgo arrítmico en estos individuos es fundamental para mejorar su pronóstico. En este contexto, la resonancia magnética cardiovascular (RMC) ha emergido como una herramienta poderosa para identificar fibrosis miocárdica, un factor crítico en la aparición de arritmias. El estudio de Hammersley et al. (2024) evaluó la utilidad de la RMC para la estratificación del riesgo arrítmico en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica, utilizando la técnica de realce tardío con gadolinio para identificar la fibrosis miocárdica y correlacionarla con el riesgo de eventos arrítmicos. Los resultados sugieren que la RMC es una herramienta útil para predecir arritmias y muerte súbita en esta población, proporcionando una base sólida para la personalización del tratamiento.

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Antecedentes

Definición y clasificación de la miocadipatía no isquémica

La miocardiopatía no isquémica (MCNI) es un grupo heterogéneo de trastornos del músculo cardíaco que no tienen una causa isquémica subyacente, como la enfermedad coronaria. Estas condiciones representan una proporción significativa de casos de insuficiencia cardíaca y eventos arrítmicos, incluidos episodios de muerte súbita cardíaca (MSC).

Las formas más comunes de miocardiopatía no isquémica incluyen:

• Miocardiopatía dilatada (MCD): Es la forma más frecuente de MCNI y se caracteriza por la dilatación de las cavidades cardíacas y la disfunción sistólica, lo que conduce a insuficiencia cardíaca. Las guías más recientes han incluido dentro de la definición de MCNI una etapa precoz a la dilatación del ventrículo, dado que comparte casi las mismas causas subyacentes.
• Miocardiopatía hipertrófica: Esta forma de MCNI implica un engrosamiento anómalo del músculo cardíaco, especialmente en el septo interventricular, lo que puede provocar obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y predisposición a arritmias.
• Miocardiopatía restrictiva: Es menos frecuente y se distingue por un patrón de rigidez en las paredes del ventrículo izquierdo, lo que interfiere con el llenado ventricular normal durante la diástole.

Cabe destacar que la miocardiopatía hipertrófica y la miocardiopatía restrictiva tienen causas, algoritmos de estudio y tratamientos específicos. Por esta razón, aunque forman parte del grupo de miocardiopatías no isquémicas, no se incluyen dentro de este estudio.

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Miocardiopatía dilatada no isquémica:

Es un trastorno del miocardio caracterizado por la dilatación del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica en ausencia de enfermedad arterial coronaria significativa. Esta patología es una causa frecuente de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares, con un impacto significativo en la morbilidad y mortalidad de los pacientes afectados.

La MCD no isquémica puede tener múltiples causas, que incluyen factores genéticos, infecciosos, inflamatorios, metabólicos y tóxicos. Entre las principales etiologías se encuentran:

1. Genética: Aproximadamente el 30-40% de los casos tienen una base genética con herencia autosómica dominante. Se han identificado mutaciones en genes que codifican proteínas del citoesqueleto, sarcómero y desmosomas.
2. Miocarditis: Infecciones virales, como las causadas por enterovirus, parvovirus B19 y virus de Epstein-Barr, pueden provocar inflamación del miocardio y evolucionar hacia disfunción crónica.
3. Toxinas y drogas: El alcohol, la cocaína, ciertos quimioterápicos (como la doxorrubicina) y metales pesados pueden inducir daño miocárdico y disfunción ventricular.
4. Enfermedades sistémicas: Trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis y esclerodermia.
5. Trastornos metabólicos y endocrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo y deficiencias de micronutrientes como el selenio pueden desempeñar un papel en la patogénesis.

Fisiopatológicamente el mecanismo subyacente de la MCD implica disfunción del miocardio que conduce a dilatación ventricular progresiva y deterioro de la función contráctil. Esto resulta en una disminución del gasto cardíaco y un aumento de las presiones de llenado ventricular, lo que conlleva activación de los sistemas neuro-hormonales (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático). A largo plazo, esto contribuye al remodelado adverso del corazón y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Los síntomas de la MCD varían según la severidad de la disfunción ventricular e incluyen: Disnea de esfuerzo y ortopnea, fatiga, edema periférico, palpitaciones y síncope en casos de arritmias ventriculares severas.

El diagnóstico se basa en la combinación de historia clínica, estudios de imagen y pruebas complementarias:

1. Electrocardiograma (ECG): Puede mostrar trastornos de conducción, ondas Q anormales y arritmias ventriculares.
2. Ecocardiografía: Permite evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), dilatación ventricular y patrones de disfunción diastólica.
3. Resonancia Magnética Cardíaca (RMC): Útil para caracterizar la fibrosis miocárdica y sus patrones específicos para diferenciar las patologías inflamatorias y no inflamatorias.
4. Pruebas de laboratorio: Biomarcadores como NT-proBNP y troponinas pueden ser útiles en la evaluación de insuficiencia cardíaca y daño miocárdico.
5. Biopsia endomiocárdica: Se reserva para casos en los que se sospecha miocarditis o infiltración miocárdica.
6. Test genético: Se reserva para los casos con sospecha de mutaciones genéticas causante de MCNI o de MCD.

