Resonancia magnética en amiloidosis cardiaca por transtirretina

En este trabajo del prestigioso Centro Nacional de Amiloidosis de Reino Unido los autores utilizan la CRM y sus últimos avances técnicos para analizar una población no despreciable de pacientes con diferentes subtipos de amiloidosis cardiaca, una entidad que se está posicionando como causa creciente de insuficiencia cardiaca. Apoyándose en el arsenal diagnóstico tradicional, definen y caracterizan tres grupos de pacientes: aquellos con amiloidosis confirmada, los que presentan sospecha de amiloidosis y por último un grupo de portadores asintomáticos de mutaciones ATTR.

Resulta especialmente interesante la clasificación anatómica de diferentes patrones de hipertrofia, algo que sin duda rompe con algunos mitos del pasado.

Además, posicionan a la CRM como una técnica de inestimable valor en el diagnóstico de esta patología y señalan por primera en la literatura el valor pronóstico del mapeo T1 y el valor del VEC en pacientes con ATTR, hallazgos que probablemente abran el camino a más estudios que modifiquen los algoritmos diagnóstico actuales.

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Antecedentes

La amiloidosis es una enfermedad infiltrativa por depósito extracelular de fibras insolubles derivadas de proteínas con arquitectura anómala^(1,4,26). El término amiloidosis cardiaca (AC) hace referencia a la presencia de amiloide en el tejido cardiaco con o sin afectación de otros territorios⁽⁴⁾.

Las diferencias bioquímicas de las fibrillas dependen del precursor proteico y condicionará la afinidad por diferentes tejidos y por tanto las manifestaciones clínicas y curso de la enfermedad⁽²⁾. Así, la amiloidosis puede clasificarse en sistémica o localizada según se produzcan los depósitos en múltiples órganos, paredes vasculares y tejido conectivo o en un solo órgano o tejido⁽⁷⁾.

Principalmente existen dos tipos de amiloide que pueden infiltrar el corazón, el derivado de la inmunoglobulina de cadenas ligeras, que produce la amiloidosis por cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal o sistémica primaria (AL) con afectación renal característica y clínica de insuficiencia cardiaca⁽⁵⁾ y el resultante de la proteína transtirretina (TTR) responsable de la amiloidosis transtirretina (ATTR). Esta última entidad, tradicionalmente considerada una enfermedad neurológica y que ha demostrado afectación cardiaca en la mitad de los casos⁽²⁵⁾ agrupa dos formas de enfermedad: una familiar por transtirretina mutante (ATTRm) con más de 100 mutaciones descritas, patrón dominante con penetrancia variable⁽²⁶⁾ y frecuentes manifestaciones neurológicas⁽⁵⁾ y otra esporádica conocida como amiloidosis sistémica senil o wild-type (Wt) con especial afinidad por el tejido cardiaco⁽¹⁾.

A diferencia de la cardiopatía asociada a la AL, la ATTR tiene un curso más lento y progresivo⁽²⁾ con especial buen pronóstico en la forma Wt (5), que parece fuertemente relacionado con el grado de afectación cardiaca^(11,13) siendo la insuficiencia cardiaca su principal manifestación cínica, con función sistólica preservada en su forma inicial⁽¹⁷⁾. Cada vez es más reconocida como patología infradiagnosticada en pacientes con síntomas de fallo cardiaco, encontrándose hasta en un 13% de los casos con FE normal⁽¹⁶⁾.

En este contexto la prevalencia real de la AC es difícil de conocer. En diferentes series la forma más frecuente es la AL seguida de la Wt, y en menor medida la ATTRm⁽²⁷⁾. No obstante se han hallado en autopsias depósitos de amiloide TTR sin alteración genética (Wt) en un 5.5% de los casos, siendo de hasta un 25-30% en el caso de septuagenarios y octogenarios^(2,3), con aumento progresivo en relación con la edad (hasta en un 63% de ancianos de más de 100 años⁽³⁾ llevando a disfunción cardiaca en un porcentaje pequeño pero significativo de ancianos, fundamentalmente en varones. Estos datos proyectados predicen que la amiloidois Wt podría ser la forma más frecuente de amiloidosis cardiaca^(1,26).

En las formas de ATTR familiar las mutaciones tienden a agruparse en grupos geográficos y étnicos con un patrón de herencia autosómico dominante y fenotipo clínico variable. Las formas que asocian afectación cardiaca son fundamentalmente tres: V122l, T60A y V30M⁽¹⁾.

