Utilidad Pronóstica del Realce Tardío con Gadolinio en Pacientes con Miocardiopatía Hipertrófica y Función Sistólica Conservada

La valoración del riesgo de muerte súbita (MS) en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) ha mejorado mucho en lo últimos años por la publicación de diferentes algoritmos y scores de riesgo, sin embargo, aun hoy es un tema controvertido por las limitaciones que éstos presentan a la hora de decidir qué pacientes están en riesgo. Debido a ello, ha cobrado especial interés la búsqueda de nuevos parámetros que permitan identificar pacientes candidatos a desfibrilador automático implantable (DAI). En este trabajo se realiza una revisión en la que se evalúa la utilidad pronóstica, añadida a los scores de riesgo habituales, del realce tardío con gadolinio (RTG) en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) de riesgo bajo e intermedio y fracción de eyección conservada (FEVI).

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Antecedentes

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) se define por la presencia de un aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo que no se puede explicar únicamente por condiciones de carga anómalas⁽²⁾. Se trata de una miocardiopatía hereditaria frecuente, con una prevalencia estimada en torno al 0.2% de la población general, por lo que sus manifestaciones tienen gran impacto en el global de las miocardiopatías. La mayoría de las series recientes de pacientes con MCH describen una incidencia anual de muerte cardiovascular de un 1-2%, siendo la muerte súbita (MS), la insuficiencia cardiaca y la tromboembolia las principales causas de muerte⁽⁴⁾.

La historia natural de la MCH se ha visto alterada en los últimos años debido a la implementación de distintos tipos de medidas: fármacos para el control de los síntomas de insuficiencia cardiaca, miectomía septal quirúrgica o ablación septal con alcohol para la insuficiencia cardiaca refractaria causada por obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), trasplante cardiaco para la disfunción sistólica o, menos frecuentemente, diastólica y, por último, el desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención secundaria o primaria. Sin embargo, la muerte súbita supone la principal causa de muerte en pacientes con MCH, siendo además más frecuente en jóvenes y deportistas⁽⁵⁾ con el impacto clínico y social que ello conlleva. En la actualidad, el DAI ofrece la única medida efectiva de prevención de MS. Las recomendaciones para el implante de DAI como prevención primaria en pacientes con MCH se han basado en distintos criterios para identificar individuos de alto riesgo, utilizado en general una combinación de factores de riesgo. No hay estudios clínicos aleatorizados que hayan valorado las indicaciones de DAI en pacientes con MCH, sólo disponemos de estudios de cohorte retrospectivos observacionales que han determinado la relación entre determinadas características clínicas y el pronóstico de estos pacientes. Así las Guías Americanas de la ACC/AHA⁽³⁾ identifican tres factores de riesgo principales (historia familiar de MS, grosor ventricular ≥ 30 mm o síncope inexplicado) en los que es razonable el implante de DAI, estableciendo una indicación IIa ante la presencia de cualquiera de ellos. Se describen también otros factores de riesgo, como taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) en Holter o respuesta presora anormal en la prueba de esfuerzo, en los que el DAI puede ser útil en pacientes seleccionados ante la presencia de otros factores de riesgo modificadores, pero no si aparecen de forma aislada (indicación IIb). En las mencionadas guías americanas del 2011 se describen por primera vez estos otros factores de riesgo de significado borderline, entre ellos, el hallazgo de determinadas mutaciones en el estudio genético, la obstrucción marcada en el TSVI, la existencia de un aneurisma apical o la presencia de realce tardío con gadolinio (RTG), que puede ser considerados factores modificadores del riesgo en casos dudosos.

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Figura 1. Indicación de DAI en MCH como prevención primaria, modificada de Gesrsh et al. ACCF/AHA Hypertrophic Cardiomyopathy Guideline.