El tratamiento se enfoca en el control de la insuficiencia cardíaca y la prevención de complicaciones:

1. Terapia farmacológica:
   • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina (ARA-II) asociados o no a Sacubitril, para reducir la carga hemodinámica.
   • Betabloqueadores para mejorar la función ventricular y reducir el riesgo de arritmias.
   • Antagonistas de la aldosterona para reducir la sobrecarga de volumen.
   • Diuréticos para el alivio sintomático en casos de congestión.
   • Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que han demostrado beneficios en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida.
2. Terapias avanzadas:
   • Dispositivos como el desfibrilador automático implantable (DAI) en pacientes con alto riesgo de muerte súbita.
   • Terapia de resincronización cardíaca en pacientes con disincronía ventricular significativa.
3. Trasplante cardíaco: En casos refractarios al tratamiento convencional, el trasplante de corazón es la única opción definitiva.

El pronóstico de la MCD es variable y depende de la etiología, respuesta al tratamiento y presencia de complicaciones. La mortalidad a 5 años puede superar el 50% en casos graves, aunque el manejo temprano y agresivo ha mejorado significativamente la sobrevida en las últimas décadas.

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Revisión histórica de la insuficiencia cardíaca con FEVI reducida y muerte súbita cardíaca

Una alta proporción de muertes en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) ocurre de manera repentina e inesperada, muchas de ellas atribuidas a alteraciones eléctricas, incluidas las arritmias ventriculares. Se ha demostrado que el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca reduce la tasa anual de mortalidad; sin embargo, no previene directamente los eventos arrítmicos. En este contexto, los DAI han demostrado ser eficaces en la corrección de arritmias ventriculares potencialmente mortales.

Algunos fármacos antiarrítmicos pueden reducir la incidencia de taquiarritmias ventriculares, aunque no han mostrado una reducción significativa en la mortalidad general; en algunos casos, incluso pueden aumentarla. Las guías europeas de diagnóstico y tratamiento de la IC crónica establecen las siguientes recomendaciones para el implante de DAI:

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Tabla 1.

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La principal diferencia introducida en las últimas guías es la división de la insuficiencia cardíaca en dos grupos según su etiología: isquémica y no isquémica, reduciendo el nivel de recomendación en esta última. Esta clasificación se basa en diversos estudios clínicos que, con el tiempo, han modificado la forma de entender las cardiopatías, pasando de una visión generalizada a una diferenciación según sus causas subyacentes.

1. MADIT-II (“PROPHYLACTIC IMPLANTATION OF A DEFIBRILLATOR IN PATIENTS WITH MYOCARDIAL INFARCTION AND REDUCED EJECTION FRACTION “- 2002): Investigó el impacto del DAI en pacientes con IAM previo (>1 mes) y FEVI <30%. Fue un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con un seguimiento de 20 meses. Se aleatorizaron pacientes a tratamiento con DAI (n=742) versus TMO (n=742), encontrándose una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (14.2% vs. 19.8%, p<0.016; HR 0.69; NNT=18). Como conclusión, se reportó una reducción del riesgo de muerte por cualquier causa del 31%, con reducciones del 12% al primer año, 28% a los dos y tres años.
2. DINAMIT (“PROPHYLACTIC USE OF AN IMPLANTABLE CARDIOVERTER-DEFIBRILLATOR AFTER ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION” - 2004): Evaluó el uso profiláctico de DAI en pacientes con IAM reciente (6-40 días post-IAM), FEVI <35% y disfunción autonómica. No se encontró una reducción significativa de la mortalidad total (7.5% vs. 6.9%, p=0.66; HR 1.08). Sin embargo, se observó una reducción significativa en la muerte súbita cardíaca (1.5% vs. 3.5%, p=0.009; HR 0.42).
3. DEFINITE (“PROPHYLACTIC DEFIBRILLATOR IMPLANTATION IN PATIENTS WITH NONISCHEMIC DILATED CARDIOMYOPATHY”- 2004): Analizó el impacto del DAI en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (FEVI <35%) y taquicardia ventricular no sostenida (>3 latidos >120 lpm). No se observó una reducción significativa de la mortalidad total (9.4% vs. 17.5%, p=0.08; HR 0.65), pero sí en la muerte súbita (1% vs. 6%, p=0.006; HR 0.2).
4. SCD-HeFT (“AMIODARONE OR AN IMPLANTABLE CARDIOVERTER-DEFIBRILLATOR FOR CONGESTIVE HEART FAILURE” -2005): Incluyó pacientes con IC sintomática (CF II-III) de etiología isquémica y no isquémica, con FEVI <30%. Se aleatorizaron a DAI (n=829), amiodarona (n=845) o placebo (n=847). El DAI redujo significativamente la mortalidad total contra el placebo (22% vs. 29%, p=0.017; HR 0.77), mientras que la amiodarona no mostró diferencias frente al placebo (28% vs. 29%, p=0.53; HR 1.06).
5. DANISH (“DEFIBRILLATOR IMPLANTATION IN PATIENTS WITH NONISCHEMIC SYSTOLIC HEART FAILURE” - 2016): Evaluó el impacto del DAI en miocardiopatía no isquémica con FEVI <35% y niveles elevados de pro-BNP (>200 pg/ml). No se encontró una reducción significativa en la mortalidad total (21.6% vs. 23.4%, p=0.28; HR 0.87), aunque sí en la muerte súbita cardíaca (4.3% vs. 8.2%, p=0.005; HR 0.5). Sin embargo, al no estar diseñado para evaluar este punto final secundario, no se consideró concluyente.

