Relación entre la inflamación perivascular y la función vascular coronaria en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria

Actualmente nos enfrentamos a una inquietante realidad, el aumento de IAM en pacientes jóvenes, asociada con ateromatosis subclínica o enfermedad coronaria no obstructiva. Durante décadas, nuestro enfoque estuvo centrado en el grado de estenosis, ignorando el proceso de inflamación vascular. Esto nos obliga a preguntarnos: ¿Cómo podemos identificar a esa población de "alto riesgo con ateromatosis subclinica" antes de que sea demasiado tarde?

La solución está en un cambio de paradigma a través de la evaluación integral de la aterosclerosis subclínica. Mediante la Angio-TC, ahora podemos visualizar y cuantificar la inflamación perivascular activa a través del FAI. Este innovador biomarcador funciona como un "termómetro" biológico que nos señala las placas vulnerables y biológicamente activas, que a menudo son las verdaderas culpables. Al integrar esta medida de la inflamación con la evaluación funcional de la RFC mediante PET, logramos fenotipar el riesgo del paciente con una precisión sin precedentes. Este enfoque nos permite identificar a individuos sin EACOS, pero con una alta carga inflamatoria y disfunción vascular incipiente.

Esto nos permite un manejo proactivo, instaurando terapias médicas dirigidas para estabilizar la EAC y prevenir eventos futuros en pacientes que, de otro modo, serían erróneamente considerados de bajo riesgo. Estamos ante una evolución necesaria para comprender la enfermedad coronaria como un proceso dinámico, inflamatorio y funcional.

---

---

Antecedentes

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) continúan siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, las cuales ocasionaron, de forma estimada 19 millones de personas que fallecieron a causa de alguna de estas enfermedades en 2020, de las cuales el 85% fue a causa de infarto agudo de miocardio (IAM) y enfermedad cerebrovascular.^(1-4)

La prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) ha aumentado considerablemente en las personas de menos de 30 y 40 años en Estados Unidos y Europa. Es debido a ello que la prevención primaria cardiovascular se ha convertido en una prioridad no solo en los adultos de mediana edad o mayores, sino también en los más jóvenes.^(5-7)

Aunque tradicionalmente la ECV se ha considerado un problema relacionado con la edad, cada vez hay más indicios que destacan la influencia de factores relacionados con el estilo de vida y factores de riesgo ambiental, en particular entre los adultos jóvenes.⁽⁷⁾

El envejecimiento biológico no siempre se alinea con la edad cronológica, implica cambios moleculares y celulares graduales que conducen al deterioro fisiológico secundario a la inflamación crónica de bajo grado, conocido como inflammaging.^(8-10)

En la actualidad se han propuestos el uso de varios biomarcadores moleculares (invasivos y no invasivos), como indicadores de inflamación, envejecimiento y remodelado vascular; así como técnicas de imagen cardíaca básica y  avanzada como son la ecocardiografía, la resonancia magnética y particularmente la Tomografía computarizada cardíaca (ATC), que podrían llevar a una nueva estratificación del riesgo e intervenciones preventivas oportunas, con mayor factibilidad, precisión y con umbrales confiables para definir rangos normales y rangos que indiquen un mayor riesgo de enfermedad coronaria.^(10,12)  

En este sentido la Inflamación vascular podría ser de gran importancia para el diagnóstico precoz de ECV en el futuro cercano.       

---

La Inflamación vascular y el futuro de las Enfermedades cardiovasculares (ECV)

La inflamación vascular es uno de los principales factores que contribuyen a las ECV, en particular a la enfermedad aterosclerótica y su detección precoz puede ser clave para nuevas oportunidades terapéuticas y reducir en última instancia la morbilidad, mortalidad cardiovascular residual.^(11,12)

Cada vez hay más pruebas de que el riesgo de ECV aumenta mucho antes de que se produzca un evento isquémico agudo y con frecuencia, incluso antes de que se detecten los factores de riesgo tradicionales.^{(13-16 )}De allí que han surgido diferentes alternativas de cuantificación o estimación de RCV como es la edad o inflamación vascular, la cual  reflejan con mayor precisión los cambios moleculares, estructurales y funcionales que tienen lugar en las arterias con la edad y estilo de vida,  predicen mejor el estado de salud. ^{(7-12, 15,16)}

Finalmente, la prevención de las ECV seguirá siendo una prioridad de salud pública y la identificación de las personas con mayor RCV en una fase asintomática y subclínica es de suma importancia para minimizar la progresión de la enfermedad, así como la carga sanitaria y económica.^(13,15)

---

La inflamación vascular y sus diversas manifestaciones clínicas:

