Presentación clínica de la «fase caliente» en la miocardiopatía arritmogénica

Este trabajo se centra en el estudio de la posible relación entre la miocarditis aguda/ fase caliente y el desarrollo de una miocardiopatía arritmogénica en pacientes con substrato genético favorable.

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Antecedentes

Introducción

La miocardiopatía arritmogénica (MCA) es una enfermedad cardíaca hereditaria caracterizada por el reemplazo del miocardio por tejido fibroadiposo aumentando el riesgo de aparición de arritmias ventriculares, que pueden desencadenar muerte súbita. ^(1-2) Clásicamente, se ha descrito esta enfermedad como "displasia arritmogénica del ventrículo derecho" para referirse a esta patología. Sin embargo, se ha demostrado que también puede afectar al ventrículo izquierdo o incluso predominar en el ventrículo izquierdo en algunos pacientes. Por lo tanto, el término miocardiopatía arritmogénica es ahora el indicado.⁽³⁾ Los criterios diagnósticos clásicos, plasmados en el Task Force de 2010 se centraban en la afectación del ventrículo derecho, sin embargo, en 2020, un grupo internacional de expertos revisó estos criterios y propuso nuevos para identificar la afectación del ventrículo izquierdo.

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Epidemiología

La miocardiopatía arritmogénica tiene una prevalencia estimada entre 1 de cada 2,000 y 1 de cada 5,000 personas. Sin embargo, dado que en algunos casos su primera manifestación puede ser una muerte súbita, es posible que la enfermedad esté infra-diagnosticada ⁽⁴⁾. Se estima que alrededor del 60% de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos, ya que la enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica dominante con una expresión y penetrancia variables ⁽²⁾. Se ha identificado que la enfermedad tiende a ser más severa en hombres que en mujeres, lo que podría estar relacionado con factores hormonales o diferencias en los niveles de actividad física. Además, la práctica de deportes de resistencia y una alta carga de ejercicio anual aumentan la probabilidad de desarrollar miocardiopatía arritmogénica ⁽¹⁾.

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Fisiopatología

La miocardiopatía arritmogénica avanza a través de distintas etapas bien definidas:

1. Fase silente: No se evidencian alteraciones estructurales significativas, aunque pueden presentarse arritmias leves. En esta fase, la primera manifestación de la enfermedad en jóvenes asintomáticos puede ser una muerte súbita inesperada. ^(4-5)
2. Fase eléctrica: Se distingue por la aparición de arritmias ventriculares acompañadas de alteraciones estructurales y funcionales del ventrículo derecho, identificables mediante estudios de imagen. Entre los síntomas más comunes están las palpitaciones, el síncope o episodios de muerte súbita. ⁽³⁾
3. Fase estructural: En este punto, la enfermedad progresa con un deterioro significativo de la función del ventrículo derecho, favoreciendo la sustitución del tejido miocárdico por tejido fibroadiposo. ⁽⁶⁾

Las mutaciones en genes que codifican proteínas desmosómicas, como PKP2 y DSP, son frecuentes en la MCA. Estas alteraciones pueden desorganizar los discos intercalados (uniones desmosómicas) y afectar la adhesión celular, desempeñando un papel clave en el desarrollo de la enfermedad. ⁽⁷⁾

Además, se ha identificado que la enfermedad tiende a ser más severa en hombres que en mujeres, posiblemente debido a factores hormonales o diferencias en la actividad física. La práctica de deportes de resistencia y un alto volumen de ejercicio anual se han vinculado con un mayor riesgo de desarrollar ACM, sufrir arritmias ventriculares y desarrollar insuficiencia cardíaca en personas con mutaciones desmosómicas. ⁽⁸⁾ Por ello, se recomienda evitar el ejercicio físico intenso en estos pacientes. ⁽⁹⁾

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Patogenia

La patogenia de la miocardiopatía arritmogénica involucra una alteración en la estructura de los desmosomas, uniones especializadas que mantienen la cohesión entre los miocitos. Las mutaciones en genes que codifican proteínas desmosómicas, como PKP2, DSP, DSG2 y DSC2, afectan la adhesión celular, promoviendo la apoptosis y el reemplazo del tejido muscular por tejido fibroadiposo. ⁽²⁾

Por otro lado, la inflamación se ha observado como un factor importante en el desarrollo de la enfermedad. Se ha observado infiltrado inflamatorio en biopsias de pacientes, lo que sugiere que la inflamación contribuye a la progresión del daño miocárdico y la disfunción ventricular.⁽⁶⁾

Además, se han identificado alteraciones en la señalización intracelular que afectan las vías de Wnt/β-catenina y Hippo/YAP, implicadas en la regulación del crecimiento y la supervivencia celular. Estas alteraciones favorecen la diferenciación de fibroblastos y adipocitos en el miocardio, exacerbando la degeneración del tejido cardíaco y la aparición de arritmias ventriculares ⁽¹⁾.