En conclusión, la evidencia actual respalda el uso del DAI en pacientes con IC de origen isquémico y no isquémico con FEVI reducida, especialmente en aquellos con antecedentes de arritmias ventriculares. Sin embargo, los resultados del estudio DANISH han generado controversia sobre la necesidad del DAI en pacientes con miocardiopatía no isquémica. En este contexto, el trabajo que evaluaremos busca aportar evidencia adicional para esclarecer esta controversia y definir con mayor precisión los subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse más del DAI.

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Desafíos de la estratificación del riesgo arrítmico

La estratificación precisa del riesgo arrítmico en pacientes con MCNI sigue siendo un desafío clínico. A pesar de los avances en los biomarcadores y las pruebas de diagnóstico, la capacidad para predecir qué pacientes desarrollarán arritmias y muerte súbita sigue siendo limitada. Las herramientas actuales, como el ECG, la ecocardiografía y los biomarcadores, tienen limitaciones importantes. Aunque el ECG puede identificar arritmias, no proporciona información sobre la fibrosis miocárdica, que es un marcador clave del riesgo arrítmico.

Las guías actuales, como ya vimos, recomiendan el uso de DAI para prevenir la muerte súbita en pacientes con MCNI y una FEVI <35%. Sin embargo, la FEVI no es un predictor confiable de arritmias ventriculares y muchos pacientes con DAI nunca reciben descargas, mientras que otros que mueren súbitamente no habrían cumplido los criterios para su implantación.

Se ha reconocido que la fibrosis miocárdica es un sustrato importante para las arritmias, y la RMC ha demostrado su utilidad en la estratificación del riesgo arrítmico. En este contexto, la fibrosis total (FT) y la fibrosis de la zona gris (FZG), que es la que se encuentra entre miocardio sano y enfermo, pueden predecir eventos arrítmicos.

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Detección de fibrosis cardíaca mendiante RMC

El realce tardío con gadolinio (RTG) es una técnica fundamental en la RMC para la detección de fibrosis miocárdica. Se basa en la administración de un agente de contraste paramagnético (gadolinio) y la obtención de imágenes en la fase de lavado tardío, generalmente 10-15 minutos después de la inyección.

La secuencia más utilizada para adquirir las imágenes de RTG es la inversión-recuperación (inversion recovery, IR) ponderada en T1 con supresión de la señal del miocardio normal. El proceso de adquisición incluye: preparación del paciente, realizar la administración de gadolinio por vía intravenosa y esperar de 10-15 minutos para permitir la distribución del contraste y su eliminación del miocardio sano.

Posteriormente se realiza la selección del tiempo de inversión (TI) con un scout o Look-Locker para encontrar el tiempo óptimo que nulifique la señal del miocardio sano. Un TI inadecuado puede llevar a una mala diferenciación entre el miocardio normal y las zonas de fibrosis.

Al final se realiza la adquisición de imágenes con cortes en ejes corto, largo horizontal y largo vertical con técnicas de navegación respiratoria o sincronización con el ECG. Además, puede emplearse la técnica de fase sensible (phase-sensitive inversion recovery, PSIR) para mejorar la visualización del realce, ya que elimina la dependencia de un TI exacto, lo que reduce los errores en la nulificación del miocardio y mejora la detección del RTG.

Para el procesado de las imágenes adquiridas existen varios métodos para cuantificar la fibrosis total (FT) y la fibrosis zona gris (FZG).

Para la medición del área de fibrosis comenzamos a marcar una región de interés (ROI) en el miocardio sano para determinar la intensidad promedio de señal y se aplican umbrales para definir la fibrosis con el método desviaciones estándar. Hacerlo en 2 desvíos estándar (2DS) se considera fibrosis cualquier pixel con una intensidad ≥2DS sobre la señal del miocardio sano y para el método de 5 desvíos estándar (5SD) se usa un umbral ≥5DS para definir fibrosis densa.

La FZG se define como el tejido con intensidad de señal entre 2SD y 5SD sobre el miocardio sano. Se utiliza un software especializado para segmentación automática o manual y se calcula el volumen relativo de fibrosis total y la proporción de la zona gris dentro de esta.

La su interpretación clínica lo definimos como:

• Distribución del realce: ayuda a diferenciar patologías (infarto subendocárdico vs. fibrosis difusa en miocardiopatías no isquémicas).

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Figura 1. Distribución visual del realce. Se presentan imágenes de RMC con RTG utilizando una secuencia MAG para evaluar la presencia de fibrosis miocárdica visible. En este caso, se observa un RTG intramiocárdico lineal a predominio de los segmentos basales y medios.

