Valor añadido del realce tardío de gadolinio en la estratificación pronóstica de pacientes con miocardiopatía hipertrófica

La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad genética asociada con la aparición de muerte súbita cardiaca. Actualmente la estratificación de riesgo se realiza utilizando el HCM Risk-SCD score, sin embargo esta valoración puede resultar insuficiente. Se presenta un trabajo que de forma retrospectiva pretende demostrar el valor añadido de la extensión del realce tardío de gadolinio en la estratificación pronóstica de estos pacientes.

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Antecedentes

La MH es una enfermedad que afecta al músculo cardiaco, de origen genético, secundaria a la mutación de genes que codifican proteínas sarcoméricas⁽¹⁾. A pesar de que la mayoría de pacientes con MH presentan una expectativa de vida normal, algunos pacientes presentaran una muerte súbita cardiaca, de hecho la MH sigue siendo una de las principales causas de muerte súbita en jóvenes⁽²⁾.

Los mecanismos responsables de la aparición de muerte súbita en los pacientes con MH son complejos. La presencia de MH supone un sustrato patológico sobre el que pueden actuar diversos factores desencadenantes que a través de distintos mecanismos podrían dar lugar a la aparición de muerte súbita. Entre estos mecanismos cabe destacar la aparición de arritmias ventriculares malignas, consecuencia de ello actualmente todos los esfuerzos se dirigen a la selección de pacientes que puedan beneficiarse de implante de DAI en prevención primaria. A día de hoy, la estratificación del riesgo de pacientes con MH sigue basándose en el uso de exploraciones no invasivas. La valoración invasiva del riesgo mediante realización de Estudio Electrofisiológico ha quedado limitada por su bajo valor predictivo positivo y negativo, su riesgo inherente y por la posibilidad de identificar a los pacientes de alto riesgo por otros medios no invasivos⁽³⁾.

Los factores de riesgo no invasivos empleados de forma clásica, incluirían la historia familiar de muerte súbita, los episodios de síncope inexplicados recientes, la presencia de múltiples episodios de taquicardia ventricular no sostenidas en Holter de 24horas, la respuesta hipotensora o aplanada con el esfuerzo, la severidad de la hipertrofia (grosor de pared ≥30mm)⁽⁴⁾.

Las actuales guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología, proponen el uso de una calculadora de riesgo (HCM Risk-SCD score) validado de una cohorte longitudinal, retrospectiva y múlticéntrica, de 3675 pacientes. Dicho score incluye variables predictoras que han demostrado aumento del riesgo de muerte súbita en al menos un análisis multivariable publicado (edad, historia familiar de muerte súbita cardiaca, grosor máximo de la pared, diámetro auricular izquierdo, gradiente en tracto de salida ventricular izquierdo, presencia de taquicardia ventricular no sostenida e historia de síncope de causa desconocida)⁽⁵⁾. Este score ha sido validado externamente mostrando una adecuada predicción de aparición de eventos en pacientes de alto riesgo, sin embargo, al igual que ha sucedido con otras estrategias de estratificación, siempre le será inherente cierto grado de incertidumbre que queda reflejada en la aparición de episodios de muerte súbita en pacientes catalogados como de bajo riesgo, y en la ausencia de eventos en pacientes catalogados como de alto riesgo⁽⁶⁾. Por este motivo debe estar sometido a una reevaluación continua en distintos grupos de pacientes para asegurar su eficacia en distintos escenarios y con el fin de identificar otros parámetros que puedan mejorar su poder predictivo. En este sentido existen ciertas condiciones que sin estar incluidas en el HCM Risk-SCD score parecen mejorar la estratificación del riesgo en estos pacientes. Aparte de la presencia de aneurismas apicales de ventrículo izquierdo, que han demostrado asociarse a una tasa anual de eventos adversos (muerte súbita, descarga apropiada de DAI, ictus no fatal, insuficiencia cardiaca y muerte) del 10.5%, son dos principalmente los factores que más interés han suscitado, el estudio de mutaciones genéticas relacionadas con la enfermedad y el papel de la RM.

Se han realizado múltiples intentos para identificar genes con un impacto pronóstico desfavorable. Parece claro que aquellos pacientes en los que es posible identificar una mutación presentan peor pronóstico que aquellos con un estudio genético negativo, mutaciones en la troponina T2 (TNNT2) o en regiones críticas de la cadena pesada de la betamiosina parecen conferir un mayor riesgo de arritmias malignas y muerte súbita⁽⁷⁾. A pesar de los grandes progresos realizados en este campo, los conocimientos actuales son insuficientes para predecir los fenotipos que expresará cada paciente y por tanto su pronóstico. En la expresión fenotípica influyen no sólo genes causales, sino también genes modificadores y factores ambientales, por lo cual el simple conocimiento de una mutación puede no ser suficiente para valorar el riesgo de un paciente⁽⁸⁾.