Los hallazgos histopatológicos en la miocardiopatía arritmogénica incluyen la sustitución progresiva del miocardio por tejido fibroadiposo, lo que provoca un adelgazamiento de la pared ventricular y la formación de aneurismas. Esta infiltración ocurre principalmente en la pared libre del ventrículo derecho, aunque también puede afectar el ventrículo izquierdo en casos avanzados o incluso ser su manifestación inicial. ⁽⁵⁾

Microscópicamente, se observan islotes de miocitos residuales rodeados por tejido fibrótico y adiposo. En muchos casos, se detecta inflamación intersticial con presencia de linfocitos y macrófagos, lo que sugiere un proceso inflamatorio activo que contribuye a la degeneración del miocardio. ⁽¹¹⁾

Las alteraciones desmosómicas también se evidencian a nivel ultraestructural, mostrando una pérdida de la cohesión celular y una disrupción de los discos intercalados. Estas anomalías afectan la comunicación entre los miocitos y predisponen a la aparición de arritmias ventriculares potencialmente letales.

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Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la miocardiopatía arritmogénica varían según la fase de la enfermedad. En las primeras etapas, los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas leves como palpitaciones y fatiga.

Con la progresión de la enfermedad, los síntomas más frecuentes incluyen síncope, disnea y dolor torácico, especialmente durante el esfuerzo físico. La presencia de arritmias ventriculares puede llevar a episodios de taquicardia ventricular, lo que incrementa el riesgo de muerte súbita cardíaca.

En fases avanzadas, la insuficiencia cardíaca se convierte en una manifestación predominante, caracterizada por edema periférico, ascitis y fatiga extrema. Además, los pacientes pueden desarrollar fibrilación auricular y eventos tromboembólicos, lo que agrava el pronóstico de la enfermedad.

En un porcentaje pequeño de pacientes, la enfermedad puede debutar en forma de fase caliente o Hot phase siendo un fenómeno clínico caracterizado por episodios de dolor torácico, liberación de troponinas y cambios electrocardiográficos, que pueden simular una miocarditis aguda. Durante la "fase caliente", se observa un infiltrado inflamatorio en las biopsias endomiocárdicas, lo que sugiere que la inflamación juega un papel crucial en la progresión del daño miocárdico y la disfunción ventricular.⁽⁶⁾ Las mutaciones en genes desmosómicos son predominantes siendo en particular, las mutaciones en el gen DSP, las más frecuentemente asociadas con episodios de "fase caliente".⁽¹⁾ Esta manifestación clínica se presenta con dolor torácico, elevación del segmento ST en el electrocardiograma y liberación de troponinas, en ausencia de enfermedad coronaria obstructiva.⁽¹⁾

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Evaluación inicial

La valoración clínica de la miocardiopatía arritmogénica es fundamental para lograr un diagnóstico oportuno y preciso. Dado su carácter genético, es imprescindible obtener una historia familiar detallada, incluyendo antecedentes de síncope, arritmias ventriculares o casos de muerte súbita en familiares de primer grado.

El electrocardiograma (ECG) es una herramienta clave en la evaluación inicial, ya que permite identificar alteraciones típicas, como la inversión de la onda T en derivaciones precordiales derechas, la presencia de ondas épsilon y trastornos en la conducción. Además, el monitoreo Holter de 24 horas es útil para detectar arritmias ventriculares y evaluar su frecuencia y duración.

La ecocardiografía transtorácica es el estudio de primera elección para examinar la estructura y función de los ventrículos derecho e izquierdo. Permite detectar dilatación, disfunción y la presencia de aneurismas ventriculares. No obstante, la resonancia magnética cardíaca (RMC) es la técnica más precisa para evaluar la afectación del miocardio, ya que ofrece imágenes detalladas sobre la infiltración de tejido fibroadiposo y el deterioro ventricular.

En ciertos casos, puede considerarse la biopsia endomiocárdica para confirmar la presencia de infiltración de tejido bibroadiposo, aunque su uso ha disminuido gracias a los avances en las técnicas de imagen cardíaca.

Un diagnóstico temprano y preciso de la miocardiopatía arritmogénica es esencial para establecer estrategias de tratamiento y prevenir complicaciones graves, como la muerte súbita. Además, el cribado en familiares asintomáticos es una herramienta clave para la detección precoz de la enfermedad y su adecuado seguimiento.

Actualmente, el diagnóstico de esta patología se basa en los criterios establecidos por el Task Force de 2010, los cuales han sido actualizados y son conocidos como los Criterios de Padua.

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Tabla 1. Criterios diagnósticos de Padua.

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Diagnóstico por la imagen

Ecocardiografía

El ecocardiograma transtorácico (ETT) es la prueba diagnóstica de primera elección para evaluar a los pacientes con sospecha de miocardiopatía arritmogénica. Aunque no permite visualizar los cambios histológicos, sí es útil para detectar alteraciones macroscópicas en el ventrículo derecho, como dilatación o disfunción sistólica. Para diagnosticar MCA mediante ecocardiografía, es necesario observar anomalías en la contracción del VD, como acinesia, discinesia o aneurismas, junto con dilatación y/o disfunción del ventrículo derecho. Dependiendo de la gravedad de estos hallazgos, se clasificarán como criterios mayores o menores dentro de los criterios diagnósticos.