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• Fibrosis densa (≥5SD): sugiere cicatriz miocárdica establecida, frecuente en infarto o miocardiopatías avanzadas.
• Zona gris (2SD a 5SD): puede representar miocardio con fibrosis intersticial o tejido en riesgo de arritmias ventricular

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Figura 2. Cuantificación de la fibrosis. Se delinearon de forma semiautomática los contornos epicárdico y endocárdico (verde y rojo, respectivamente) y luego se cuantificó la fibrosis utilizando umbrales de >2DS color rosa (FZG) y >5DS color amarillo (FT) lo que permite visualizar la diferencia entre ambas zonas.

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Revisión histórica de la RMC y la detección de fibrosis en MCNI

En los últimos años, la RMC con RTG ha emergido como una herramienta poderosa para evaluar el daño y la viabilidad miocárdica con alta precisión y reproducibilidad; es capaz de cuantificar características de las cicatrices del miocardio, incluyendo las zonas de cicatrices centrales y las zonas grises peri-cicatrices. Diversos estudios han demostrado que proporciona un pronóstico adicional a la FEVI para los pacientes y los revisaremos en orden cronológico:

• Uno de los primeros trabajos en este campo fue “Gray-zone late gadolinium enhancement greatly enriches the prediction of ventricular arrhythmia; a cardiovascular MRI study” realizado por Asghar Fakhri y colaboradores en 2012. Este estudio evaluó la capacidad de la RMC con RTG para predecir la necesidad de terapia con DAI en pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica, comparando su precisión con la FEVI.
  Se llevó a cabo un análisis retrospectivo de pacientes que se sometieron a RMC y recibieron un implante de DAI dentro de los 30 días posteriores (2006-2010). Se analizaron eventos clínicos, terapias del DAI y la cantidad de FT (RTG >2SD) y FZG (RTG 2-3SD) en relación con episodios arrítmicos. En total, se incluyeron 45 pacientes (28 con miocardiopatía isquémica y 17 con miocardiopatía no isquémica).
  Los resultados mostraron que la FEVI no fue un predictor significativo de la necesidad de terapia con DAI (p = NS). En cambio, la FT sí fue un predictor significativo en el modelo multivariado (p = 0.02), incluyendo la necesidad de desfibrilación (p = 0.03). La FZG mostró una tendencia hacia la predicción de desfibrilación, aunque sin alcanzar significación estadística (p = 0.06).
  Como conclusión, este estudio demuestra que la fibrosis miocárdica cuantificada mediante RMC es un fuerte predictor de la necesidad de implante de DAI en pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica, superando la capacidad predictiva de la FEVI reducida.
• En 2015, John Stirrat y colaboradores realizaron el estudio titulado “Influence of phase correction of late gadolinium enhancement images on scar signal quantification in patients with ischemic and non-ischemic cardiomyopathy”, en el que evaluaron el impacto de la corrección de fase en la cuantificación de la fibrosis miocárdica.
  Los estudios previos habían utilizado imágenes convencionales de magnitud sin corrección de fase (MIR), mientras que la práctica clínica moderna ha adoptado imágenes con corrección de fase (PSIR). Para analizar estas diferencias, los autores estudiaron 80 pacientes con fibrosis miocárdica (40 con miocardiopatía isquémica y 40 con no isquémica) y 40 controles sanos sin fibrosis.
  La cuantificación del realce tardío se realizó mediante un umbral de señal respecto al miocardio sano de referencia en ≥2DS, ≥3DS y ≥5DS, comparando los valores obtenidos en imágenes MIR y PSIR. Se observó una excelente correlación entre los valores de fibrosis cuantificados en ambas técnicas en los grupos isquémico (r = 0.96, 0.95 y 0.88 para 2SD, 3SD y 5SD) y no isquémico (r = 0.86, 0.89 y 0.90, respectivamente).
  Sin embargo, otro análisis evidenció un sesgo sistemático, con valores de fibrosis mayores en MIR en comparación con PSIR. Este sesgo fue más pronunciado en la fibrosis no isquémica (hasta 9.7 % en 2SD) que en la isquémica (hasta 4.9 % en 5SD).
  Si bien la cuantificación del realce tardío en imágenes PSIR está altamente correlacionada con MIR, la presencia de un sesgo sistemático, especialmente en la fibrosis no isquémica, debe ser considerada al comparar estudios o al trasladar el conocimiento entre ambas técnicas.
• Muchos estudios han definido la heterogeneidad de la cicatriz como el volumen o porcentaje de zonas grises totales, sin considerar la verdadera variabilidad dentro de esas zonas. En este contexto, el trabajo de Pham Van-Truong y colaboradores (2020), titulado “Predicting ventricular tachyarrhythmia in patients with systolic heart failure based on texture features of the gray zone from contrast-enhanced magnetic resonance imaging” fue un estudio retrospectivo que incluyó 82 pacientes con FEVI <50% y signos clínicos de IC.
  Dentro de la zona de fibrosis, los píxeles con una intensidad de señal >3DS se consideraron como cicatriz central, mientras que aquellos con una intensidad entre 2DS y 3DS se clasificaron como zona gris.
  Además, se realizó un análisis de textura de las regiones de cicatriz en dos parámetros. La uniformidad: mide la distribución de los niveles de gris; y la entropía: refleja la irregularidad de esta distribución.
  Un mayor valor de entropía y una menor uniformidad indican un aumento en la heterogeneidad de la cicatriz.
  Los resultados mostraron que los pacientes con taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y mortalidad cardíaca presentaban valores más altos de entropía (0.87 ± 0.28 vs. 0.60 ± 0.26, p = 0.013) y más bajos de uniformidad (0.53 ± 0.15 vs. 0.68 ± 0.14, p = 0.016) en la FZG en comparación con aquellos sin arritmias y con supervivencia.
  Como conclusión no solo interesa diferenciar la zona de FT y de ZGF, sino que la heterogeneidad de esa cicatriz predice la probabilidad de sufrir arritmias ventriculares y muerte súbita.
• El estudio “Grey Zone Myocardial fibrosis and ventricular arrhythmias in patients with a left ventricular ejection fraction >35%”, realizado por Abbasin Zegard y colaboradores en 2021, analizó retrospectivamente a 70 pacientes con enfermedad coronaria y FEVI >35%. Se cuantificaron tanto la FT (≥2DS) como la ZGF (≥3DS), evaluando su relación con un desenlace compuesto primario que incluía muerte súbita, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o paro cardíaco resucitado.
  Durante un seguimiento de 5.91 años, 28 pacientes (3.99%) presentaron el compuesto primario. Se encontró una asociación significativa con la zona gris de fibrosis >5g y para una masa total de fibrosis ≥23g con eventos arrítmicos (P < 0.001).
  Este estudio concluye que la fibrosis miocárdica se asocia más estrechamente con el riesgo de arritmias y muerte súbita que la FEVI reducida, destacando su relevancia en la estratificación del riesgo arrítmico.