Más allá de su capacidad de evaluar la estructura y función cardiacas, la presencia de realce tardío de gadolinio evaluado por RM puede identificar áreas de fibrosis miocárdica que sirven de sustrato para la aparición de taquiarritmias ventriculares. El papel del realce tardío de gadolinio como factor pronóstico independiente de muerte súbita cardiaca en la MH ha sido evaluado en varios estudios y en un metaanálisis reciente. Chan et al, concluyeron que la extensión del realce tardío de gadolinio medido de forma cuantitativa por RM aporta información adicional para evaluar el riesgo de eventos de muerte súbita en los pacientes con MH, particularmente en pacientes considerados de bajo riesgo. En este sentido demostraron que una extensión de realce tardío de gadolinio mayor o igual del 15% de la masa ventricular duplicaba el riesgo de muerte súbita en pacientes considerados de bajo riesgo⁽⁹⁾. Un metaanálisis reciente demuestra que no solo la presencia de realce tardío se asocia con un riesgo incrementado de muerte súbita cardiaca sino que parece existir una relación positiva y continua entre su extensión y el incremento de riesgo⁽¹⁰⁾.

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Resumen del Trabajo

Se trata de un estudio de cohortes, retrospectivo, unicéntrico y observacional en el que la hipótesis de trabajo consiste en evaluar si la extensión de la fibrosis valorada mediante RM a través del realce tardío de gadolinio en los pacientes afectos de MH añade un valor pronóstico adicional al riesgo de muerte súbita calculado mediante el score recomendado por la ESC (HCM Risk-SCD score).

Los autores seleccionaron, a partir de un registro propio, 149 pacientes diagnósticados de MH que habían sido sometidos a realización de RM entre Enero 2008 y Diciembre de 2015. A todos estos pacientes se les calculó el riesgo de muerte súbita mediante el HCM Risk-SCD score, estableciéndose como bajo riesgo aquellos que presentaban un score <4%, riesgo intermedio entre el 4-6% y alto riesgo si ≥6%.

Todos los estudios de RM se realizaron utilizando equipos de 1.5 y 3 Teslas. Se realizaron las secuencias de cine SSFP en 3 proyecciones de eje largo (visiones de 2, 3 y 4 cámaras) y múltiples proyecciones de eje corto, de tal forma que se cubriera todo el ventrículo izquierdo desde base hasta el ápex. Posteriormente se obtuvieron imágenes de realce tardío en telediástole, 10-15 minutos después de la administración intravenosa de 0.2mmol/kg de ácido gadotérico, en las mismas proyecciones de eje largo y eje corto. El análisis de las imágenes de RM incluyó la determinación de la masa y volumen ventricular izquierdo, así como los volúmenes ventricular derecho y auricular izquierdo, además de la medición del MAPSE y TAPSE. El realce tardío de gadolinio se valoró de forma semicuantitativa. Para ello se seleccionaron para el análisis cortes representativos que mostraran la mayor cantidad de realce, tanto a nivel basal como medioventricular y apical. Cada segmento fue puntuado visualmente por un observador experto de acuerdo a la cantidad total de realce según el siguiente esquema de puntuación: 0=0%, 1=25%, 2=26-50%, 3=51-75% y 4=76-100%. La cantidad total de realce tardío del ventrículo izquierdo se calculó mediante la suma de las puntuaciones de los 17 segmentos, que posteriormente fue expresada como porcentaje de la puntuación máxima posible.

Los datos de seguimiento relacionados con la aparición de muerte cardíaca y no cardíaca fueron analizados retrospectivamente mediante revisión de las historias clínicas o por entrevista telefónica, con el paciente o su médico de cabecera. De los 149 pacientes, 29 fueron excluidos del seguimiento por no disponer de documentación completa de eventos arrítmicos y otros 3 pacientes por realizarse miomectomía inmediatamente tras la RM. Por tanto, se incluyeron 117 pacientes en el análisis final de MACE. Se consideró MACE la aparición de muerte súbita, tormenta eléctrica, descarga apropiada del DAI, terapia antitaquicardia del DAI, taquicardia ventricular sostenida en Holter o en electrocardiograma.

De los 149 pacientes incluidos, 121 (81%) eran de bajo riesgo, 18 (12%) de riesgo intermedio y 10 (7%) de alto riesgo según el HCM Risk-SCD score, con una probabilidad de muerte súbita a los 5 años de 1.8±0.8%, 4.6±0.7% y 12.2±8.1% respectivamente. Tal como sería esperable, los pacientes clasificados como de bajo riesgo presentaron un porcentaje significativamente menor de síncope, hipertrofia septal >30mm e historia familiar de muerte súbita cardiaca, al compararse con pacientes de intermedio o alto riesgo. Por otro lado, la prevalencia de taquicardia ventricular no sostenida se incrementó significativamente según aumentaba el riesgo calculado por el score.