Dada la anatomía en forma de media luna del VD, su evaluación es compleja. La Asociación Americana de Ecocardiografía (ASE) ⁽⁴⁰⁾ y la Sociedad Europea de Imagen Cardiovascular (EACVI) ⁽⁴¹⁾ han establecido un protocolo para estandarizar la medición de sus dimensiones y función. El plano apical de 4 cámaras es el más preciso, siempre asegurando que el ápice del VI esté bien centrado y que el diámetro basal del VD se mida correctamente. Sin embargo, la precisión de estas mediciones puede verse afectada cuando la pared libre del VD no es claramente visible debido a su ubicación detrás del esternón. El tracto de salida del ventrículo derecho (RVOT) debe medirse en la vista paraesternal, ya sea en el eje largo (desde la pared anterior del VD hasta la aorta) o en el eje corto (hasta la válvula aórtica) al final de la diástole. Para la valoración de la función sistólica del Ventrículo Derecho el parámetro más relevante en MCA es el cambio del área fraccional (CFA). Un CFA menor al 35% indica disfunción sistólica del VD. Para obtener una medición precisa, es fundamental incluir toda la cavidad del VD en la imagen y excluir las trabéculas al delimitar el área. Algunos parámetros adicionales, aunque no incluidos en los criterios diagnósticos internacionales (Task Force 2010), ayudan a estimar la función del VD tales como el TAPSE (Excursión Sistólica del Anillo Tricuspídeo y la velocidad Anular Sistólica (Onda S’).

Con la ecocardiografía 3D hay menos subestimación de los volúmenes de final de diástole y de sístole del VD, y mejora la variabilidad entre estudios, al compararla con la ecocardiografía 2D. Los volúmenes del VD y la fracción de eyección pueden ser medidas con exactitud mediante ecocardiografía 3D, usando algoritmos validados para ecocardiografía en tiempo real. Se necesita más estudios que valoren sus hallazgos en pacientes con MCA en fases avanzadas con ventrículos derechos muy dilatados.

La deformación longitudinal izquierda y derecha (GLS - Global Longitudinal Strain) derivada del speckle tracking podría ser una herramienta sensible para evaluar la función miocárdica regional y global. Un valor de corte de -18 % de pico sistólico de strain fue propuesto para diferenciar entre segmentos normales y anormales del VD. El strain del ventrículo derecho también puede ser útil para detectar disfunción sistólica subclínica del VD, especialmente en familiares de primer grado de pacientes con MCA.

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Resonancia magnética

La resonancia magnética la técnica de imagen que valora de manera más exacta la anatomía y función del ventrículo derecho, además de ser la más reproducible en la cuantificación de volúmenes y función ventricular derecha. Permite, así mismo, la caracterización tisular de ambos ventrículos.

El protocolo de estudio de la RM incluye secuencias cine con adquisición de ejes cortos biventriculares (de base a ápice), ejes largos del VD (2 cámaras del VD y tracto de salida del VD) y planos axiales estrictos que cubran todo el corazón, secuencias T1 sangre negra axial con y sin supresión de grasa y secuencias de realce tardío (viabilidad).

Los hallazgos típicos de la MCA serían la dilatación y la reducción de la función del ventrículo derecho, además de alteraciones de la contractilidad segmentaria. Otro hallazgo no siempre presente es el reemplazo del miocardio ventricular derecho por tejido adiposo o fibroadiposo. La grasa tiende a depositarse de manera digitiforme en el epicardio del VD, en la región conocida como "triángulo de la displasia" (tracto de entrada, ápice y tracto de salida) y en la pared libre del ventrículo izquierdo.

Además de los hallazgos incluidos en los criterios de MCA, la RM permite valorar también la presencia de fibrosis miocárdica derecha e izquierda, presente en muchos de estos pacientes. La presencia de captación tardía de contraste en el VD correspondería a la fibrosis por reemplazamiento, característica de esta enfermedad. Este hallazgo podría observarse hasta en el 67 % de los pacientes con MCA ⁽⁹⁾, y podría estar relacionado con una mayor inducibilidad de taquicardia ventricular.

El T1 mapping (T1M) es una técnica muy útil para valorar la afectación difusa del miocardio. El cúmulo de lípidos en el miocardio acorta los valores de T1 nativo, al contrario que la presencia de edema o fibrosis permitiendo identificar la infiltración grasa precozmente.

Finalmente, las secuencias de realce tardío 3D con alta resolución espacial isotrópica (1,4 mm³) usando técnicas compressed sensing, permiten mejorar la resolución espacial, y podrían permitir una caracterización más precisa de la pared del VD en un futuro cercano.

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Resumen del trabajo elegido

Diseño del estudio

Este estudio realizado por el grupo de trabajo de miocardiopatía arritmogénica del centro de cardiología clínica de Padua se basa en un estudio observacional retrospectivo en pacientes diagnosticados de miocardiopatía arritmogénica siguiendo los criterios del Task force de 2010 y que presentaron dolor torácico o elevación de troponinas en ausencia de enfermedad arterial coronaria tanto como evento inicial o como en el seguimiento.

Se analizaron valores clínicos, analíticos, electrocardiográficos, ecocardiográficos, valores obtenidos mediante resonancia magnética, biopsia endomiocárdica o análisis genético.