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Resumen del trabajo elegido

El artículo de Hammersley et al. (2024) examina la utilidad de la RMC para la estratificación del riesgo arrítmico en pacientes con MCNI. El estudio se centra en la evaluación de la fibrosis miocárdica mediante la técnica de RTG, que permite identificar áreas de fibróticas en el miocardio y correlacionarlas con el riesgo de eventos arrítmicos que pueden conducir a la muerte súbita.

El objetivo principal del estudio fue determinar si las características de la fibrosis miocárdica cuantificada mediante RMC y diferenciada entre cantidad de FT y ZGF, pueden predecir el riesgo de arritmias con mayor precisión que las medidas tradicionales, como la FEVI.

El estudio incluyó pacientes con MCNI provenientes de dos hospitales terciarios del Reino Unido.

• Grupo de derivación: 866 pacientes inscritos prospectivamente en el Royal Brompton Hospital.
• Grupo de validación: 848 pacientes de una cohorte retrospectiva del University Hospitals Birmingham.
  El seguimiento promedio fue de 7.6 años.

Los pacientes incluidos debían presentar alguna de las siguientes condiciones: MCD, Miocardiopatía ventricular izquierda hipocinética no dilatada, Dilatación aislada del ventrículo izquierdo y/o RTG característico de MCD no isquémica

Se excluyeron aquellos con antecedentes de cardiopatía isquémica, revascularización coronaria, estenosis ≥50% en una arteria coronaria mayor, isquemia inducible, patrón RTG subendocárdico o transmural indicativo de infarto, hipertensión no controlada, valvulopatía primaria, cardiopatía congénita, miocarditis activa, sarcoidosis cardíaca, miocardiopatía infiltrativa, canalopatías o remodelado atlético.

La prueba genética no se aplicó de manera uniforme, por lo que no se pudo determinar la proporción de cardiomiopatías de origen genético, como las asociadas a mutaciones en titina o lamina A/C.

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Metodología

Todos los pacientes fueron sometidos a una RMC con escáneres de 1.5 T (Siemens) y se obtuvieron imágenes en ejes largo y corto mediante secuencias de precesión en estado estable con apnea. Para el realce tardío, se inyectó gadopentetato de dimeglumina o gadobutrol y, tras 10 minutos, se adquirieron imágenes con secuencias de inversión-recuperación.

La fibrosis miocárdica se consideró presente si se observaba en dos vistas ortogonales y se extendía más allá de los puntos de inserción del ventrículo derecho.

La cuantificación de FT y ZGF se realizó con el software CVI42, y dos investigadores independientes, cegados a los resultados clínicos, llevaron a cabo los análisis.

• FT se determinó con umbrales de señal de 2DS, 3DS y 5DS respecto al miocardio sano.
• ZGF se calculó como la diferencia entre la fibrosis medida con el umbral 2DS y las demás metodologías.
• En ausencia de fibrosis visual, los valores de FT y ZGF se asignaron como cero.
• Los volúmenes de FT y ZGF se calcularon multiplicando el área realzada por el grosor de los cortes, y la masa miocárdica se obtuvo utilizando una densidad de 1.055 g/mL.

El seguimiento se realizó mediante registros médicos de atención primaria y hospitalaria, además de cuestionarios postales a los pacientes. Se midió desde la fecha de la RMC y se limitó a un máximo de 10 años. Un panel independiente de cardiólogos revisó los eventos clínicos en ambas cohortes utilizando historiales médicos. No se implementó monitoreo remoto sistemático, y las interrogaciones de dispositivos se realizaron según el protocolo de cada centro.