Las manifestaciones clínicas de la afección cardiaca son similares en los diferentes tipos de AC y están determinadas por la infiltración intersticial que afecta a la función contráctil, flujo vascular y tejido de conducción, siendo las principales, la insuficiencia cardiaca diastólica, angina, síncope o presíncope y arritmias como la fibrilación auricular o los trastornos de conducción⁽⁷⁾. Clínicamente estos signos y síntomas son superponibles a otras etiologías y los hallazgos en el electrocardiograma o ecocardiograma pueden ser inespecíficos (8); además en muchas ocasiones la cardiopatía queda eclipsada por otras manifestaciones como las neurológicas, por lo que de nuevo el nivel de alerta y sospecha debe ser elevado. Así, el hallazgo de una neuropatía periférica es sugestiva de amiloidosis en pacientes con insuficiencia cardiaca con FE conservada que presenten hallazgos en las técnicas de imagen consistentes con miocardiopatía infiltrativa⁽²⁷⁾.

El diagnóstico de confirmación se realiza con la identificación histológica del amiloide, que en el caso de afectación cardiaca puede establecerse con un contexto clínico adecuado, pruebas no invasivas sugestivas e identificación de depósitos amiloideos en otro órgano afectado⁽¹⁾. Hay pocos estudios de coste-efectividad de la biopsia extracardiaca en ATTR, que es mayor en ATTRm que en Wt. Sin embargo, un resultado negativo en un órgano clínicamente no afectado no excluye una ATTR y la biopsia endomiocárdica estaría indicada en pacientes con afectación puramente cardiaca⁽²⁶⁾. En este sentido el diagnóstico no invasivo fiable con técnicas de imagen cardiaca se presenta como una alternativa más atractiva y directa, sobretodo en aquello pacientes más frágiles y con mayor comorbilidad donde la biopsia puede resultar más lesiva, debe llevarse a cabo en centros especializados y no contesta a preguntas como cuál es la extensión de la enfermedad o su respuesta al tratamiento⁽⁸⁾.

La ecocardiografía sigue siendo la técnica de imagen más empleada para el screening inicial y la monitorización de la enfermedad amiloide cardiaca⁽²¹⁾ y la piedra angular en la aproximación a pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca. Permite identificar el aumento del grosor ventricular, principal hallazgo que debe hacer pensar en el diagnóstico en ausencia de otras causas⁽¹⁾ o en el contexto clínico adecuado, además de estudiar otros aspectos importantes como la función diastólica. Sin embargo, los hallazgos relacionados con la AC no son específicos⁽²⁶⁾. Esta característica “pseudohipertrofia”, aumento de espesor no por hipertrofia de miocitos sino por infiltración miocárdica⁽⁴⁾, es una manifestación que puede aparecer en otras patologías que son percibidas como más frecuentes que la amiloidosis y en las que se piensa primero⁽¹⁾, como la cardiopatía hipertensiva, MCH (hasta en un 5% de los casos diagnosticados se ha descrito ATTRm⁽²²⁾) y diferentes miocardiopatías infiltrativas : glucogenosis, sarcoidosis, hemocromatosis…⁽⁴⁾. Esto hace que frecuentemente el diagnóstico sea tardío y se haga ya en presencia de marcada hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción diastólica, sistólica y trastornos de la conducción⁽¹⁾. Se ha sugerido además, especialmente en los casos seniles, que el retraso diagnóstico puede ser aún más acusado por la ausencia de afectación de otros órganos mayores y la relativa frecuencia de sus principales manifestaciones clínicas en población de edad avanzada⁽²⁾. Mención especial debe recibir la estenosis aórtica, entidad que también asocia hipertrofia ventricular, prevalente en octogenarios, que se ha visto asociada a AC fundamentalmente TTR^(14,15) hasta en un 15% de los pacientes, llegando a un 30% en los casos de estenosis de bajo flujo y bajo gradiente⁽¹⁴⁾, condición que hace necesaria la utilización del score calcio para su diagnóstico. Esta cada vez más reconocida asociación conlleva mayor riesgo de insuficiencia cardiaca y mortalidad y probablemente futilidad de la sustitución valvular (en especial en casos de disfunción sistólica o diastólica avanzada, reducción severa del strain global longitudinal o estados de severo bajo flujo <30ml/m²); un reconocimiento precoz podría suponer un beneficio de los nuevos tratamientos como el tafamidis y favorecer el empleo de técnicas percutáneas. En los pacientes con estenosis aórtica, una desproporción entre los síntomas de insuficiencia cardiaca, grado de hipertrofia y disfunción diastólica o elevación de marcadores séricos en relación a la severidad de la estenosis podrían ser, entre otros, signos de alarma de una posible asociación con AC^(14,15).

Pero la mayoría de las veces sólo con ecocardiografía no es posible diferenciar las diferentes entidades.