A nivel de las grandes arterias el inflammaging se manifiesta como un aumento de la rigidez arterial, un proceso que eleva la presión de pulso y conduce al desarrollo de hipertensión, particularmente la hipertensión sistólica aislada. Esta rigidez, junto con la disfunción endotelial y la inflamación crónica, serán precursoras tempranas para la aterosclerosis, la formación de aneurismas y eventos agudos como la isquemia miocárdica, la disección aórtica y los fenómenos tromboembólicos.^{(13,14,17-22)} 

A nivel de la microcirculación, la disfunción endotelial deteriora la vasodilatación y promueve la pérdida de densidad y permeabilidad de los capilares. Esta hipoperfusión tisular crónica tiene consecuencias devastadoras en múltiples órganos. ^{(13,14,17-22 )}

El envejecimiento también afecta directamente a las estructuras cardíacas, dando paso a enfermedad valvular (y que conduce a la estenosis aórtica), es una patología casi exclusiva de la población de edad avanzada y comparte mecanismos fisiopatológicos con la aterosclerosis, como la infiltración de células inmunitarias y la desregulación del metabolismo del calcio.^(8,17)

En el miocardio, contribuye a la apoptosis de los cardiomiocitos y puede manifestarse IAM, sin enfermedad arterial coronaria obstructiva significativa (MINOCA).^(8,17,18-22)

La insuficiencia cardíaca (IC) es otra consecuencia principal, con un predominio creciente de la IC con fracción de eyección preservada (ICFEp) en los ancianos. La ICFEp es la manifestación clínica por excelencia del envejecimiento miocárdico, caracterizada por un ventrículo izquierdo engrosado y rígido (disfunción diastólica) que es incapaz de relajarse y llenarse adecuadamente, a menudo exacerbado por la poscarga elevada impuesta por las arterias rígidas.^{(11,17,18-22)} 

En el riñón, acelera la progresión de la enfermedad renal crónica. ^{(8,17 )}

Finalmente, y no por ello menos importante es la estrecha e inextricable relación entre la inflamación vascular y la salud cerebral. El deterioro de la vasculatura o pérdida de la elasticidad, el compromiso de la barrera hematoencefálica y reducción de la perfusión aumenta la susceptibilidad a la neuroinflamación y la neurodegeneración.^(17-22)

---

Anexo 1. Complicaciones cardiovasculares relacionadas con la inflamación CV. Cardiovasc Res. 2025 Aug 28;121(10):1489-1508.

---

---

La Inflamación vascular y la patogénesis de las ECV

La inflamación se ha reconocido como un factor clave en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares, lo que sugiere que inflammaging es un posible impulsor de las afecciones cardiovasculares y un objetivo terapéutico plausible en este contexto.^(17-21.)

El remodelado vascular es un proceso continuo que se inicia desde el nacimiento y transcurre a lo largo de la vida. Durante la primera década la distensibilidad arterial esta aumenta como resultado de la mejora de la capacidad de amortiguación de las arterias, esta capacidad de amortiguación puede atenuarse y contribuir a la aparición precoz de rigidez arterial o a una menor distensibilidad arterial en relación con estilo de vida, factores genético y enfermedades sistémica que alteran el endotelio vascular y dan paso a la inflamación vascular, provoca la exposición del colágeno y la adhesión, agregación y desgranulación de las plaquetas, lo que da inicio a la aterosclerosis.^(7,12-14)

---

La Inflamación vascular y la Aterosclerosis

En la aterosclerosis, las células inflamatorias e inmunitarias, las células musculares lisas, los lípidos y el tejido conjuntivo se acumulan progresivamente en la íntima de las arterias de tamaño grande y mediano, proceso que suele desarrollarse a lo largo de varias décadas, provocando la formación de placas que originan alteraciones de la pared vascular entre los que se incluyen disfunción endotelial, remodelación vascular, debilitamiento de la pared y calcificación. Las placas ateroscleróticas iniciales, así como placas vulnerables no son rígidas, sin embargo, su presencia puede asociarse a una mayor rigidez arterial local, las placas más maduras o estables, especialmente las calcificadas, aumentan significativamente la rigidez arterial.^(7,8,13,14)

De hecho, puede existir una relación bidireccional entre la arteriosclerosis y la aterosclerosis, en la que el aumento de la rigidez arterial contribuye a la progresión de la aterosclerosis, que a su vez aumenta la rigidez de la pared vascular. ^(8,13,14)

---

Anexo 2. Mecanismos de VA y su distinción (y eventual evolución) a procesos arterioscleróticos y ateroscleróticos. Raisi-Estabragh Z, et al. J Am Coll Cardiol Img. 2024:;17(5):533-551