El criterio de valoración primario fue un compuesto de MSC, fibrilación ventricular (FV) o taquicardia ventricular (TV) sostenida.

• La MSC se definió según la American Heart Association (AHA) como muerte inesperada en menos de 60 minutos desde el inicio de síntomas, tras una reanimación fallida, o cuando el paciente estaba estable en las 24 horas previas sin otra causa evidente.
• La FV se caracterizó por un ritmo rápido (>300 latidos/min) e irregular, y la TV sostenida como una frecuencia >100 latidos/min durante al menos 30 segundos o que requiriera intervención. Solo se incluyeron descargas apropiadas tras FV o TV sostenida.

El criterio de valoración secundario incluyó mortalidad total, trasplante cardíaco o implantación de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda.

Se formularon cuatro preguntas clave:

1. ¿La medida de fibrosis miocárdica es superior a la FEVI en la estratificación del riesgo arrítmico?
2. Si lo son, ¿las medidas cuantificadas de FT y FZG son mejores que la evaluación visual de fibrosis miocárdica por sí sola?
3. ¿Cuál es la mejor medida de FT y FZG?
4. ¿Deben usarse de forma individual o combinada?

Se utilizó un punto de corte de FEVI <35% por su relevancia en las recomendaciones actuales de prevención primaria con DAI.

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Resultados

La cohorte de derivación incluyó 866 pacientes que fueron reclutados prospectivamente entre 2009 y 2017 tenía una edad promedio de 53.1 ± 14.9 años, el 64.8% eran hombres y FEVI promedio fue de 41.8% ± 13.5%, con un seguimiento de 7.60 años.

La cohorte de validación incluyó 848 pacientes que fueron reclutados retrospectivamente entre 2010 y 2017, tenían una edad promedio de 53.5 ± 16.9 años, el 63.7% eran hombres y FEVI promedio fue de 45.3% ± 17.9%, con un seguimiento de 6.81 años.

Según la Tabla 2, la cohorte de derivación presentó una mayor proporción de pacientes con diabetes mellitus e hipertensión, y una menor frecuencia de fibrosis miocárdica visible (FMV) en comparación con la cohorte de validación (33.7% vs. 56.6%; P < 0.001). En la cohorte de derivación, los pacientes con FMV mostraron una mayor masa de TF 2SD y FZG 3SD en comparación con los de la cohorte de validación (ambos P <0.001).

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Abreviaturas:
FEVI = fracción de eyección del VI;FT (2DS) = fibrosis total según el método de 2 desviaciones estándar;FM = fibrosis miocárdica;
FMV = fibrosis miocárdica en evaluación visual;RMC = resonancia magnética cardiovascular;VI = ventrículo izquierdo;
VTDVI= volumen diastólico final del VI;
VTDVI-i = volumen diastólico final del VI indexado;
VTSVI = volumen sistólico final del VI;
VTSVI-i = volumen sistólico final del VI indexado;ZGF (3DS) = zona gris de fibrosis según el método de 3 desviaciones estándar.

Tabla 2.

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Durante un seguimiento de 7.60 años en la cohorte de derivación, 52 de 866 pacientes (6.00%) alcanzaron el criterio de valoración primario. La mortalidad total fue de 128 (14.78%) en la cohorte de derivación y 140 (16.5%) en la cohorte de validación.

La lista completa de eventos clínicos se encuentra en la Tabla 3.

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¹ Se refiere a pacientes que cumplieron el criterio principal de muerte súbita cardiaca o taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, cualquiera que ocurriera primero.
² Se refiere a dispositivos implantados después de la resonancia magnética cardiovascular.

Abreviaturas:
TRC-D = terapia de resincronización cardiaca con desfibrilación;
TRC = terapia de resincronización cardiaca con estimulación;
DAI = desfibrilador automático implantable;
LVAD = dispositivo de asistencia ventricular izquierda.

Tabla 3.

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Evaluación visual de la fibrosis miocárdica

En la cohorte de derivación, tanto la presencia de FMV (P < 0.001) como una FEVI <35% (P = 0.009) se asociaron con un mayor riesgo de eventos arrítmicos.

En los análisis univariados con riesgos competitivos, la FMV se asoció con un mayor riesgo del evento primario (HR: 5.83; IC 95%: 3.15-10.8; P < 0.001). Un patrón similar se observó en la cohorte de validación. En los análisis multivariados, la FMV continuó siendo un predictor significativo del evento primario, incluso después de ajustar por FEVI <35%.

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Masa de FT y FZG

Los valores de FT (2DS) y FZG (3DS) fueron los predictores más consistentes del evento primario, tanto en la cohorte de derivación como en la de validación.

Los puntos de corte óptimos fueron 9.99 g para FT 2SD y 3.16 g para FZG 3SD.
Estos puntos de corte permitieron categorizar a los pacientes en tres grupos de riesgo. En la cohorte de derivación, un valor de FT 2SD entre >0 g y ≤10 g estuvo asociado con un riesgo intermedio del evento primario (HR: 4.03; IC 95%: 1.99-8.16), mientras que FT 2SD >10 g estuvo asociado con el riesgo más alto (HR: 9.17; IC 95%: 4.64-18.1) en comparación con pacientes sin FMV. De manera similar, un FZG 3SD de >0 y ≤3 g estuvo asociado con riesgo intermedio (HR: 3.53; IC 95%: 1.66-7.50), y FZG 3SD >3 g con el riesgo más alto (HR: 8.84; IC 95%: 4.59-17.0).