Por otro lado, el diagnóstico de AC en los estadíos iniciales de la enfermedad cuando los grosores se encuentran poco aumentados y la fracción de eyección es normal, supone todo un reto. El estudio de la deformación longitudinal miocárdica o strain fundamentalmente con técnicas de Speckle Tracking resulta prometedor en este sentido con parámetros que han demostrado precisión y reproducibilidad para detectar AC frente a otras entidades como la MCH o la cardiopatía hipertensiva incluso en afectación precoz (hipertrofia más ligera (12-16 mm) y FE normal >55%) independientemente del tipo de amiloidosis cardiaca^(18,19,20). La contracción longitudinal se altera precozmente en la AC⁽²⁰⁾ y en mucho mayor grado que en otras causas de HVI, fundamentalmente en AL y ATTRwt⁽²¹⁾, con un gradiente característico base-ápex, que puede servir de pista para el diagnóstico diferencial^(21,25).

Sin embargo, la especificidad de estas herramientas sigue siendo menor que su sensibilidad. Parece claro que la ecocardiografía resulta insuficiente en el diagnóstico diferencial con otras patologías y desde luego de los diferentes tipos de AC⁽⁶⁾.

Se ha visto que las fibrillas derivadas de la TTR muestran avidez por los trazadores óseos, en especial por 99m Tc-DPD y que la gammagrafía ósea es una herramienta simple y altamente disponible para diferenciar ATTR y AL (7,8), mostrando captación moderada-intensa (grados 2,3) en el primer caso y nula-ligera (grados 0,1) en el segundo con una con exactitud del 100% en algunos estudios (7). Su capacidad para confirmar AC por TTR es tal que la técnica isotópica constituye un elemento fundamental del algoritmo diagnóstico y actualmente la biopsia endomiocárdica se reserva para casos con hallazgos en la gammagrafía equívocos o discordantes con la clínica. (20) Esta diferenciación es de suma importancia pues como hemos visto la evolución, pronóstico y tratamiento difiere sustancialmente entre los diferentes tipos de amiloidosis cardiaca . Y además permite identificar el depósito amiloide de forma más precoz que la ecocardiografía (26, 27). Sin embargo, comparte limitaciones con ella: no evalúa el grado de afectación, proporciona una valoración semicuantitativa basada en el análisis visual subjetivo (12), no permite la identificación en estadíos subclínicos de la enfermedad y no aporta mucha información desde el punto de vista pronóstico, basándose la estratificación de riesgo en la determinación de biomarcadores, como el NT-proBNP (fundamentalmente) o la troponina.

Sigue siendo necesario, por tanto, hallar otra modalidad de imagen que permita cuantificar y valorar la extensión del depósito, profundizar en el diagnóstico diferencial, un reconocimiento más precoz de la afectación cardiaca por amiloide y que aporte marcadores pronósticos que estratifiquen el riesgo.

La CRM es una técnica robusta y precisa para el estudio de la función biventricular así como el tamaño y espesor de las cámaras cardiacas. Pero además una de sus principales fortalezas reside en la técnica de realce tardío con gadolinio (RTG) y es la posibilidad de “fenotipar” varias formas de miocardiopatía con elevada resolución espacial y reproducibilidad (4). Se han descrito diferentes patrones de realce en pacientes con amiloidosis, siendo prácticamente patognomónico el depósito global subendocárdico (9) aunque esto sólo ocurre en un cuarto de los pacientes (26) encontrando también formas más localizadas y transmurales (10) e incluso pacientes sin realce en un 15% de los casos (26). Y como valor añadido el realce permitiría detectar la acumulación de amiloide en estadíos más precoces, cuando aún no hay evidencia en la ecocardiografía. El grupo de Fontana del Centro Nacional de Amiloidosis de Londres (autor del artículo objeto de este trabajo fin de Master) fue el primero en describir la AC como un continuum según el estudio de los patrones de RTG utilizando la técnica phase sensitive inversión recovery (SPIR) una técnica de reconstrucción de la imagen de RTG. Así, desde una ausencia de realce pasaríamos a un depósito subendocárdico y finalmente a una infiltración transmural, como forma más avanzada, relacionada con peor pronóstico y aumento de mortalidad, tanto en AL como en ATTR (11). Las nuevas técnicas de caracterización tisular mejoran la capacidad diagnóstica de la CRM. El mismo grupo, en un trabajo posterior (el mayor hasta la fecha de CRM en pacientes con amiloidosis) describe el valor de los mapas T1 nativo para detectar amiloide cardiaco en ATTR (como ya habían realizado en AL) frente a la MCH, una entidad clínica muy diferente, obteniendo valores más elevados en la primera y señalando su potencial de marcador aún más precoz que el RTG (12). Otros grupos han corroborado estos hallazgos, demostrado la utilidad de los mapas T1 en el diagnóstico diferencial de HVI con valores más altos en AC que controles, MCH o estenosis aórtica grave (13). Además la no necesidad de utilización de contraste en esta secuencia la hace especialmente interesante en casos de deterioro de la función renal (25) algo no demasiado raro en pacientes con amiloidosis. Los mapas T1 tienen asimismo la capacidad de detectar amiloide en un estadío más precoz, cuando puede no existir realce y a partir de ellos, puede obtenerse mediante una sencilla ecuación el volumen extracelular (VEC), marcador directo de intersticio miocárdico, reflejando su valor la cantidad de depósito amiloide en estadíos aún más precoces de la infiltración (23). Podría por tanto ser un instrumento tremendamente útil para el diagnóstico de AC incluso en estadío subclínico y seguimiento de su progresión.