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Figura 1. Diagrama de inclusión de los pacientes en el estudio.

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Evaluación ecocardiográfica

Se analizaron las imágenes de ecocardiografía transtorácica/transesofágica de cribado y seguimiento obtenidas de los pacientes en un laboratorio central de ecocardiografía con el fin de confirmar la presencia de datos ecocardiográficos sugestivos de miocardiopatía arritmogénica, la función ventricular izquierda y derecha analizando la fracción de acortamiento. No se utilizó tecnología volumétrica 3D para obtener información sobre la función del ventrículo derecho.

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Evaluación mediante resonancia magnética cardíaca

Mediante scanner de 1.5T Siemens se utilizó un protocolo que incluía secuencias de cine balanced steady-state para la valoración morfológica, secuencias triple IR (inversión recuperación) para valoración del edema y secuencias de realce para valoración de realce precoz y tardío de gadolinio para la detección de fibrosis. Se utilizaron secuencias de sangre negra potenciadas en T1 para la valoración de la posible infiltración grasas que afectara al miocardio estudiado. No se indica que se realizaran secuencias de mapeo T1 para valorar fibrosis intersticial o el estudio del volumen extracelular.

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Resultados

Se incluyeron de los 560 pacientes afectos de MCA o familiares registrados por el grupo un total de 23 pacientes, 12 de ellos varones. La edad media fue de 27 años y 15 de ellos fueron el caso índice de miocardiopatía arritmogénica mientras que 8 de ellos fueron diagnosticados a partir del screening familiar.

En 9 pacientes, el diagnóstico inicial de MCA se realizó en el momento del primer episodio de dolor torácico mientras que en el resto (13 pacientes), presentaron como antecedente un episodio de dolor torácico en el momento del diagnóstico. En este grupo de pacientes, el diagnóstico de presunción inicial para el episodio dolor torácico previo fue principalmente la miocarditis o pericarditis seguido de la cardiopatía isquémica. Los biomarcadores utilizados para su diagnóstico fueron tanto la elevación de las CPK o CPK-MB seguidas de los niveles de troponina convencional. No se menciona el uso de troponina ultrasensible en estos pacientes. En el seguimiento 14 de ellos presentaron recurrencias con nuevos episodios de dolor torácico, mientras que 9, no recurriendo nuevos eventos.

El electrocardiograma de estos pacientes en el momento agudo, con la aparición del dolor torácico, presentó de forma significativa ( n= 11, 48 % de los pacientes) elevación del segmento ST. En 8 de estos pacientes presentaban elevación en V1-V3 siendo esta la localización más frecuente, en 4 pacientes en V4-V6 seguido de 4 pacientes más en D II-III y aVF y en 2 pacientes en DI, aVL, V5-V6. Por otro lado, se encontró alteraciones dinámicas de la onda T en el 37% de los pacientes siendo la inversión de la onda T en V1-V3 la más frecuente. El 43% de los pacientes de los cuales presentaron elevación del segmento ST (10 pacientes) fueron sometidos a coronariografía invasiva siendo la anatomía coronaria sin lesiones en el 100% de ellos. En aquellos con baja sospecha de enfermedad coronaria se realizó un angio TC coronario para descartar enfermedad coronaria siendo normal en su totalidad. Todos ellos, tras el momento agudo, presentaron normalización del electrocardiograma. Cabe destacar que las alteraciones electrocardiográficas características de la miocardiopatía arritmogénica, tales como bajos voltajes o la presencia de onda épsilon, que fueron analizadas a posteriori sobre electrocardiogramas en el momento agudo, solo se encontró en 2 pacientes.

Durante el seguimiento las alteraciones electrocardiográficas sugestivas de miocardiopatía arritmogénica evolucionaron y se hicieron evidentes en el 57% de los pacientes ( n=13). La inversión de la onda T en precordiales, alteraciones de la conducción, voltajes bajos y ondas q patológicas aparecieron en estos pacientes indicando el desarrollo de la enfermedad con el paso del tiempo. Este hecho se ve reflejado en la presencia de eventos arrítmicos en el seguimiento; 6 pacientes presentaron eventos mayores arrítmicos (4 en forma de taquicardia ventricular sostenida) y un paciente presentó un episodio de muerte súbita recuperada. En todos ellos se obtó por implante de dispositivos de desfibrilación y se realizó, a su vez, implante de DAI en prevención primaria en 4 pacientes.

Los estudios ecocardiográficos iniciales en estos pacientes fueron anodinos en su mayoría y la disfunción del VD o la aparición de criterios sugestivos de MCA indicados en el Task force de 2010 durante el seguimiento solo se encontraron en 6 pacientes. El estudio mediante resonancia magnética se realizó en 12 pacientes. Los hallazgos más frecuentes y relevantes en estos pacientes fueron la dilatación y las alteraciones segmentarias del ventrículo derecho y en menor medida la afectación de la función del VI. Cuatro pacientes presentaron infiltración siendo la forma biventricular la más frecuente y en 11 de ellos se encontró realce tardío subepicárdico siendo la afectación biventricular también la más frecuente.