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Además, este enfoque presenta ciertas limitaciones. En primer lugar, no tiene en cuenta el diferente efecto de los factores de riesgo individuales y, además, algunos factores de riesgo se consideran variables binarias, como por ejemplo el grosor de la pared del ventrículo izquierdo, cuando se ha demostrado que el aumento del riesgo es una variable continua⁽⁶⁾. Estudios observacionales posteriores demostraron que el riesgo de MS se incrementa según aumenta el número de factores de riesgo y que el algoritmo propuesto sobreestimaba el riesgo en algunos pacientes, dando lugar a un implante inapropiado de DAI⁽⁷⁾. Basado en todo lo anterior se publicó un estudio de cohorte longitudinal retrospectivo y multicéntrico, el HCM Risk-SCD⁽⁸⁾ que desarrolló y validó un nuevo modelo de predicción de riesgo de MS que proporciona un riesgo individual de mortalidad a 5 años y que ha sido adoptado por la Guía de Miocardiopatía Hipertrófica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)⁽²⁾. La fórmula del HCM Risk-SCD es la siguiente: Probabilidad MS a 5 años = 1 – 0,998exp (índice pronóstico). El índice pronóstico se calculó en base a las variables predictoras que se habían asociado a un aumento del riesgo de MS en, al menos, un análisis multivariante, quedando así excluida la respuesta presora al ejercicio como factor de riesgo. Las variables que se incluyen en este modelo son el grosor máximo de la pared, el diámetro de la aurícula izquierda, el gradiente máximo de flujo del TSVI, la historia familiar de MS, la presencia de TVNS, el síncope de causa desconocida y la edad en el momento de la evaluación clínica. Todas estas variables se pueden introducir en una calculadora disponible en la web: www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/hypertrophic-cardiomyopathy.aspx).

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Figura 2. Recomendaciones de DAI como prevención primaria en pacientes con MCH según las guías de ESC. Modificado de Elliott et al⁽²⁾.

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En general no se recomienda el implante de DAI cuando el riesgo calculado de MS a 5 años sea < 4% y no existan otras características clínicas con importancia pronostica potencial (por ejemplo, múltiples muertes súbitas de personas jóvenes dentro de la familia), en estos últimos casos la decisión de implantar DAI debe ser individualizada. Sin embargo, este modelo también tiene limitaciones. Se han publicado recientes estudios que sugieren que este score podría no clasificar correctamente a algunos pacientes. Maron et⁽⁹⁾ al evaluaron el score de riesgo adoptado por la ESC en una cohorte de 1.629 pacientes consecutivos con miocardiopatía hipertrófica. Ocurrieron 35 eventos de muerte súbita, pero sólo el 11% tenía un riesgo predictivo > 6% a los 5 años. El 59% de los pacientes con descargas apropiadas de DAI tenían una puntuación baja de riesgo. Además, el modelo de ESC, no se ha validado en pacientes sometidos a miectomía o a ablación septal con alcohol, y no está claro si las diferentes estrategias de tratamiento podrían variar la predicción del riesgo. Como consecuencia de todo lo anterior, en los últimos años, existe en creciente interés en evaluar nuevas exploraciones que permitan mejorar la estimación del riesgo de MS en pacientes con MCH, entre ellos destaca la valoración del RTG en la resonancia magnética cardiaca (cardio-RM). En un metanálisis reciente Weng et al⁽¹⁰⁾, evidenciaron que el RTG mostró un valor pronóstico en la predicción de eventos, tanto de MS, como de mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular, independientemente de las características basales de los pacientes. Los autores concluyeron que la extensión del RTG, considerando en su caso un punto de corte del 10% de la masa del miocardio del VI, se podía utilizar como una herramienta eficaz para la estratificación del riesgo pacientes con HCM. Otro estudio reciente de Doesch C et al⁽¹¹⁾ ha demostrado también que la extensión de RTG tiene un mejor valor predictivo para estimar eventos arrítmicos que la puntuación de la escala de riesgo de la ESC. Durante el seguimiento de 4 años, un grado de RTG ≥ 20% identificó a los pacientes con mayor riesgo de eventos arrítmicos en el grupo de riesgo de ESC bajo e intermedio, mientras que un grado de LGE < 20% se asoció con un bajo riesgo de arritmias cardiacas graves a pesar de una alta puntuación de riesgo de ESC ≥ 6%.

Todavía hoy, a pesar de los datos previamente comentados, existe controversita sobre el valor pronóstico añadido de la cardio-RM a los factores de riesgo tradicionales en pacientes con MCH, de aquí el interés que despierta el artículo actual.