En la actualidad nuevos tratamientos que retrasan o estabilizan los depósitos proteicos han demostrado resultados prometedores en una patología hasta ahora con pocas posibilidades terapeúticas, fuera del tratamiento sintomático o el transplante hepático aislado o combinado con trasplante cardiaco (26). En algunos ensayos se ha visto una modesta mejoría en la estructura y función ventricular izquierda con ecocardiografía aunque se necesitan más estudios que evalúen el papel de la imagen en la respuesta al tratamiento (20). Estudios con tafamidis han demostrado en pacientes con AC porTTR una reducción de las hospitalizaciones y mortalidad por insuficiencia cardiaca (24)

Esta posibilidad real de tratamiento y la identificación como una causa creciente previamente no reconocida e infradiagnosticada de insuficiencia cardiaca hace prioritario mantener el nivel de alerta necesario para su reconocimiento (2, 16, 17), poder realizar el diagnóstico diferencial entre los diferentes tipos (7) y con otras patologías (9) y sería muy deseable tener la capacidad de cuantificar la carga amiloide para determinar umbrales de tratamiento y monitorizar el curso de la enfermedad de forma no invasiva (13). Como hemos visto el arsenal diagnóstico ha ido incorporando nuevas técnicas y algunos estudios (16) han sugerido la posibilidad de incluir algunas, como la gammagrafía ósea con DPD como herramienta de screening en las guías de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la CRM se presenta como un arma no invasiva poderosa con evidencia creciente de su poder para identificar depósitos de amiloide cardiaco, y en un estadío más precoz de la enfermedad, en especial con las nuevas técnicas de mapeo tisular, es decir, cuando aún no existen manifestaciones ecocardiográficas, ni alteración en la gammagrafía con99mTc-DPD o elevación de biomarcadores séricos ni presencia de RTG (12). Sin embargo, aún quedan cuestiones pendientes: falta poder “cuantificar” los depósitos y determinar el valor pronóstico de las nuevas herramientas de la CRM, en especial del volumen extracelular (VEC), ya señalado como marcador precoz de AC.

Y este escenario es el punto de partida para el trabajo del grupo londinense.

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Resumen del trabajo elegido

El Centro Nacional de Amiloidosis londinense es una referencia mundial en el estudio de esta patología con un largo recorrido en la aplicación de la cardioresonancia en este escenario clínico, siendo pioneros en la utilización no sólo de las secuencias de realce tardío, sino en las nuevas técnicas de caracterización tisular como los mapas T1. Como los propios autores señalan, la ATTR es reconocida cada vez más como una de las principales causas no diagnosticadas de insuficiencia cardiaca y en la actualidad existen tratamientos disponibles, hecho que ha motivado un interés creciente por un diagnóstico precoz y fiable de este subtipo de amiloidosis.

En esta ocasión utilizan la RMC con dos principales objetivos: realizar un análisis morfológico de los diferentes fenotipos asociados a ATTR (conscientes de la falta de estudios que arrojen información en este sentido en este subtipo de AC) y una caracterización tisular centrándose en la determinación del VEC como marcador de afectación miocárdica (parámetro estudiado previamente sólo en AL) correlacionando los hallazgos con el pronóstico, y comparándolos con la AL.

Para ello reclutaron prospectivamente durante cuatro años una población de 342 pacientes consecutivos, a los que se realizó una evaluación clínica para identificación de síntomas, ecocardiograma, RMC, gammagrafía con 99m Tc-DPD y despistaje de gammapatía monoclonal. Se definieron cuatro grupos: AC TTR confirmada (263 pacientes con síntomas, ecocardiograma sugestivo de AC y grado 2-3 de captación de 99 mTc-DPD), ATTR sospechada (17 pacientes con grado 1 de captación en ausencia de gammapatía monoclonal) y portadores de mutaciones de ATTRm (12 sujetos). 50 paciente con AL (diagnosticada según las guías de AL de 2015) actuaron como controles. En todos los casos de ATTR confirmada o sospechada se realizó un estudio genético; en el primer grupo 168 fueron del subtipo Wt y 95 ATTRm, y de los 17 casos de ATTR sospechada 9 resultaron Wt y 8 hereditaria.