---

---

La Inflamación vascular y el Daño endotelial

La etiología del daño endotelial vascular es diversa y abarca factores genéticos, medioambientales y metabólicos, FR tradicionales y emergentes de las ECV incluido el COVID-19, fomentan el daño de la monocapa de células endoteliales (CE) que conduce a la activación y disfunción de las CE.^(23,24)

Se ha propuesto que las CE sanas se mantienen gracias a una población de células denominadas células progenitoras endoteliales (que se cree derivan de la médula ósea, estimulan la endotelización y mantienen la integridad vascular con la ayuda de otras células de soporte, como los pericitos).^(23-24) 

Existen factores clave que intervienen en la lesión endotelial tales como: la exposición a infecciones bacterianas o víricas, la hipoxia, las LDL modificadas, el estrés oxidativo, algunos fármacos, el consumo de tabaco, la hiperglucemia y los productos finales de la glicación avanzada. ^(23-24)

---

Anexo 3. A la izquierda, se resumen algunas funciones fisiológicas del endotelio. En el centro, se ilustran los principales cambios que se producen cuando el endotelio se activa y se vuelve disfuncional, dando lugar a varias enfermedades cardiovasculares. EPMA Journal (2022) 13:209–235

---

Estos factores conducen a la disfunción endotelial y desencadenan una serie de reacciones bioquímicas y moleculares, como el aumento de la adhesión de leucocitos al endotelio, el aumento de la permeabilidad vascular y la propagación de la respuesta inflamatoria o inflammaging, que dan paso a varias ECV. ^(23-24)

---

La Inflamación vascular y el Tejido adiposo perivascular (PVAT)

El tejido adiposo perivascular (PVAT) es un tipo adiposo especializado que rodea los vasos sanguíneos, que mantienen una interacción bidirecional con la pared vascular, desempeñando un papel crucial en la regulación de la función vascular y la homeostasis endotelial, por lo que es considerado órgano metabólicamente activo, con funciones endocrinas e inmunomoduladoras que participa directamente en la patogénesis de la EAC. El PVAT entre sus principales funciones destacan: ^(25,27,28)

Función Vasoreguladora: El PVAT libera una variedad de moléculas bioactivas, como adipocinas, factores de crecimiento y óxido nítrico, que modulan el tono vascular, la inflamación y la remodelación vascular.

Función Protectora: El PVAT actúa como una barrera física y secretora que protege a los vasos sanguíneos de daños y estrés.

Función Metabólica: El PVAT participa en el metabolismo de lípidos y glucosa, y su disfunción se ha asociado con enfermedades cardiovasculares y metabólicas.

EL PVAT y la pared de la arteria coronaria, no poseen fascia intermedia que los separe, lo que facilita la interacción bidireccional constante a través de vías paracrinas y vasocrinas. Esta comunicación cruzada crea un circuito de retroalimentación que perpetúa la inflamación vascular. ^{(12,25,29 )}  

La señalización puede ocurrir desde la luz vascular a PVAT, donde las señales inflamatorias que se originan en una placa aterosclerótica en desarrollo (señales emitidas por especies reactivas de oxígeno o radicales libres) se difunden hacia el PVAT adyacente, desencadenando una respuesta inflamatoria en el tejido adiposo, que induce la lipólisis e inhibe la acumulación de lípidos en los adipocitos locales, haciendo que se vuelvan más pequeños y con una mayor infiltración de células inmunitarias como los macrófagos y agua. ^{(12,25,26,29)}

Por el contrario, la señalización o cambios desde el PVAT a la luz vascular inflamada, ocurre cuando el PVAT disfuncional libera sus mediadores proinflamatorios directamente en la pared del vaso. Esto promueve la disfunción endotelial, la migración de células de músculo liso vascular y el reclutamiento de más células inflamatorias, iniciando y acelerando así el proceso aterosclerótico generando un gradiente de tamaño, donde los adipocitos más cercanos a la pared arterial inflamada son más pequeños que los que están más lejos, y un gradiente de composición, donde el tejido cerca de la arteria tiene una mayor proporción de agua y una menor proporción de lípidos.^(12,26,29)

---

Técnicas de imagen para cuantificar la Inflamación cardiovascular

La evaluación precisa y no invasiva de la inflamación vascular ha sido un reto para la comunidad médica, debido a las limitaciones de las modalidades de imágenes tradicionales.^(9,12)

La llegada de tecnologías de imagen más avanzadas, multimodales, como la tomografía cardiaca (TC) multidetector y la imagen molecular mediante radiotrazadores selectivos en la tomografía por emisión de positrones (PET), ha despertado en los últimos años un gran interés en la evaluación de la inflamación vascular. ^(9,12,29,30)