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Resumen del trabajo elegido

La hipótesis inicial de los autores fue que la presencia y la extensión del RTG podría potencialmente proporcionar un valor pronóstico adicional en pacientes con MCH considerados de riesgo bajo e intermedio de MS, excluyeron a los de alto riesgo ya que en ellos el implante de DAI es menos controvertido. Se estudiaron, de forma retrospectiva, 1423 pacientes consecutivos con MCH de riesgo bajo (< 4% a 5 años) o intermedio (4-6% a 5 años), mayores de edad, con hipertrofia ventricular izquierda documentada y FEVI conservada, que fueron evaluados clínicamente y por imagen en un centro de referencia (Clevelan Clinic) entre enero del 2008 y diciembre del 2015. Se excluyeron los pacientes con contraindicación para cardio-RM y aquellos con alto riesgo de MS, además de otros criterios de exclusión: estenosis mitral o aórtica significativa previa, la presencia de membrana subaórtica, un patrón de RTG compatible con daño miocárdico isquémico, FEVI < 50%, antecedentes previos de ablación septal con alcohol, miectomía quirúrgica o cirugía previa de reemplazo valvular o aórtico. El diagnóstico de MCH se realizó según los criterios universales establecidos. En pacientes con gradiente <30 mmHg en TSVI se realizaron maniobras de provocación con Valsalva o con nitratos y en aquellos con gradiente en reposo ligero y en clase funcional I o II de la NYHA se realizó ecocardiograma de estrés con ejercicio para evaluar la capacidad de ejercicio, la respuesta tensional al ejercicio y el gradiente en TSVI post esfuerzo. La cardio-RM se realizó con equipos estándar de 1,5 o 3 Teslas y el RTG se determinó de forma semicuantitativa como porcentaje del miocardio total y se definió como una intensidad de miocardio >6 desviaciones estándar con respecto al miocardio normal. El cálculo del riesgo de MS se realizó según los criterios de ACC/AHA y el score de riesgo de la ESC. El objetivo primario del estudio fue el evento compuesto de MS y descargas apropiadas de DAI. El objetivo secundario fue la mortalidad por todas las causas y las descargas apropiadas de DAI. Para evaluar la posible relación no lineal entre el porcentaje del RTG y el riesgo de eventos primarios se utilizó un modelo de quadratic spline con 5 puntos en los valores de percentil 10, 25,50,75 y 90 del porcentaje del RTG. Se establecieron varios subgrupos predefinidos: pacientes sin obstrucción dinámica, pacientes obstructivos sin cirugía y pacientes obstructivos a los que se realizó miectomía en el seguimiento.

En cuanto a las características basales, de los 1423 pacientes incluidos, el 60% eran varones, con una edad media de 56 ± 14 años. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos predefinidos (pacientes no obstructivos, obstructivos sin cirugía y obstructivos sometidos a miectomía) en la edad ni en los factores de riesgo cardiovascular clásicos. El 81% de los pacientes estaban en tratamiento con beta-bloqueantes, pero el porcentaje era significativamente mayor en los pacientes con miectomía (87%), respecto a los pacientes no obstructivos (74%) y obstructivos sin miectomía (77%). La clase funcional fue significativamente peor en los pacientes con obstrucción en TSVI. La población del estudio presentaba un riesgo de eventos relativamente bajo, ya que, debido su diseño, se excluyeron los pacientes de alto riesgo; así el score de riesgo de ESC fue bajo en el 89% de los pacientes y el 84% no presentaban ningún factor de riesgo de la ACC/AHA. En la población completa se encontró un porcentaje de RTG medio del 8,4% ± 12, con una proporción significativamente mayor en pacientes obstructivos. La mitad de los pacientes del estudio presentaron algún grado de RTG en la cardio-RM. El 26% tuvieron un RTG <15% y el 24% de los pacientes >15%. La extensión del RTG se correlacionó de forma significativa con la masa ventricular indexada, pero tuvo una correlación inversa débil con la FEVI y ausencia de correlación con la edad. Tras el estudio completo, que incluía las maniobras de provocación, el 32% de los pacientes se catalogaron como MCH no obstructiva. El 71% de los pacientes con MCH obstructiva fueron intervenidos, sólo en el 20% de ellos se realizó además de la miectomía, cirugía sobre la válvula mitral. La duración media del seguimiento fue de 4,7  2 años, durante los cuales ocurrieron un total de 60 (4%) eventos primarios compuestos (40 MS cardiacas y 20 descargas apropiadas de DAI). Hubo otras 7 muertes: 2 por insuficiencia cardiaca y 5 de causa no cardiológica. No hubo muertes relacionadas con el procedimiento de la miectomía y ningún paciente requirió trasplante cardiaco durante el seguimiento. En el análisis del quadratic spline de 5 puntos, se evidenció que los pacientes con RTG <15% de la masa del ventrículo izquierdo tuvieron un excelente pronóstico libre de eventos a los 5 años. Sin embargo, el riesgo de eventos primarios se incrementó cuando el RTG era > 15%. En el subgrupo en el que se realizó miectomía, el porcentaje de RTG a partir del cual aumentó el riesgo de eventos primarios a los 5 años se situó por encima del 25%, lo que sugiere un potencial efecto positivo de la miectomía en la aparición de eventos.