Estos mismos patrones de riesgo se observaron en la cohorte de validación, lo que resalta la consistencia de los hallazgos. La clasificación en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo fue posible utilizando cualquiera de las dos medidas, FT 2SD o FZG 3SD. En la cohorte de derivación, las tasas anuales de eventos para el evento primario fueron de 1.38% para FT 2SD >0 g y ≤10 g, y de 3.15% para FT 2SD >10 g. Las tasas de eventos correspondientes para FZG 3SD fueron de 1.21% para FZG 3SD >0 y ≤3 g, y de 3.05% para FZG 3SD >3 g. Los pacientes sin FMV tuvieron las tasas de eventos más bajas (0.34%).

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¹ Estadísticos C de Harrell derivados de análisis de regresión de Cox.
² Comparado con FEVI ≥35%.
³ Comparado con ausencia de fibrosis visual.

Tabla 4. Análisis univariado.

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Se muestran los resultados de los análisis de riesgos competitivos para la cohorte de derivación.
¹ Estadísticos C de Harrell derivados de análisis de regresión de Cox.

Tabla 5. Análisis multivariado.

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Predicción del riesgo arrítmico

En primer lugar, la FMV identificada en las imágenes de RMC, es decir, cuando los radiólogos o cardiólogos interpretan visualmente las imágenes, se asoció de manera significativa con un mayor riesgo de sufrir eventos arrítmicos

Después de analizar FT y ZGF de manera cuantitativa, descubrieron que estos parámetros también son predictores muy sólidos. Específicamente, la fibrosis transmural medida a través de la FT 2SD y la fibrosis en zonas de bajo grado (FZG 3SD) fueron capaces de identificar grupos de riesgo (bajo, intermedio, alto) de manera más clara que solo la FEVI

• FT 2SD (fibrosis transmurales) de >0g y ≤10g mostró un riesgo intermedio de sufrir el evento primario, mientras que un valor >10g estuvo asociado con el mayor riesgo.
• Similarmente, FZG 3SD mostró un comportamiento similar en los grupos de riesgo. Los pacientes con >0 y ≤3g tuvieron un riesgo intermedio, mientras que aquellos con >3g mostraron el mayor riesgo.

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La fracción de eyección del ventrículo izquierdo

En la cohorte de derivación, una FEVI<35% se asoció con el evento primario en el análisis univariado, pero no alcanzó significancia en un modelo multivariable cuando se añadió FMV como covariable. En la cohorte de validación, FEVI <35% no mostró asociación con el evento primario en el análisis univariado, pero se asoció con el evento primario solo en un modelo multivariable que incluyó FMV.

Por lo tanto, la FEVI <35% mostró un riesgo aumentado en el análisis univariado, pero al ajustarlo por FMV, la FEVI perdió significancia, lo que indica que la fibrosis miocárdica es un mejor predictor de arritmias que la FEVI.

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Discusión

El estudio se centró en evaluar la relación entre las mediciones derivadas de la RMC, de la fibrosis miocárdica y el riesgo de MSC, TV y FV en pacientes con MCNI. Este estudio se distingue no solo por su tamaño, sino también por la validación externa, lo que refuerza la fiabilidad de los resultados.

Los hallazgos más relevantes incluyen que la FMV se presenta como un predictor poderoso de eventos arrítmicos, mientras que la cuantificación de la fibrosis transmural (FT) y la fibrosis en zonas de bajo grado (FZG) también contribuyó con valor incremental a la FMV en la estratificación del riesgo. Esto permitió clasificar a los pacientes en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. En contraste, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) no mostró ser un buen predictor de MSC, TV y FV en este contexto.

Los estudios previos han demostrado que la fibrosis miocárdica se asocia con un alto riesgo de eventos arrítmicos, y este trabajo añade que la presencia de FMV aumenta el riesgo de dichos eventos en un factor de 5.83. En la cohorte de derivación, los pacientes con FMV tuvieron una tasa anualizada de eventos de 2.01%, mientras que aquellos sin FMV solo tuvieron un 0.34%, lo que indica una alta capacidad predictiva negativa del 98%. La ausencia de FMV prácticamente excluye los eventos arrítmicos a largo plazo, independientemente de la FEVI.

Un dato interesante fue el índice de reclasificación neta (NRI), que comparó la fibrosis visual con FEVI <35%, alcanzando un valor de 84%, lo que demuestra que la fibrosis visual tiene un valor predictivo mucho mayor. En cuanto a la FT y FZG, que son parte del sustrato arrítmico tanto en la cardiopatía isquémica como en la no isquémica, los análisis mostraron que mayores masas de fibrosis están asociadas con un mayor riesgo arrítmico. En este estudio, la FT 2SD y la FZG 3SD fueron utilizadas para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto. En la cohorte de derivación, los pacientes con FT >10 g tuvieron una tasa anual de eventos de 3.15%, lo que indica un alto riesgo de MSC, TV y FV, mientras que aquellos con FT ≤10 g tuvieron un riesgo mucho menor (1.38%).