Se realizó un seguimiento medio de 17 años (DE de 1-32 años) desarrollando prácticamente en un 87% de los pacientes alteraciones en la arquitectura o en la contracción del ventrículo derecho en la ecocardiografía. En 9 de los pacientes que no se habían realizado un estudio por resonancia en el diagnóstico se realizó durante el seguimiento en el que los resultados fueron congruentes con los hallazgos en la resonancia del primo-diagnóstico, siendo el realce tardío biventricular subepicárdico y la infiltración grasa el hallazgo más prevalente asociado a las alteraciones del VD.

De los 23 pacientes incluidos, 18 presentaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el estudio genético siendo los genes desmosómicos relacionados con la MCA los más frecuentes (DSP, PKP2 y DSG2). Durante el seguimiento solo se registró un episodio de muerte súbita y un caso de requerimiento trasplante cardíaco.

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Resultados histopatológicos

En relación a la biopsia miocárdica, esta se realizó en 11 pacientes en total siendo en 8 de ellos concomitante con el episodio de dolor torácico. En los resultados de la biopsia de 7 de los pacientes evaluados en el episodio de dolor torácico, se encontraron hallazgos histopatológicos relacionados con la miocarditis tales como infiltrados inflamatorios, edema y necrosis de los cardiomiocitos. En 6 de ellos se encontraron hallazgos de infiltración grasa del miocardio. En el análisis inmunohistoquímico se halló un infiltrado linfocitario con subpoblaciones predominantes de linfocitos T CD3 positivo y CD 68 positivo. Finalmente comentar que el análisis molecular para virus cardiotróficos( Coxsakie, echovirus, adenovirus, influenza A y B, parvovirus B19, virus del herpes simple 1 y 2, 6,7 y 8, citomegalovirus y virus de Ebstein Barr) realizado por PCR fue negativo en todos los pacientes. Durante el seguimiento 3 nuevos pacientes requirieron la realización de una biopsia cardíaca sin estar especificado el motivo. En estos pacientes se encontraron criterios histopatológicos de infiltración grasa pero no un infiltrado linfocitario.

Para concluir, a pesar de que no fue el propósito inicial de estudio ya que la metodología se basaba en un estudio descriptivo, se compararon los resultados con una cohorte control de pacientes con miocardiopatía arritmogénica con similares características demográficas y genéticas pero que no presentaron esta fase inicial de dolor torácico sin hallarse diferencias significativas respecto a las características epidemiológicas.

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Tabla 1. Características de los pacientes incluidos en el estudio.

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Discusión

La miocardiopatía arritmogénica es una enfermedad hereditaria caracterizada por la sustitución progresiva del miocardio por tejido fibroadiposo, lo que predispone a arritmias ventriculares y aumenta el riesgo de muerte súbita cardíaca ⁽¹²⁾. Tradicionalmente, se ha asociado con el ventrículo derecho, pero estudios recientes han evidenciado una afectación significativa del ventrículo izquierdo, especialmente en pacientes con mutaciones en el gen de la desmoplaquina ⁽¹²⁾. Una manifestación clínica particular de la ACM es la denominada "fase caliente" o "hot phase", que se presenta con síntomas similares a los de una miocarditis aguda, incluyendo dolor torácico, elevación de biomarcadores cardíacos y cambios electrocardiográficos.

Este trabajo analiza el estudio observacional realizado por Bariani et al. ⁽¹¹⁾ proveniente de una cohorte de pacientes diagnosticados de miocardiopatía arritmogénica a los que de forma retrospectiva se analizaba si habían presentado episodios de dolor torácico con o sin elevación de marcadores de necrosis cardíaca compatible con miocarditis o fase caliente de la enfermedad. De los 560 pacientes registrados, solo 23 de ellos presentaban dichas características siendo un número muy reducido con una prevalencia del 4%. En el resto de pacientes, al parecer, fueron diagnosticados de miocardiopatía arritmogénica sin presentar episodios compatibles con miocarditis/pericarditis. Los autores aseguran que las características epidemiológicas son similares en los dos grupos de pacientes pero no aportan dichos datos siendo esta una limitación del estudio.

A pesar de la limitación en el número muestral reducido y asumiendo la comparabilidad de los grupos, solo un 4% presentaron una ‘’hot phase’’, hecho que nos hace plantearnos si esta sería la principal causa de desarrollo de la enfermedad en un paciente con susceptibilidad genética. Existe escasa evidencia sobre dicho evento como posible trigger para el desarrollo de esta enfermedad. En una revisión sistemática realizada por el mismo grupo de trabajo ⁽¹¹⁾ se evaluaron las características clínicas de los pacientes con ACM que presentaban episodios de "fase caliente". Siguiendo las directrices PRISMA, se realizó una búsqueda en las bases de datos electrónicas PubMed, Scopus y Web of Science. Se recuperaron un total de 1433 títulos, de los cuales 65 estudios fueron potencialmente relevantes para el tema. Aplicando criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 9 artículos que informaban sobre 103 pacientes con ACM que habían experimentado episodios de fase caliente siendo de forma similar una prevalencia baja de estos episodios en las cohortes estudiadas.