Centrándonos en los hallazgos del estudio de imagen por RM, se evidenció que no hubo diferencias ni en los volúmenes ventriculares ni en la fracción de eyección derecha o izquierda. Los pacientes de riesgo intermedio y alto mostraron un septo significativamente mayor comparado con los de bajo riesgo, mientras que el volumen auricular izquierdo fue significativamente mayor en el grupo de alto riesgo comparado con los otros dos grupos. En lo referido al realce tardío de gadolinio, los pacientes de alto riesgo mostraron una extensión de fibrosis significativamente mayor (33±19%) que los de riesgo intermedio (15±16%; p=0.02) o bajo (10±11%; p<0.0001).

De la serie total de 149 pacientes se produjeron, tras una mediana de seguimiento de 4 años, 4 muertes no cardiacas y 12 de origen cardiaco, correspondiéndose 9 de estas últimas con episodios de muerte súbita. En los 117 pacientes con seguimiento arrítmico completo, la probabilidad de sufrir un MACE en este periodo de seguimiento fue del 14.5%. La mayoría de estos episodios se correspondieron con muerte súbita cardiaca (9 pacientes), el resto correspondieron a: tormenta eléctrica (2 pacientes), descarga apropiada de DAI (1 paciente), taquicardia ventricular sostenida en Holter (4 pacientes) y torsades de pointes en urgencias (1 paciente).

Los autores establecen un punto de corte óptimo del 20% de extensión de realce tardío de gadolinio para predecir la aparición de MACE en el seguimiento, con una sensibilidad del 88%, una especificidad del 82% y un área bajo la curva de 0.86. Frente a esto, la curva ROC de probabilidad de muerte súbita cardia.

Al realizar un análisis de supervivencia en función de la extensión del realce tardío de gadolinio, los autores hallaron una tasa de eventos significativamente mayor en aquellos pacientes con MH y extensión del realce mayor del 20% frente a los que presentaban una extensión menor del 20%. Incluso en pacientes catalogados como de moderado o bajo riesgo según el HCM Risk-SCD score, una extensión del realce ≥20% presentó una sensibilidad para predecir eventos arrítmicos mayores del 84.6%. En este grupo de pacientes con un score< 6% y una extensión del realce≥ 20% (n=26), se produjeron 11 eventos arrítmicos mayores durante el periodo de seguimiento, lo que resultó en una tasa anual del 10.5%. Por otro lado, en pacientes con score≥ 6%, ninguno de los pacientes con una extensión del realce< 20% presentó eventos arrítmicos mayores en el seguimiento, concluyendo los autores que este punto de corte presenta un valor predictivo negativo para la predicción de eventos arrítmicos mayores del 100% en pacientes catalogados como de alto riesgo según el HCM Risk-SCD score.

Por todo lo anteriormente expuesto, los autores concluyen que:

• Los pacientes catalogados como de alto riesgo de muerte súbita, según el modelo clínico de predicción de riesgo de la ESC, presentan mayor extensión de realce tardío de gadolinio que los pacientes de riesgo intermedio o bajo.
• La extensión del realce tardío ha mostrado un mejor valor predictivo en la estimación de eventos arrítmicos mayores en el seguimiento que el HCM Risk-SCD score.
• En pacientes catalogados como de riesgo intermedio o bajo (HCM Risk-SCD score<6%), la presencia de una extensión de gadolinio mayor o igual del 20% identifica a un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de eventos adversos.
• En pacientes catalogados como de alto riesgo de muerte súbita (HCM Risk-SCD score≥6%), la presencia de una extensión de realce de gadolinio menor del 20% se asoció con una menor tasa de eventos arrítmicos mayores.