Mediante el análisis de la mejora neta de reclasificación (net reclassification improvement) se puso de manifiesto un incremento de la utilidad pronóstica y mejora en la reclasificación del riesgo usando el RTG con un corte del 15% (basado en el análisis spline) en adición al score de riesgo de ESC (Figura 3). En el grupo completo de pacientes, el 22% de los de riesgo bajo fueron reclasificados a alto riesgo en base a un RTG >15%, con un 11% de eventos primarios; mientras que el 61% de los pacientes con riesgo intermedio fueron reclasificados a bajo riesgo en base a RTG <15%, con sólo un 2% de eventos primarios. De forma similar en el grupo de miectomía el 17% de los pacientes de riesgo bajo fueron reclasificados a alto riesgo en base al RTG con un 7% de eventos, mientras que el 64% de los pacientes de riesgo intermedio se reclasificaron como bajo riesgo, sin aparecer eventos en el seguimiento.

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Figura 3. Reclasificación de pacientes en la muestra completa del estudio. Modificado de Mentias et al⁽¹⁾.

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En la muestra completa, una proporción significativamente mayor de pacientes con RTG>15% tuvieron un evento primario a largo plazo (9%) respecto a aquellos con RTG <15% (3%). Lo mismo ocurrió en los distintos subgrupos. Dentro del grupo obstructivo, el subgrupo en el que se realizó cirugía tuvo significativamente mejor pronóstico a largo plazo (2% de eventos vs 6%). Por último, para entender la interrelación entre la cirugía y el RTG, se crearon 4 grupos dentro del grupo obstructivo (Figura 4) con porcentajes de eventos muy diferentes, siendo los de peor pronóstico aquellos no intervenidos con RTG>15%.

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Figura 4. Riesgo de eventos en el subgrupo de los pacientes con obstrucción en TSVI según el porcentaje del RTG y la realización o no de cirugía.

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Discusión

En la discusión, los autores concluyen que, tras una evaluación completa de los pacientes, el RTG aporta una mejora en la utilidad pronóstica con respecto al score de riesgo de la ESC y los factores de riesgo de la AHA/ACC. Se analizaron por separado los pacientes con MCH obstructiva y no obstructiva, debido a su diferente historia natural y manejo, encontrando una asociación similar del RTG en ambos subgrupos. En el análisis spline cuadrático demostraron que el punto de corte del RTG a partir del cual aumentaban de forma significativa los eventos fue del 15% del total de la masa ventricular izquierda. Cuando se analizaron por separado los pacientes no obstructivos y obstructivos (sin cirugía) el punto de corte del 15% se mantuvo, pero en el subgrupo en el que se realizó miectomía, el corte a partir del cual el riesgo de eventos aumentaba era de RTG > 25%, sugiriendo un potencial efecto positivo de la miectomía en la modulación del efecto adverso del RTG en los eventos.