A nivel epidemiológico, la edad en el momento del primer episodio tuvo una media de 26 ± 14 años similar a los datos obtenidos en nuestro estudio donde la edad media fue de 27 años con una prevalencia mayor en el sexo masculino. En general, el 86% de los pacientes mostró realce tardío con gadolinio (LGE) epicárdico en el ventrículo izquierdo. En el momento de los episodios de fase caliente, el 49% recibió un diagnóstico de ACM (principalmente miocardiopatía arritmogénica del ventrículo izquierdo), el 19% de miocardiopatía dilatada y el 26% de miocarditis aguda. En el estudio genético, la desmoplaquina (DSP) fue el gen más representado (69%), seguido de la placofilina-2 (9%) y la desmogleína-2 (6%).

La alta prevalencia de mutaciones en DSP entre los pacientes del estudio sugiere una fuerte asociación entre estas mutaciones y la presentación de la "fase caliente" en la ACM ⁽¹¹⁾. Las mutaciones en DSP pueden comprometer la cohesión celular, predisponiendo al daño miocárdico y a la respuesta inflamatoria observada durante la "fase caliente" ⁽¹⁵⁾.

Resultados similares se obtuvieron el estudio dirigido por Witt et al ⁽¹⁷⁾ en el que se evidenció estas mutaciones en DSP en mayor frecuencia en adolescentes afectos de miocardiopatía arritmogénica con resonancia magnética sugestiva de inflamación y elevación de biomarcadores cardíacos. De forma que los resultados obtenidos en este estudio son congruentes con la bibliografía actual siendo las variantes desmosómicas las que predominan en aquellos fenotipos con hot phase diagnosticada. Este hallazgo tiene implicaciones diagnósticas y pronósticas significativas. La identificación de mutaciones en DSP puede ayudar a estratificar el riesgo y personalizar las estrategias de manejo en pacientes con ACM ⁽¹⁶⁾. De esta forma los autores proponen realizar una buena historia clínica y familiar a los pacientes jóvenes con episodios de miocarditis aguda haciendo hincapié en la historia de muerte súbita y en las posibles comorbilidades en los familiares de primer grado.

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Diagnóstico por la imagen y hallazgos de Resonancia Magnética Cardíaca

La ecocardiografía convencional es de gran utilidad para la aproximación inicial en el diagnóstico de estos pacientes, pero tiene sus limitaciones. En la serie mostrada por este estudio la mayoría de pacientes que ya presentaban afectación en la resonancia tenían una ecocardiografía compatible con la normalidad. El desarrollo actual de nuevas técnicas en ecocardiografía tales como la aparición de la imagen 3D ha podido ayudar al diagnóstico precoz en estos pacientes. Según el estudio Malik N et al.^{( 39)} la ecocardiografía 3D permite una evaluación más detallada de las estructuras y funciones del ventrículo derecho en comparación con la ecocardiografía bidimensional permitiendo la evaluación precisa de la morfología y función del ventrículo derecho ya que proporciona imágenes volumétricas que permiten una medición más exacta del tamaño y la función del VD, lo cual es crucial para detectar cambios sutiles en la estructura ventricular que pueden no ser evidentes en la ecocardiografía bidimensional. Además, permite la detección de anomalías regionales ya que la capacidad de la ecocardiografía 3D para visualizar el VD desde múltiples ángulos facilita la identificación de áreas específicas de disfunción y es útil para el seguimiento de la progresión de la enfermedad para monitorear la progresión a lo largo del tiempo, permitiendo una evaluación continua y precisa de los cambios estructurales y funcionales del VD. A pesar de ello, la técnica tiene sus limitaciones; Li et al.⁽³⁾ encontraron una fuerte correlación entre los volúmenes y la fracción de eyección del VD medidos por ecocardiografía 3D y RMC (r = 0.94 para el volumen telediastólico, r = 0.96 para el volumen telesistólico, y r = 0.91 para la fracción de eyección), sin embargo, la ecocardiografía 3D tendía a subestimar ligeramente los volúmenes del VD y sobreestimar la fracción de eyección en comparación con la RMC.^(34-35)

La resonancia magnética cardíaca desempeña un papel crucial en la evaluación de pacientes con sospecha de miocardiopatía arritmogénica y en la caracterización tisular.

En este estudio se evaluaron 21 pacientes con miocardiopatía arritmogénica durante la fase caliente. De estos, 12 pacientes fueron sometidos a evaluación mediante resonancia durante la fase aguda, y se detectaron edema y/o hiperemia en el 58% de los casos, y realce tardío de gadolinio (LGE) en el 92% de los casos. En la revisión sistemática del mismo grupo, en 103 pacientes con miocardiopatía arritmogénica que experimentaron episodios de fase caliente, se encontró que el 86% de los pacientes presentaban realce tardío epicárdico en la resonancia magnética obteniendo resultados similares en ambos casos. De forma que la identificación de patrones específicos de edema y fibrosis puede orientar el diagnóstico y guiar el manejo clínico.