Para la RMC se utilizó un equipo de 1,5 T. Se realizó un estudio básico morfológico y se empleó ácido gadotérico a dosis de 0,1 mmol/Kg para las secuencias de RTG obtenidas mediante la técnica tradicional de inversión-recuperación potenciada en T1 en todos los pacientes y la técnica phase sensitive inversión recovery (SPIR) en el 82% de ellos por mala supresión miocárdica inicial en presencia de amiloide. Para los mapas de T1 nativo y post-contraste se realizaron secuencias de inversión-recuperación de look-locker modificada (MOLLI) o la versión acortada (S-MOLLI) obteniendo, por supuesto, el valor de hematocrito antes del estudio en todos los pacientes. Se definió HVI como el aumento de masa miocárdica global (según los valores de referencia para sexo y edad), diferenciando entre HVI simétrica concéntrica (si la relación entre septo y pared posterior era ≤1,5) y asimétrica (si era >1,5). Esta última forma podía ser a su vez de dos tipos: septo sigmoide (cóncavo hacia la cavidad con abultamiento basal manifiesto) y septo reverso (convexo hacia la cavidad). Se establecieron tres patrones de RTG: grupo 1 (sin realce), grupo 2 (realce exclusivamente subendocárdico) y grupo 3 (presencia de realce transmural)

En el caso de la Gammagrafía ósea se empleó 99 mTc-DPD según el protocolo habitual, obteniéndose imágenes planares de cuerpo completo, calificándose la captación cardíaca de acuerdo a los grados de Perugini: grado 0 (ausencia de captación), grado 1 (captación leve, menor que el hueso), grado 2 (captación moderada igual o mayor que el hueso) y grado 3 (captación intensa con reducción o pérdida de señal ósea)

Con vistas al análisis estadístico se seleccionaron y relacionaron a priori las variables clínicas con su relevancia clínica. Así el VEC se definió como marcador de infiltración amiloide, la FE como reflejo de la función sistólica, la relación E/E´ para estudio de la función diastólica, la masa ventricular izquierda como indicativa de cambios estructurales y los valores de NT-proBNP como marcador sanguíneo.

Tras el análisis de los resultados los autores señalan tres hallazgos principales:

En primer lugar, en cuanto a la caracterización morfológica, el fenotipo más frecuente en la ATTR (79% de los pacientes) fue una HVI asimétrica septal (55% subtipo septo sigmoide y 24% septo reverso, tradicionalmente relacionado con MCH). El típico patrón de HVI simétrica, clásicamente asociado a AC sólo se describió en el 18% de los pacientes y en un 3% no se halló hipertrofia (Figura 1). No hubo diferencias significativas en el fenotipo entre los diferentes subtipos de ATTR. En cambio en la AL sí predominó la HVI simétrica (68%) seguido por la asimétrica con septo sigmoide (14%) no encontrándose fenotipo de septo reverso y sí un 18% de pacientes sin hipertrofia (Figura 2). Este hecho les resulta sorprendente, pues la HVI concéntrica es la que tradicionalmente se ha asociado a amiloidosis y lo atribuyen a varias razones como el hecho de ser la AL la más estudiada en la literatura (hasta no hace mucho el diagnóstico de ATTR se hacía por biopsia) o la edad más avanzada de pacientes con ATTR con mayor angulación aorta-septo que puede actuar como factor de confusión, sobre todo en ecocardiografía. Aunque no tienen una explicación para este hecho sugieren que la evolución más rápida de la AL podría impedir mayor desarrollo de hipertrofia y cambios
segmentarios temporales.

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Figura 1. Patrones morfológicos en ATTR (abreviaturas como en el texto).

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Figura 2. Patrones morfológicos en AL(abreviaturas como en el texto).