En el contexto de la de la evaluación la inflamación cardiovascular, las técnicas de imagen  cardiaca multimodal desempeñan un papel clave en la caracterización o evaluación del tejido adiposo cardiovascular relacionado con los procesos de inflamación crónica de bajo grado y ECV, mostrando las características estructurales, geométricas y funcionales asociadas, así como los fenotipos que pueden captarse mediante la imagen, que sirven para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes al  inflamación vacular.^{(8,9,12, 25)}

---

Anexo 4. Modalidades de imagen para evaluar el tejido adiposo. Perivascular adipose tissue as a source of therapeutic targets and clinical biomarkers. European Heart Journal (2023) 44, 3827–3844

---

Es en este sentido que las técnicas de Calcio score coronario (SC) y la Angiotomografía coronaria son actualmente las mejores técnicas de imagen cardíaca para la evaluación de la inflamación vascular, ya que permiten caracterizar y evaluar la carga de placa aterosclerótica en las arterias coronaria inclusos en sus etapas subclínicas, la carga de placa aterosclerótica es un mejor predictor del riesgo de eventos isquémicos que la estenosis, y está estrechamente relacionada con el envejecimiento precoz.^{(8,9,16,25,31)}

---

Anexo 5. Gráfico conceptual del continuo de riesgo cardiovascular, que incorpora la aterosclerosis subclínica avanzada. Advanced subclinical atherosclerosis: A novel category within the cardiovascular risk continuum with distinct treatment implications. Am J Prev Cardiol. 2022 Dec 24;13:100456

---

---

Diagnóstico de Inflamación vascular por Angiotomografía coronaria (ATC)

La Angiotomografía coronaria (ATC) aporta un gran valor en el estudio no invasivo de la anatomía coronaria, permite diagnosticar tanto la extensión como la severidad de la enfermedad arterial coronaria obstructiva y no obstructiva, así como la composición de la placa aterosclerótica y las características de alto riesgo (remodelado positivo o placas de baja atenuación).^(8,9,16,31)

 Por otra parte, en la actualidad la ATC, se considera el método de elección en la medición de grasa epicárdica, sobre las otras técnicas de imagen, debido principalmente a su valoración tridimensional y su elevada resolución espacial que permite una medición fiable del volumen total, y evaluación del tejido adiposo perivascular (PVAT) ^(25-29)

---

Técnica para mapeo del Indice de grasa (FAI) por ATC

El mapeo del índice de atenuación de grasa (FAI), descrito por primera vez en 2017, se derivó de estudios que demostraron que las moléculas inflamatorias liberadas de la pared vascular humana inhiben la adipogénesis y estimulan la lipólisis en el PVAT adyacente. ^{(29,30,32,33)}

Estos cambios modifican la composición del PVAT de un mayor contenido lipofílico a un mayor contenido acuoso en una relación espacial con la pared vascular inflamada, con la perspectiva de utilizar la ATC como una herramienta de detección en individuos asintomáticos de alto riesgo, el PVAT sano y no inflamado tiene adipocitos grandes y cargados de lípidos, resultando en una atenuación de la TC más negativa. ^(29,30,32)

En cambio, el PVAT inflamado presenta adipocitos más pequeños y un mayor contenido de agua, lo que desplaza la atenuación de la ATC hacia valores menos negativos (más cercanos a -30 HU).^{(29,30, 32,33 )}

---

Anexo 6. Análisis del índice de atenuación grasa (FAI) del PVAT. Eur Heart J. 2019 Nov 14;40(43):3529-354.

---

Estos cambios biológicos, que son microscópicos, pueden ser visualizados y cuantificados en una ATC, basados en el principio de que la atenuación de la grasa en la TC (medida en Unidades Hounsfield, HU) está determinada por el equilibrio entre lípidos (atenuación muy negativa, (-190 a -30 HU) y agua (atenuación de 0 HU).

El tejido graso, rico en lípidos, tiene una densidad baja (valores de HU muy negativos). El agua y otros tejidos blandos tienen una densidad mayor (valores de HU menos negativos, cercanos a cero). El cambio en el balance de lípidos y agua en el PVAT inflamado provoca un cambio detectable en su atenuación en la ATC hacia un rango de HU menos negativo.