Con respecto a la resonancia, la evaluación del ventrículo derecho mediante resonancia magnética cardíaca ofrece varios beneficios en comparación con la ecocardiografía, especialmente en términos de precisión y detalle anatómico. Primero, la resonancia proporciona una evaluación tridimensional precisa del volumen y la función del VD sin depender de suposiciones geométricas, lo cual es una limitación significativa de la ecocardiografía. La anatomía compleja y la forma geométrica del VD hacen que la evaluación ecocardiográfica sea más desafiante y menos precisa. ^(22-23) La RMC, en cambio, permite la adquisición de imágenes en múltiples planos, lo que facilita una evaluación más completa y precisa del VD.^(18-19) Segundo, la RMC ofrece una resolución espacial y temporal superior, lo que permite una visualización detallada de la estructura y función del VD. Esto es particularmente útil para detectar anomalías morfológicas y funcionales que pueden no ser evidentes en la ecocardiografía.⁽²⁴⁾ Además, la RMC no está limitada por ventanas acústicas pobres o sombras, problemas comunes en la ecocardiografía, especialmente en pacientes con obesidad o enfermedades pulmonares. Finalmente, la RMC es altamente reproducible y confiable para estudios seriados del VD, lo que es esencial para el seguimiento a largo plazo de pacientes con enfermedades cardíacas crónicas. ^(25-26) La baja variabilidad interobservador e interestudio de la RMC la convierte en la técnica de referencia para la evaluación volumétrica y funcional del VD.

Por otro lado, el problema con el diagnóstico diferencia respecto a la miocarditis se plantea en las guías europeas y americanas de cardiología con respecto al estudio mediante resonancia en estos pacientes. La miocarditis es una entidad frecuente en nuestro medio y de predominio en pacientes jóvenes conviviendo las características epidemiológicas con las posibles fases calientes de la miocardiopatía arritmogénica. La American College of Cardiology (ACC) ⁽¹⁸⁾ y la European Society of Cardiology recomienda que, una vez estabilizado el paciente con sospecha de miocarditis, se realice una resonancia magnética antes del alta hospitalaria para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la disfunción ventricular y la inflamación. Además, se debe iniciar la terapia médica dirigida en el caso de aparición de disfunción ventricular antes del alta y ajustarla según sea necesario en el entorno ambulatorio. El seguimiento debe incluir pruebas de vigilancia como electrocardiogramas, ecocardiogramas y la repetición del estudio por resonancia. Estas pruebas son útiles para evaluar la recuperación de la función cardíaca y la inflamación, guiar el manejo de la insuficiencia cardíaca y evaluar el pronóstico.⁽¹⁹⁾

Un estudio publicado recientemente sugiere que la mayoría de los pacientes con miocarditis aguda no complicada muestran resolución del edema y estabilización del realce tardío de gadolinio (LGE) después de 3 meses. ⁽¹⁹⁾ Por lo tanto, se recomienda realizar una CMR de seguimiento a los 3 meses para evaluar la persistencia del edema y la extensión del LGE. Si el edema persiste, se debe considerar una evaluación adicional y valorar si estos pacientes pueden estar desarrollando una fase inicial compatible con miocardiopatía arritmogénica.

La estandarización de los estudios con resonancia magnética y la revaloración en los pacientes con miocarditis aguda debería de considerarse en todos los pacientes. En un registro nacional italiano publicado por Ammirati et al. ⁽²¹⁾ de 443 pacientes con miocarditis aguda, solo 200 (45%) se sometieron a una CMR de seguimiento después de una mediana de 196 días demostrando la baja adherencia a las recomendaciones actuales de las principales sociedades científicas.

Con respecto a la técnica, la caracterización tisular mediante realce tardío de gadolinio y la realización de secuencias potenciadas en T1 y T2 para valorar la presencia de edema y de infiltración grasa es esencial para detectar a estos pacientes. El estudio retrospectivo conducido por Chun KH, et al. ⁽²⁰⁾ analizó a 60 pacientes con miocardiopatía arritmogénica diagnosticados según los Criterios de la Task Force de 2010, entre 2005 y 2020. Se evaluaron los eventos relacionados con IC (hospitalización por IC, trasplante cardíaco y muerte cardíaca) y los eventos de taquicardia ventricular. Los hallazgos de RMC incluyeron el LGE en todos los sujetos y valores de mapeo (T1 nativo, volumen extracelular y T2) en 30 pacientes (50%). Entre la población estudiada (edad media de 49 años, 77% hombres), el 68% de los pacientes presentaron realce en el VI. Durante un seguimiento medio de 34 meses, se registraron 13 eventos relacionados con IC (22%) y 20 eventos de taquicardia ventricular (30%). El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier reveló que los eventos relacionados con IC ocurrieron únicamente en pacientes con LGE en el VI (log-rank = 0.006), mientras que no hubo diferencias significativas en relación con el LGE en el ventrículo derecho (log-rank > 0.999). Los autores proponen que la forma en la que se distribuye el realce puede ayudar a diferenciar estas entidades. Similar a los resultados en el estudio publicado por Perazzolo et al. ^{( 27)}, los pacientes con miocarditis solían presentar realce epicárdico más parcheado en cambio los pacientes en la fase caliente de la miocardiopatía arritmogénica la distribución de similar localización solía ser más lineal.