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En segundo lugar, en relación a la caracterización tisular por CRM, en todos los casos de ATTR confirmada apareció RTG, predominantemente transmural (71% vs 29% subendocárdico difuso) con afectación del ventrículo derecho en el 96% y unos valores elevados en los mapas T1 y fundamentalmente en las cifras del VEC. Y ninguno con ATTR sospechada (captación grado 1 gammagráfica) mostró hallazgos típicos de HVI, RTG o elevación marcada del VEC. Sólo hubo una excepción, la variante genética Se 77Tyr, que presentó RTG transmural predominante, en sintonía con otros hallazgos compatibles ecocardiográficos, de biomarcadores y medidas del VEC y en discordancia con la captación isotópica (reducida para lo esperado) y que los autores explican como una posible captación variante-dependiente. El patrón de realce difuso subendocárdico típicamente asociado a amiloidosis resultó más frecuente en AL (50%) y se objetivó en esta modalidad menor afectación derecha (77%) (Figura 3). No se encontraron diferencias en los patrones de RTG ni en los valores de VEC entre los diferentes subtipos ATTR (Wt o ATTRm). Pero los valores VEC si variaron en el análisis por variantes genéticas, algo que apoya la teoría de marcador de carga amiloide; aquellas con menor afectación cardiaca y clínica predominante neurológica (V30M) a pesar de presentar VEC elevado tuvieron valores más reducidos que las formas casi exclusivamente cardiacas (V122l). Y al relacionarlo con los patrones de realce tardío, las cifras más altas se dieron en los casos de realce transmural, en comparación con el subendocárdico difuso y sobre todo con la ausencia de realce; este dato hablaría de un grado más avanzado de infiltración en el primer caso, revelándose por tanto este parámetro como marcador de carga amiloide y severidad de afectación cardiaca y reflejando el continuum de infiltración miocárdica según el estadío evolutivo de esta patología.

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Figura 3. Caracterización tisular de la AC.

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Y por último, desde el punto de vista pronóstico el VEC fue un predictor de mortalidad en la población global con ATTR y en cada subgrupo (Wt y ATTRm), permaneciendo esta asociación en el análisis multivariado (ajustando por edad, NT-proBNP, FE, E/E´ y masa indexada) (Figura 4).

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Figura 4. Análisis de Supervivencia. Modificada de Martínez Naharro et al. J Am Coll Cardiol. 2017 Jul 25;70(4):466-477

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Los autores señalan como limitaciones la utilización de criterios diagnósticos no invasivos con porcentaje muy bajo de biopsias y haber utilizado dos técnicas diferentes de mapeo T1.

Concluyen que el patrón morfológico más frecuente en ATTR es la HVI asimétrica (con septo reverso en un cuarto de los casos), que los pacientes presentan patrones típicos de RTG (fundamentalmente subendocárdico y transmural) y valores especialmente elevados de VEC que aumentan a lo largo del continuum evolutivo y que demuestran valor pronóstico independiente de otros marcadores.

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Discusión

La posibilidad actual de tratamiento de la ATTR y la identificación como una causa frecuente e infradiagnosticada de insuficiencia cardiaca hace prioritario mantener el nivel de alerta necesario para su reconocimiento⁽²⁾, y desarrollar técnicas de imagen idealmente no invasivas que permitan un diagnóstico preciso, intervención precoz y seguimiento de la respuesta al tratamiento⁽²⁰⁾. En el caso de AL es conocido que la afectación cardiaca es un predictor de efectos adversos y el principal elemento que ensombrece el pronóstico; las técnicas de imagen podrían ayudar a identificar a los pacientes de mayor riesgo, guiar su tratamiento y según los hallazgos en la imagen, modular las dosis de fármacos para evitar el agravamiento de los síntomas de insuficiencia cardiaca.

Estos hechos han determinado dentro de la comunidad médica un creciente interés en el diagnóstico de esta patología hasta ahora algo olvidada y poco presente en nuestros esquemas mentales, que se traduce en el elevado número de publicaciones que han aparecido en los últimos años.

Como ocurre en otros contextos, para poder diagnosticar una entidad concreta hay que pensar en ella como posibilidad y esto requiere un conocimiento previo e interiorización de sus principales manifestaciones. En este sentido además del clínico, el profesional dedicado a la imagen cardiaca debe estar sensibilizado y prevenido pues en muchas ocasiones es el primero que se enfrenta a estos pacientes.

La técnica de imagen diagnóstica inicial y primera aproximación a la sospecha clínica suele ser la ecocardiografía y existen numerosas referencias que describen el fenotipo tradicionalmente relacionado con la AC, como una pared ventricular izquierda engrosada de forma difusa y con apariencia granular brillante, cavidad ventricular pequeña, engrosamiento valvular, crecimiento biauricular y patrón de llenado restrictivo (4). Estos hallazgos, aunque también se han reportado en ATTR, se han descrito mayoritariamente en pacientes con AL, la más estudiada en la literatura. Cuando analizan la HVI de los diferentes subtipos de amiloidosis se hacen referencias fundamentalmente al grado de espesor⁽²¹⁾. De hecho, las investigaciones más recientes señalan un mayor grado de “hipertrofia” en pacientes con amiloidosis Wt en relación a ATTRm y sobre todo al tipo AL^(2,5,21,27) con una posible explicación en su mayor tiempo de evolución y el retraso diagnóstico que permitiría una mayor infiltración.