Este mapeo de la atenuación de la grasa se denomina Índice de atenuación de la grasa (FAI) se promedian los valores de HU de los vóxeles en el tejido adiposo circundante (definido como −190 a −30HU) perpendiculares a la línea central de la arteria coronaria en la reconstrucción 3D. ^{(12,25,29-32)}

Actualmente se ha estandarizado como el tejido adiposo que rodea una arteria hasta una distancia de su pared exterior igual al diámetro luminal de dicha arteria. Esta definición se aplica a arterias de hasta 2 cm de diámetro; para vasos más grandes, el PVAT se extiende hasta 2 cm desde la pared exterior. El FAI permite discriminar entre placas de ateroma inestables (culpables de eventos agudos) y placas estables. Las placas inestables están rodeadas por un PVAT con un FAI más alto (más inflamación). ^{(12,25,26, 29)}

---

(A) La exposición del tejido adiposo a inflamación exógena produce adipocitos más pequeños y bajos niveles de lípidos intracelulares. (B) Ilustración de tejido adiposo inflamado que presenta adipocitos pequeños con bajos niveles de grasa intracelular y alta infiltración de macrófagos. (C) Aspecto morfológico del tejido adiposo perivascular (TAVP) que rodea las arterias coronarias inflamadas. La inflamación vascular produce un gradiente en el tamaño de los adipocitos (D) y en la fase lipídica/acuosa del tejido adiposo perivascular (E), lo cual puede ser detectado por angiografía coronaria por tomografía computarizada. (F) Los conjuntos de datos de angiografía coronaria por tomografía computarizada coronaria de rutina, utilizados como estándar de atención, pueden utilizarse para la medición del Índice de Atenuación de la Grasa (FAI). El mapeo del FAI Perivascular permite distinguir entre placas ateroscleróticas inestables (rotas) y estables (G) y aumenta en pacientes con aterosclerosis. (H)

Anexo 7. Representación esquemática de la biología subyacente a la detección de la inflamación coronaria mediante imágenes PVAT Imaging Vascular Inflammation. JACC Basic Transl Sci. 2023 Dec 13;9(5):710-732.

---

---

Consideraciones técnicas del FAI

Durante el desarrollo inicial de los algoritmos patentados del FAI, que ajustan la medición de la atenuación cruda de los datos teniendo en cuenta los factores de incertidumbre técnicos; ya que el valor absoluto de la atenuación de HU del tejido adiposo es extremadamente sensible a una multitud de factores técnicos y específicos del paciente.

Tanto los propios parámetros de fabricación del escáner, el voltaje del tubo (kVp), la corriente del tubo (mAs) y los algoritmos de reconstrucción de la imagen, pueden influir drásticamente en los valores de HU medidos.

Además, factores anatómicos locales y características del paciente como el índice de masa corporal (IMC) también pueden afectar a la atenuación del PCAT. Esta corrección permite una mayor consistencia en las mediciones realizadas en diferentes plataformas de ATC.^(29,36,37)

---

Actualización FAI Score

Recientemente se presenta un segundo parámetro conocido como la puntuación FAI (FAI-Score) representa el siguiente nivel de estandarización y es la métrica utilizada en los estudios más recientes, validada clínicamente. El FAI-Score no solo incorpora las correcciones técnicas del FAI, sino que también se ajusta por factores biológicos importantes, como la edad y el sexo del paciente. El valor resultante se compara con grandes bases de datos normativas para generar una puntuación percentil. Esto transforma una medición abstracta de HU en un resultado clínicamente intuitivo y directamente interpretable. Por ejemplo, un FAI-Score en el percentil 90 indica que el nivel de inflamación coronaria de un paciente es mayor que el del 90% de los individuos de su misma edad y sexo que se deriva de la ATC de rutina. ^(29,36-38)

Finalmente, en un estudio transversal utilizando esta técnica realizada por Lin y colaboradores, demostraron que la atenuación de PVAT, es un biomarcador de imágenes de inflamación coronaria, aumenta en tres etapas distintas de EAC (sin enfermedad, EAC estable y IM agudo). Esta asociación es independiente de la edad, el sexo, los factores de riesgo, el volumen de EAT y la carga de placa coronaria ⁽³²⁾

---

Anexo 8. Diferentes mapas de atenuación de PVAT mediante Angiotomografía Coronaria, en las diferentes etapas de EAC. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021.

---

---

Resumen del trabajo elegido

El objetivo principal de este estudio fue investigar la relación entre la inflamación pericoronaria, cuantificada mediante el FAI derivado de la ATC y la función vascular coronaria, evaluada a través de la Reserva de Flujo Coronario (CFR) medida por PET en pacientes con sospecha de EAC.

El estudio buscó determinar si un marcador de inflamación local podría predecir un deterioro funcional global y específico del vaso. La interrogante fundamental en este análisis fue si la inflamación pericoronaria, cuantificada por el FAI, es solo un marcador de la carga de placa aterosclerótica, o si también está intrínsecamente asociada con el deterioro funcional de toda la circulación coronaria, en particular en la microvascular.