El NRI para FT y FZG sobre FMV fue del 17% y 27%, respectivamente, lo que indica que la cuantificación de la fibrosis tiene un valor adicional para la estratificación del riesgo, aunque de manera moderada. Es importante señalar que la combinación de FT y FZG no aportó un valor incremental sobre el uso de cualquiera de ellos por separado, lo que sugiere que, para simplificar, se puede cuantificar solo uno de estos dos parámetros.

Un hallazgo importante fue que la FEVI no se asoció con el evento primario en el análisis univariado en la cohorte de validación. Incluso en la cohorte de derivación, no fue un buen predictor de eventos cuando se ajustó por la FMV, lo que sugiere que la FEVI es probablemente un indicador indirecto de la cicatrización miocárdica, pero no del sustrato arrítmico en sí. Este hallazgo es consistente con otros estudios previos que han mostrado que la FEVI no es un buen predictor de eventos arrítmicos en MCNI, ya que la FEVI solo mide la contracción cardíaca, no el sustrato arrítmico.

Estos resultados tienen importantes implicaciones en la práctica clínica. En lugar de centrarnos únicamente en la FEVI, como se ha hecho tradicionalmente, debemos considerar la fibrosis miocárdica como un factor clave en la estratificación del riesgo arrítmico. Esto refuerza la idea de que el riesgo de eventos arrítmicos debe basarse en la caracterización del sustrato arrítmico más que en la FEVI. Aunque este estudio no aborda directamente el beneficio de la terapia con desfibrilador automático implantable (DAI), los hallazgos sugieren que la presencia de fibrosis miocárdica debería ser un factor por considerar en las decisiones sobre el implante de DAI en prevención primaria.

Una de las limitaciones importantes de este estudio es que la MCNI es una enfermedad crónica inflamatoria, por lo que algunos pacientes que inicialmente no presentaban fibrosis pudieron haberla desarrollado con el tiempo. La estratificación del riesgo mediante RMC en intervalos regulares podría requerir un análisis más detallado en el futuro. Además, la RMC ofrece varias ventajas sobre otras técnicas de imagen, ya que permite identificar fibrosis miocárdica incluso en fases tempranas, antes de que se presenten alteraciones significativas en la función cardíaca, lo que la convierte en una herramienta poderosa para predecir arritmias y MSC.

Estudios previos también han destacado la importancia de la distribución de la fibrosis dentro de la cicatriz, pero este estudio no evaluó específicamente la distribución de la fibrosis en el miocardio de la zona gris ni la fibrosis total. Estos aspectos podrían ser determinantes para predecir el riesgo de arritmias y muerte súbita cardiaca, lo que abre una vía para futuras investigaciones en este campo.

Podemos concluir este análisis respondiendo las preguntas planteadas en el estudio:

1. ¿La medida de fibrosis miocárdica es superior a la FEVI en la estratificación del riesgo arrítmico?
   Si. En al análisis multivariado, la FEVI <35% perdió significancia estadística cuando se ajustó por la presencia de FMV, lo que sugiere que la FMV es un mejor predictor de arritmias que al FEVI.
2. Si lo son ¿Las medidas cuantificadas de FT y FXG son mejores que la evaluación visual de la fibrosis miocárdico por si sola?
   Si. Las medidas cuantificadas de FT y FZG fueron los predictores más consistentes del evento primario. Mientras que la FMV ya era un predictor significativo, FT y FZG permitieron una mejor clasificación del riesgo en bajo, intermedio y alto, lo que mejora la precisión en la estratificación de riesgo.
3. ¿Cuál es la mejor medida de FT y FZG?
   Ambas medidas son útiles, pero los puntos de corte óptimos identificados fueron: FT 2DS >10g y ZFG >3g, ya que ambos parámetros fueron los de mayor riesgo en cada grupo.
4. ¿Deben usarse de forma individual o combinada?
   Deben usarse de forma combinada. Tanto FT 2SD como FZF 3DS fueron predictores sólidos y permitieron estratificar el riesgo en diferentes categorías. Utilizar ambos en conjunto podría mejorar aún más la precisión en la identificación de pacientes con alto riesgo de eventos arrítmicos.

No obstante, para avanzar en esta práctica y consolidar estos hallazgos en la toma de decisiones clínicas, son necesarios ensayos controlados aleatorizados que aborden si estas mediciones de fibrosis miocárdica deberían preferirse frente a la FEVI al seleccionar pacientes para la implantación DAI en prevención primaria.

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Conclusión

El estudio de Hammersley et al. (2024), uno de los más grandes realizados en miocardiopatía no isquémica, confirma que la fibrosis miocárdica visual es un predictor potente para el evento primario de muerte súbita y arritmias ventriculares. Además, la cuantificación de la fibrosis transmural y la fibrosis en zonas de bajo grado añade valor adicional al uso exclusivo de la fibrosis visual, lo que permite clasificar a los pacientes en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. En contraste, la FEVI resultó ser un predictor pobre de estos eventos arrítmicos.

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