Con la aparición creciente de nuevos trabajos, fundamentalmente en ATTR, cada vez se describen más ejemplos de hipertrofia asimétrica en ATTR hasta en un 20% de los casos⁽²⁶⁾, sin que se haya realizado un estudio pormenorizado descriptivo de los patrones morfológicos.

En el estudio londinense, con un número no despreciable de pacientes y donde se encuentra representado todo el espectro de subtipos de AC, la HVI simétrica, clásica para amiloidosis en el pasado, es la predominante en AL (68%), pero el patrón más frecuente en ATTR (79%) resulta ser la HVI asimétrica septal, un 55% septo sigmoide (tradicionalmente asociado a cardiopatía hipertensiva) y hasta en un 24% de los casos, septo reverso (indistinguible de MCH) algo ya observado en series anteriores aunque en menor proporción^(22,26) y sin diferencias significativas en el fenotipo de Wt y ATTRm. El “típico” patrón simétrico sólo se vió en un 18% de pacientes y hasta en un 3% ni siquiera se halló hipertrofia. El desconocimiento de esta característica diferencial puede ser uno de los motivos del infradiagnóstico de ATTR con la consiguiente pérdida de oportunidad para el inicio de la terapia.

Este hallazgo puede suponer un cambio de paradigma a la hora de enfrentarnos a una hipertrofia ventricular izquierda asimétrica, sobre todo en pacientes de edad avanzada o si se da en un contexto clínico adecuado, como aquellos casos de insuficiencia cardiaca con FE preservada o estenosis aórtica (en especial de bajo flujo), más aún en presencia de neuropatía, síndrome del túnel carpiano o bajo voltaje ECG, haciéndonos pensar en esta patología tradicionalmente asociada a un aumento difuso de la masa ventricular, fundamentalmente ahora que existe posibilidad de tratamiento.

Sin embargo, los hallazgos ecocárdiográficos pueden no estar presentes en las fases iniciales de la enfermedad, su presencia no es específica de infiltración (por amiloide o no) o de patología no infiltrativa (como cardiopatía hipertensiva o MCH), no diferencia subtipos de amiloidosis y su valor pronóstico es reducido en este contexto. Necesitamos, por tanto, otras herramientas que superen estas limitaciones.

Para establecer el diagnóstico de AC los autores se basan en la captación cardiaca de 99m Tc-DPD, que ya ha demostrado sobradamente su utilidad para diferenciar ATTR y AL^(7,8) y puede identificar amiloide en fases anteriores al desarrollo de la HVI valorable en la ecocardiografía. Es la técnica, actualmente presente en los algoritmos diagnósticos y la toman como referencia para validar sus resultados en CRM, aunque como se demuestra en el estudio, esta última va a superar las limitaciones de la gammagrafía. Además en el grupo de pacientes ATTRm con la variante Se 77Tyr que sí presentaban hallazgos ecocardiográficos, patrones de RTG, valores de biomarcadores, T1 y VEC sugestivos de infiltración amiloide la captación gammagráfica fue reducida (captación grado 1) clasificando a estos pacientes como ATTR sospechada y constituyendo el único grupo donde no hubo correlación entre el VEC y la captación isotópica, cuyo resultado isotópico puede considerarse un falso negativo.

La CRM, además de proporcionar una imagen estructural de alta definición que supera las limitaciones acústicas de la ecocardiografía a la hora de describir patrones morfológicos, fundamentalmente permite la caracterización tisular, incrementando de forma global la información ecocardiográfica. Del mismo modo presenta mejor perfil que la gammagrafía que a su lado se muestra como una técnica semicuantitativa, incapaz de determinar con precisión la cantidad de amiloide en el tejido, menos útil en estadíos subclínicos de la enfermedad y algunas variantes genéticas y sin información pronóstica. El RTG es su piedra angular, aunque las técnicas tradicionales pueden suponer un reto en el diagnóstico de amiloidosis a pesar de su elevadísima prevalencia en AC, tanto en VI como en VD, sobre todo en ATTR. En este sentido el desarrollo de la secuencia PSIR (phase-sensitive inversión recovery), ya empleada por los autores en trabajos anteriores con AL⁽¹¹⁾, la hace menos operador-dependiente y ha disminuido la necesidad de identificar un punto óptimo de anulación del miocardio disminuyendo el número de falsos negativos⁽²⁵⁾. El realce estuvo presente en todos los pacientes con ATTR confirmada y en ninguno de los sospechosos, a excepción de la ya comentada variante genética Se 77Tyr, en contra de la captación gammagráfica, demostrando mayor capacidad diagnóstica de la CRM y posicionándola como técnica que podría alterar los algoritmos diagnósticos actuales con un valor añadido: su carácter no invasivo.