El diseño metodológico combinó imágenes anatómicas avanzada FAI con la evaluación funcional CFR.

El CFR se define como el cociente entre el flujo sanguíneo miocárdico (MBF) durante máxima vasodilatación (estrés farmacológico) y el MBF en reposo. Un valor de CFR <2,5 indica una capacidad vasodilatadora deteriorada y posee un valor pronóstico independiente para eventos cardiovasculares adversos.  La CFR reducida es indicador funcional de estenosis epicárdica severa, o en ausencia de EACOS, ser la manifestación principal de Disfunción Microvascular Coronaria (DMC).

---

Población y diseño del estudio

Se trata de un estudio retrospectivo que incluyó a 364 pacientes con sospecha de EAC sometidos tanto a ATC como a PET/TC, en un plazo de un mes, entre enero del 2021 y junio 2023.

Criterios de Inclusión y Exclusión: A 735 pacientes, se le aplicaron criterios de exclusión para garantizar la homogeneidad de la muestra  y se obtuvo una muestra de 364 pacientes. Se excluyeron pacientes con:

• Anomalías o variaciones de las arterias coronarias.
• Dominancia coronaria izquierda.
• Intervenciones coronarias previas o cirugía de bypass.
• Miocardiopatías concomitantes.
• Datos clínicos incompletos.
• Estenosis moderada a severa en la ATC sin una angiografía coronaria invasiva confirmatoria.
• Calidad de imagen deficiente en la ATC.

---

Características clínicas basales de la población

Los 364 pacientes (1092 vasos analizados) tenían edad promedio de 60 ± 11 años, el 49% de sexo femenino. Los factores de riesgo cardiovascular más prevalentes fueron: Hipertensión: 56% (205 pacientes). Tabaquismo: 34% (122 pacientes). Hiperlipidemia: 32% (115 pacientes). Diabetes: 19% (69 pacientes).

En cuanto a los hallazgos de imagen, el 56% de los pacientes presentaba EAC obstructiva (estenosis ≥ 50%) y el 34% tenía aterosclerosis difusa. (Tabla 1)

---

Tabla 1. Características de los pacientes.

---

---

Análisis estadístico

Las variables continuas se compararon usando la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney. Para las variables categóricas se utilizó la prueba de chi-cuadrado (X2). Se realizaron análisis de regresión logística para identificar los predictores independientes de una CFR reducida. La correlación entre variables se evaluó con el coeficiente de Pearson.

---

Resultados del Estudio

Relación entre la inflamación perivascular y la CFR global a nivel del paciente

Las características clínicas y de imagen de los pacientes con una CFR normal o reducida se enumeran en la (Tabla 2).

---

Tabla 2. Hallazgos clínicos у de imagen en la población del estudio.

---

Se encontró una CFR reducida (<2.5) en 206 pacientes (57%). Estos pacientes, en comparación con los pacientes de CFR normal, mostraron una prevalencia significativamente mayor de aterosclerosis difusa (41% vs. 23%) y un FAI más elevado (-75.5 HU vs. -77.1 HU), lo que indica mayor inflamación pericoronaria.

La comparación del FAI entre los paciente con CRF normal y CRF reducida (Figura 4) representa el núcleo del estudio, diseñado con una estratificación metodológica precisa para aislar y examinar la asociación entre la inflamación medida por  (FAI) y el deterioro funcional (CFR reducida). La división de la cohorte en pacientes con y sin EACO es fundamental, ya que la fisiopatología de una CFR reducida difiere radicalmente entre estos dos grupos, permitiendo desenmascarar el componente inflamatorio de la disfunción microvascular.

---

Figura 4. Comparación del FAl entre el grupo con CFR normal y el grupo con CFR reducido a nivel de paciente. (A) Comparación en pacientes con EAC obstructiva; (B) Comparación en pacientes sin EAC obstructiva. FAl, indice de atenuación de la grasa; CFR, reserva de flujo coronario; EAC, enfermedad arterial coronaria.

---

El análisis de la Figura 4A, revela un hallazgo de no significación estadística: en el subgrupo de pacientes con EAC obstructiva (definida como una estenosis luminal ≥50%), no se observó una diferencia significativa en los valores de FAI entre aquellos con CFR normal y aquellos con CFR reducida (FAI medio de -76,4 HU vs. -75,4 HU, respectivamente; p=0,315).  La ausencia de una asociación en este contexto es, en sí misma, una observación clínicamente reveladora que podría traducirse como un efecto distractor.