Las estrategias actuales de estratificación del riesgo de MS en pacientes con MCH tienen limitaciones y se han publicado varios estudios al respecto9, pero en ninguno de ellos se analizó de forma separada los pacientes con MCH obstructiva y no obstructiva y no se valoró la presencia del RTG por cardio-RM. El RTG es una medida precisa de la fibrosis miocárdica, por este motivo la presencia de un posible sustrato arritmogénico ha despertado gran interés en los últimos años y se han publicado varios estudios que han estudiado la asociación entre RTG y MS^(12-15). Sin embargo, sólo algunos de estos estudios reportaron el riesgo expresado de forma cuantitativa como porcentaje de RTG del ventrículo izquierdo. En términos de estratificación de riesgo, el realce tardío no se puede considerar una variable binaria debido el RTG se puede observar en más del 50% de los pacientes con MCH, como ocurre en nuestro estudio. Por este motivo en un metaanálisis reciente10, no sólo la presencia, sino también la extensión del RTG se asoció a un mayor riesgo de MS, similar al estudio actual. La principal diferencia entre diferentes estudios es el punto de corte del porcentaje de RTG que resulta significativo. En el metaanálisis se consideró un corte del 10% y en el estudio actual, encuentran, con un análisis estadístico detallado, un punto de corte del 15%. En el estudio de Doesch C et al⁽¹¹⁾ el punto de corte fue del 20% del total de la masa del VI. Posiblemente ésta no sea tampoco una variable binaria (mayor o menor de un determinado punto de corte o porcentaje) sino una variable continúa, similar al grosor de la pared ventricular, y que habrá que intentar introducir en el futuro en nuevos modelos de predicción.

Otra novedad del estudio actual es demostrar la utilidad del RTG en pacientes con y sin obstrucción dinámica, así como en pacientes sometidos a miectomía, éstos últimos además presentan el mejor pronóstico a largo plazo. Las razones para este fenómeno pueden ser varias^(16,17), por un lado, la obstrucción severa en TSVI aumenta el estrés de la pared miocárdica, reduce la perfusión miocárdica y conduce a una isquemia ventricular, que potencialmente podría desencadenar arritmias ventriculares; además la sobrecarga de presión de larga evolución podría conducir a una mayor fibrosis miocárdica, y ésta servir de sustrato para las arritmias. La miectomía reduce de forma importante la hipertrofia y el estrés de pared, y podría reducir también la fibrosis.

Sin embargo, el estudio descrito tiene una serie de limitaciones. Se trata de un estudio un solo centro de referencia, por lo que podría tener un potencial sesgo de selección, con pacientes de peor pronóstico que en otros centros menos especializados. En una proporción elevada de pacientes se realizó cirugía, posiblemente debido también a tratarse de un centro de referencia, además los resultados quirúrgicos fueron excelentes, con una mortalidad nula en el periprocedimiento, pero estos resultados podrían no ser válidos en otros centros no considerados de referencia, donde el porcentaje de pacientes que se interviene es menor y los resultados quirúrgicos no son tan buenos. El diseño del estudio fue retrospectivo observacional y no aleatorizado, sin embargo, en la MCH, la mayoría de los datos actuales se basan en estudios observacionales y opiniones de expertos. En cuanto a la cardio-RM, las nuevas técnicas de T1 mapping no estaban disponibles de forma generalizada en el momento del estudio, por lo tanto, no fueron analizadas.

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Conclusiones y aplicaciones a la práctica clínica

Los autores concluyen que en pacientes con MCH de riesgo bajo o intermedio y FEVI conservada, el RTG proporcionó una mejoría en la evaluación pronóstica del riesgo de MS respecto a la evaluación estándar. En la practica clínica el estudio aporta dos conclusiones importantes. Por un lado, la importancia del porcentaje (y no sólo de la presencia) del RTG en la toma de decisiones de pacientes con MCH, quedando quizás por definir el punto exacto de corte más adecuado. Por otro lado, enfatiza el mejor pronóstico de pacientes sometidos a miectomía, por lo que habrá que evaluar si se debe ampliar la indicación quirúrgica para modificar el curso de la enfermedad y no solo como tratamiento sintomático, tal y como se recoge en las guías de práctica clínica al uso.

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