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Discusión

La muerte súbita ha sido la complicación más temida de la MH desde su descripción hace más de 50 años. El tratamiento con DAI en pacientes con MH ha supuesto un descenso en la aparición de este tipo de eventos. Esta modificación del curso natural de la enfermedad ha sido posible gracias al desarrollo de algoritmos de estratificación del riesgo, destinados a identificar a aquellos individuos de alto riesgo que más pueden beneficiarse de este tipo de terapias en prevención primaria. Sin embargo, la MH es una enfermedad genética, heterogénea, en la que una minoría de pacientes que presenta parada cardiaca no son identificados por los modelos de estratificación de riesgo existentes en la actualidad⁽¹¹⁾. Este hecho ha propiciado la búsqueda de nuevos factores predictivos entre los cuáles la RM ha suscitado gran interés en los últimos años, en concreto la presencia de realce tardío de gadolinio. Inicialmente, Bruder et al describieron como en una serie de 220 pacientes con MH la simple presencia de realce tardío de gadolinio se asociaba con un incremento tanto de la mortalidad por cualquier causa como de la mortalidad por causa cardiaca, así como con una tendencia a una mayor incidencia de muerte súbita cardiaca⁽¹²⁾. Por su parte, Rubinshtein et al, si encontraron una relación significativa entre la presencia realce tardío de gadolinio y la aparición de muerte súbita cardiaca o descarga apropiada de DAI⁽¹³⁾. En 2014, Chan et al, demostraron en una serie de 1293 pacientes con MH que no sólo la presencia de realce tardío de gadolinio estaba relacionada con la aparición de muerte súbita cardiaca, sino que su extensión valorada de forma cuantitativa aportaba información adicional en la valoración del riesgo, estableciendo que el riesgo de muerte súbita se duplicaba para una extensión de realce tardío de gadolinio mayor o igual al 15%⁽⁹⁾. La evidencia a favor del valor pronóstico del realce tardío de gadolinio queda de manifiesto en los resultados del metaanálisis publicado por Weng et al en 2016. En dicho metaanálisis los autores concluyen que la presencia de realce tardío se relaciona con un incremento del riesgo de muerte súbita con una OR de 3.41⁽¹⁰⁾.

El trabajo analizado viene a apoyar la evidencia disponible hasta la fecha. Presenta como novedad que enfrenta la resonancia frente al HCM Risk-SCD score propuesto por la ESC, que no fue utilizado en ninguno de los estudios comentados con anterioridad, ya que todo ellos fueron realizados antes las publicación de las guías de práctica clínica sobre miocardiopatía hipertrófica de la ESC publicadas. Ello permite evaluar su utilidad y su valor añadido respecto a las recomendaciones actuales. Al igual que en el trabajo de Chan et al los autores demuestran una relación directa entre la extensión del realce tardío y el riesgo de muerte súbita. Llama la atención que en el trabajo elegido se produjo un 6% de muertes súbitas cardiacas en un seguimiento de 4 años frente al 3% tras 3.3 años de seguimiento del trabajo de Chan et al (incluyéndose en este último porcentaje las terapias apropiadas de DAI), lo cual probablemente refleja poblaciones con distinto perfil de riesgo y ha permitido que pese al bajo número de pacientes incluidos en el presente estudio se haya podido demostrar una relación significativa entre la extensión del realce tardío y la aparición de muerte súbita.

La principal limitación del estudio sería el tamaño muestral, especialmente el número de pacientes catalogados como de alto riesgo. Aunque los autores concluyen que una extensión de realce tardío menor del 20% presenta un valor predictivo negativo del 100% para la predicción de eventos adversos arrítmicos mayores, esta afirmación debería ser tomada con cautela dado el bajo número de pacientes pertenecientes a la categoría del alto riesgo según el HCM Risk-SCD score incluidos en el estudio (10 pacientes de los 117 considerados para el análisis de eventos arrítmicos). Los resultados por el contrario si parecen apoyar su uso en pacientes de bajo riesgo, donde la extensión del realce puede suponer un factor adicional modificador del riesgo establecido por el HCM Risk-SCD score.

Las guías de práctica clínica de la ESC establecieron que en el momento de su publicación no existían datos que apoyaran el uso de del realce tardío de gadolinio para la predicción del riesgo de muerte súbita⁽⁵⁾. Frente a esto, las guías americanas, publicadas en 2011, consideraban el realce tardío de gadolinio como un factor modificador del riesgo que en determinadas circunstancias podría apoyar el implante de un desfibrilador⁽¹⁴⁾. Pese a que existe evidencia creciente de la relación existente entre la existencia y la extensión del realce tardío de gadolinio y el riesgo de muerte súbita, serán necesarios ensayos clínicos prospectivos y multicéntricos que definan su papel.

Finalmente, y dado que las técnicas de T1 mapping pueden demostrar la presencia de fibrosis en pacientes con miocardiopatía hipertrófica sin recurrir al uso de contraste⁽¹⁵⁾ y posiblemente con más precisión que el realce tardío⁽¹⁶⁾, habrá que valorar cual es papel que corresponde a cada una de estas técnicas en la estratificación del riesgo de muerte súbita en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.

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Conclusión

En pacientes con MH la valoración de la extensión de realce tardío de gadolinio mejora la estratificación pronóstica proporcionada por el HCM Risk-SCD score. Una extensión de realce tardío mayor del 20% permitiría identificar a pacientes con alto riesgo de eventos arrítmicos mayores independientemente de la categoría de riesgo estimada por el HCM Risk-SCD score. A día de hoy la principal aplicabilidad del estudio consistiría en la reestratificación de pacientes de riesgo intermedio-bajo.

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