En presencia de EACOS, la física de fluidos dicta que esta lesión fija se convierte en el principal determinante de la reserva de flujo. La caída de presión sustancial a través de la estenosis impone un límite superior al flujo sanguíneo máximo que puede alcanzarse durante la hiperemia. En consecuencia, la contribución de la inflamación pericoronaria a la función vascular global, aunque biológicamente plausible, queda enmascarada o estadísticamente insignificante en comparación con el impacto de la obstrucción macroscópica. Los cambios hemodinámicos generado por la estenosis es tan potente que ahoga la manifestación de la inflamación en el análisis funcional de la CFR.

En contraste, la Figura 4B presenta el hallazgo más trascendental del estudio. En la cohorte de pacientes sin EAC obstructiva, emerge una asociación clara y estadísticamente significativa. Los pacientes con una CFR reducida mostraron valores de FAI significativamente más altos indicando mayor inflamación) en comparación con aquellos que mantenían una CFR normal (FAI medio de -75,5 HU vs. -77,7 HU, respectivamente; p=0,026). Esta observación proporciona una evidencia no invasiva que vincula directamente un proceso biológico (inflamación perivascular) con una consecuencia funcional (deterioro de la reserva vasodilatadora). En ausencia de una lesión epicárdica que limite el flujo, una CFR reducida es por definición, la señal de DMC. Por lo tanto, el hallazgo de la Figura 4B sugiere que un FAI elevado constituye un fenotipo inflamatorio secundario a DMC. La fisiopatología de la DMC es multifactorial, implicando disfunción endotelial, remodelado estructural adverso y, de manera crucial, un estado proinflamatorio local y sistémico.

Los resultados del análisis de regresión logística que considera la CFR reducida (<2,5) como variable dependiente en pacientes sin EAC obstructiva se presentan en la Tabla 4.

---

Tabla 4. Análisis de regresión logística con CFR< 2.5 como variable dependiente en pacientes sin EAC obstructiva.

---

Los resultados del análisis de univariables mostraron que solo la FAI estaba relacionada con la CFR reducida en pacientes sin EAC obstructiva (P= 0,029). Basándose en los resultados del análisis univariante y en los conocimientos existentes, se seleccionaron el sexo femenino, la hiperlipidemia, el tabaquismo y la FAI como variables independientes para el análisis multivariante, que mostró que la FAI estaba relacionada de forma independiente con la reducción de la CFR (P = 0,045).

---

Relación entre la inflamación perivascular y la CFR a nivel vascular

Se analizaron 1092 vasos, de los cuales 642 (59%) tenían una CFR reducida. Los vasos con CFR disminuida presentaron una mayor prevalencia de:

• EAC obstructiva (37% vs. 26%).
• Aterosclerosis difusa (22% vs. 11%).
• Placa de baja atenuación (6% vs. 3%).
• Remodelado positivo (7% vs. 2%).

Los resultados de las imágenes de estos vasos se presentan en la Tabla 5.

---

Tabla 5. Hallazgos en las imágenes de vasos con CFR normal o reducida.

---

La Figura 5, Correlación entre la FAI, la CRF en reposo y el MBF bajo estrés a nivel vascular, permite realizar un análisis de las correlaciones trasladando el análisis estadístico realizado en los pacientes nivel de los vasos individualmente, con el objetivo de precisar cómo la inflamación pericoronaria afecta a los componentes individuales que conforman la CFR, el MBF en reposo y durante el estrés.

---

Figura 5. Correlación entre el FAl y la CFR, el MBF en reposo y e l MBF bajo estrés a nivel vascular. (A) FAI y CFR, (B) FAI y MBF en reposo, y (C) FAI y MBF bajo estrés. FAI, índice d e atenuación grasa; CFR, reserva de flujo coronario; MBF, flujo sanguíneo miocárdico.

---

La Figura 5A muestra la ausencia de una correlación lineal significativa entre el FAI y el cociente final de la CFR (coeficiente de correlación R=−0,035; p=0,249). Un aumento patológico del MBF en reposo debido a una mayor demanda de oxígeno basal, podría reducir la CFR incluso con un MBF en estrés normal. Esta complejidad inherente al cociente puede fácilmente alterar de manera desfavorable una relación lineal directa con un único marcador biológico como el FAI. En los gráficos 5B y 5C, revelan la correlaciones negativas, aunque débiles, pero altamente significativas desde el punto de vista estadístico, entre el FAI y el MBF en reposo (R=−0,126; p<0,001) como, de manera más crítica, el MBF en estrés (R=−0,112; p<0,001).