Se han descrito diferentes patrones de realce en pacientes con amiloidosis, difuso subendocárdico, transmural y parcheado o focal (20) que se confirman en este trabajo. Así, en los pacientes con ATTR se observó una clara prevalencia del patrón transmural sobre el subendocárdico difuso (71% vs 29%) y en cambio en el grupo de AL el más frecuente resultó el típico y clásico subendocádico difuso. De nuevo, al igual que ocurrió con el fenotipo ecocárdiográfico vuelve a caer una creencia previa en relación con el patrón considerado más característico de amiloidosis cardiaca y nos obliga a replantearnos el diagnóstico, ante estos hallazgos, en escenarios clínicos compatibles.

Aunque ya los autores describieron el valor pronóstico del RTG en todos los subtipos de AC, identificando el patrón transmural como el representativo de un estadío más evolucionado de infiltración cardiaca y el de peor pronóstico⁽¹¹⁾, un inconveniente es que no permite diferenciarlos y además no es un valor fácilmente cuantificable, lo que dificulta el seguimiento de la carga amiloide en el tiempo⁽²⁰⁾.

Las nuevas herramientas de caracterización tisular, como los mapas T1 y especialmente la determinación del VEC pueden solventar esta limitación cuantitativa y además son capaces de detectar más precozmente la infiltración miocárdica. Así, los pacientes con AC presentan valores VEC ya moderadamente elevados en ausencia de alteraciones clínicas, electrocardiográficas, de biomarcadores e incluso de RTG, como ya demostró el mismo grupo en un estudio previo en pacientes con AL⁽²³⁾. EL VEC es más reproducible que los valores absolutos de T1 nativo y más robusto como marcador pronóstico⁽²⁰⁾. Por tanto, tiene el potencial de llegar a ser el método de elección para la cuantificación objetiva del amiloide, con valiosas posibles aplicaciones, como la valoración de la respuesta al tratamiento, seguimiento evolutivo de la infiltración, estudio de familiares y portadores asintomáticos y pilar de la investigación de nuevos compuestos en ensayos clínicos como indicador indirecto de su efectividad. Por otra parte, permite identificar infiltración en estadios subclínicos, constituyendo un auténtico marcador no invasivo intersticial. Este hallazgo abre un campo de investigación muy interesante al detectar en fases muy precoces de la enfermedad los sujetos que más podrían beneficiarse de un tratamiento dirigido a reducir esta carga.

Sin embargo, el valor pronóstico independiente de estas nuevas herramientas de caracterización tisular quedaba aún sin definir. En este estudio en revisión sí se establece por primera vez una relación clara entre la carga amiloide, cuantificada y marcada con el VEC y el pronóstico del paciente con ATTR, presumiblemente en relación con la disfunción cardiaca. El valor del VEC se relaciona inversamente con la supervivencia de los pacientes con ATTR de forma global y por subgrupos (Wet y ATTRm), incluso después de corregir por valores como la edad, marcadores, FE o parámetros de función diastólica.

Estas nuevas técnicas no están exentas de limitaciones. En aquellos pacientes con alteración severa de la función renal, algo no infrecuente en esta patología, la imposibilidad de utilización de contraste impide la determinación del VEC. En este escenario existiría una alternativa: los mapas T1, que también proporcionarían información diagnóstica y pronóstica. No se hallaron diferencias significativas en los patrones de RTG, mapas T1 y valores VEC entre los distintos subtipos de ATTR (ATTRm y wt) y de momento, para este fin, aún resulta necesario el estudio genético. Las hipótesis sobre su teórica capacidad para identificar afectación muy inicial en portadores o valorar la reducción de carga amiloide como respuesta al tratamiento deben probarse.

A pesar de ello, parece claro que la CRM, con todo su arsenal diagnóstico y su capacidad de identificar y sobre todo cuantificar de forma robusta y reproducible la infiltración amiloide, incluso en estadíos subclínicos, donde el inicio de las nuevas terapias tiene más sentido y beneficio, constituye en la actualidad la técnica complementaria más prometedora en este escenario clínico. Su carácter no invasivo, constituye una fortaleza que la posiciona en primera línea para el seguimiento y valoración de la respuesta a los nuevos tratamientos y su elevada precisión, resulta óptima para su utilización en investigación. Su demostrado poder pronóstico es otro pilar más que potencia su valor global. Es por esto que, probablemente, en un futuro no muy lejano podamos asistir a un cambio en el proceso diagnóstico de esta emergente patología.

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Conclusión

La CRM puede ser nuestra técnica aliada en el estudio de la ATTR, entidad prevalente cuyo diagnóstico exige olvidar antiguos paradigmas y elevar nuestro nivel de alerta.

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