Recientemente la técnicas de mapeo T1 y T2 permiten la evaluación cuantitativa de la fibrosis y el edema miocárdico asociando estos hallazgos con un mayor riesgo de eventos relacionados con insuficiencia cardíaca en pacientes con ACM.⁽²⁰⁾ Los eventos relacionados con IC fueron más frecuentes en el estudio previamente comentado en pacientes con valores elevados de T1 nativo, T2 y volumen extracelular (log-rank = 0.002 para cada uno). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los eventos de taquicardia ventricular según estos marcadores de RMC.

Actualmente, se están desarrollando nuevas técnicas de imagen de deformación (strain imaging) utilizando resonancia magnética cardíaca para la evaluación de la miocardiopatía arritmogénica incluyen principalmente el seguimiento de características (feature tracking, FT) y el myocardial tagging. El Feature Tracking (FT): es una técnica basada en secuencias cine convencionales de RMC y permite la evaluación cuantitativa del movimiento y la deformación miocárdica mediante el análisis de strain, tasa de strain, torsión y disincronía facilitando la medición de todas las cámaras cardíacas, incluyendo el VD, siendo su desarrollo particularmente relevante en AC ya que podría identificar estadios iniciales de la enfermedad.⁽³⁶⁾ El Myocardial Tagging es una técnica más sofisticada que utiliza secuencias específicas y permite la evaluación detallada de la deformación miocárdica mediante la creación de "etiquetas" en el miocardio que se deforman con el movimiento cardíaco. Aunque es más compleja y menos utilizada en la práctica clínica diaria, el etiquetado miocárdico sigue siendo una técnica de referencia para la evaluación precisa de la deformación miocárdica.⁽³⁷⁾

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Hallazgos histológicos

Cabe destacar los resultados histopatológicos encontrados en esta serie de pacientes en los que la histología compatible con miocarditis (infiltrados inflamatorios, edema y necrosis de los cardiomiocitos) convivía en 6 de ellos con hallazgos de infiltración grasa del miocardio. La convivencia de las dos histología puede sugerir un origen común de las dos patologías o una causa desencadenante de una respecto a la otra. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico por el que la inflamación miocárdica puede desencadenar los procesos de degeneración miocárdica e infiltración grasa.

En estudios de autopsia, se han identificado dos patrones principales: el infiltrativo y el cardiomiopático. El patrón infiltrativo se caracteriza por una infiltración grasa transmural con restos de cardiomiocitos normales, mientras que el patrón cardiomiopático muestra una sustitución masiva del miocardio por tejido fibroadiposo y cambios cardiomiopáticos en los cardiomiocitos residuales, como hipertrofia y pérdida de miofibrillas.⁽²⁷⁾

Además, se ha observado que la inflamación es común en estos pacientes, con infiltrados linfocíticos y muerte miocárdica en una proporción significativa de casos. .^(30-31) En etapas avanzadas de la enfermedad, puede haber una afectación severa del septo interventricular y del VI, con una distribución heterogénea de las proteínas de los discos intercalados, como la conexina 43^(22-23) La EACVI describe que la fibrosis es una característica constante, mientras que la infiltración grasa puede ser variable.⁽³²⁾ En algunos casos, se ha documentado hipertrofia patológica de los cardiomiocitos como respuesta a la pérdida celular y la remodelación miocárdica.⁽³³⁾

En el análisis inmunohistoquímico se halló un infiltrado linfocitario con subpoblaciones predominantes de linfocitos T CD3 positivo y CD 68 positivo de forma que la inmunidad celular en estos pacientes puede estar jugando un papel crucial e investigar las vías de señalización inmunocelular en esta patología podría contribuir en el avance de la terapéutica que actualmente es escaso.

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Implicaciones para el manejo clínico

El reconocimiento de la "fase caliente" como una manifestación de la MCA tiene implicaciones directas para el manejo clínico. Los pacientes con dolor torácico, elevación de troponina y sin evidencia de enfermedad coronaria deben ser evaluados exhaustivamente para descartar MCA, especialmente si hay factores de riesgo adicionales, como antecedentes familiares o hallazgos sugestivos en la RMC ya que se pueden establecer estrategias de prevención. La práctica de deporte de alta intensidad esta linealmente relacionada con la progresión de esta enfermedad. ⁽³⁾ Los familiares que limitan su actividad a menos del mínimo recomendado por la AHA (<650 horas equivalentes metabólicas por año (MET-h/año)) tienen menos probabilidades de desarrollar arritmias ventriculares y se reduce la progresión de la enfermedad de forma que la detección precoz de estos pacientes incluso en la fase pre-sintomática podría ayudar a evitar o enlentecer su desarrollo y la aparición de arritmias graves. ⁽³⁸⁾

El manejo debe ser multidisciplinario, involucrando a cardiólogos, genetistas y especialistas en imagen cardíaca. Las estrategias pueden incluir monitoreo electrocardiográfico, evaluación periódica con resonancia y pruebas genéticas cuando esté indicado. Además, la educación del paciente y la familia sobre la naturaleza de la enfermedad y los posibles riesgos es esencial para un manejo efectivo. ⁽¹³⁾

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Conclusión

El estudio de Bariani et al. analiza el fenotipo de los pacientes con posible "fase caliente" en la ACM, destacando el papel de la resonancia magnética para el diagnóstico inicial y el seguimiento de estos pacientes.

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