Una lectura superficial podría desestimar la importancia de estos hallazgos debido a los bajos valores del coeficiente de correlación R. Sin embargo, una interpretación clínica reconoce que la regulación del FSC es multifactorial y un único parámetro no puede explicar una gran proporción de la varianza. El flujo está influenciado por múltiples factores autonómicos, metabólicos, endoteliales, humorales y mecánicos. La evidencia de una correlación, aunque modesta, pero con una significación estadística tan alta (p<0,001) a lo largo de más de 1000 vasos, apunta a un efecto biológico persistente y sistémico. La inflamación pericoronaria parece ejercer una modulación negativa constante sobre la capacidad de perfusión del lecho vascular coronario. Este efecto se manifiesta tanto en condiciones basales como, de forma más relevante en isquemia, durante la vasodilatación máxima. Esta atenuación de la respuesta hiperémica es un sello distintivo de la disfunción endotelial, un mecanismo central en la patogénesis de la DMC, donde la inflamación local perjudica la capacidad de la microvasculatura para dilatarse adecuadamente en respuesta a estímulos fisiológicos.

La Figura 6 Curvas características del funcionamiento del receptor para estenosis atómica y el FAI en la predicción dé la CRF reducida, emplea el análisis de la curva Característica Operativa del Receptor (ROC) para evaluar el rendimiento diagnóstico de la estenosis anatómica, el FAI y su combinación para clasificar correctamente a los vasos como poseedores de una CFR normal o reducida. El Área Bajo la Curva (ABC) es una medida global de la precisión diagnóstica, donde un valor de 1,0 representa una prueba perfecta y 0,5 indica un rendimiento no superior al azar.

---

Figura 6. Curvas características de funcionamiento del receptor para la estenosis anatómica y el FAl en la predicción d e la CFR reducida. Valor d e corte de 84,5 HU del índice de atenuación de la grasa (-) para el FAI según el índice de Youden. FAl, índice de atenuación de la grasa; AUC, área bajo la curva.

---

Interpretación de los resultados del ABC en este estudio muestran un rendimiento diagnóstico modesto para todas las variables evaluadas. La estenosis anatómica por sí sola tiene una capacidad discriminatoria limitada (ABC = 0,591). El FAI, cuando se utiliza como una prueba diagnóstica binaria para este fin, muestra un rendimiento aún más bajo (ABC = 0,536). La combinación de ambos parámetros ofrece una mejora marginal y no estadísticamente significativa sobre la estenosis sola (ABC = 0,606; p=0,067 para la comparación).

El rendimiento aparentemente bajo o escaso del FAI en este análisis ROC no debe interpretarse como un fracaso del biomarcador, sino como una lección crucial sobre su aplicación clínica adecuada. Este análisis pone de manifiesto un error conceptual común que es intentar utilizar un marcador de estratificación de riesgo a largo plazo como una prueba diagnóstica para un estado fisiológico inmediato.

Una CFR reducida es la consecuencia funcional final, que puede ser causado por múltiples patologías tales como (estenosis epicárdica, remodelado microvascular estructural, disfunción endotelial, etc.). El FAI, mide un proceso biológico específico y más temprano en la cascada patogénica como lo es la inflamación perivascular. Por lo tanto, no es sorprendente que la medición de un único componente del proceso patológico (inflamación) no pueda predecir con alta precisión el estado funcional final, que es el resultado integrado de múltiples factores. La curva ROC demuestra correctamente que el FAI no debe utilizarse como una prueba independiente para diagnosticar una CFR reducida. Su verdadero valor clínico, respaldado por la Figura 4B, reside en su capacidad para identificar un fenotipo de paciente de alto riesgo (el paciente con daño vascular infamatorio no obstructivo) que, independientemente del resultado binario de una única prueba de CFR, merece una vigilancia más estrecha, una investigación funcional más profunda o una gestión del riesgo más agresiva.

Lo que este estudio demuestra es que la inflamación pericoronaria no es un espectador inocente, sino un componente medible y significativo de la patogénesis en un subconjunto importante de pacientes con DMC.

---

Discusión

Implicación Clínica en la Identificación de Ateroesclerosis -Inflamación Vascular- mediante la Angiotomografia Coronaria

La ATC ha revolucionado el diagnóstico de la EC, pero su enfoque tradicional basado solo en la estenosis luminal deja una brecha clínica significativa. Aproximadamente el 80% de los pacientes evaluados con ATC no presentan EACO, sin embargo, este grupo de pacientes podría presentar futuros eventos cardiovasculares agudos.^(29,31,33)

La aterosclerosis actualmente se redefine no como una enfermedad de acumulación pasiva de lípidos, sino como un proceso inflamatorio crónico y activo. La inflamación vascular es el factor que unifica la fisiopatología de la EAC, desde la disfunción endotelial inicial y la formación de estrías grasas hasta la progresión de la placa, la formación de un núcleo necrótico rico en lípidos y, en última instancia, la desestabilización y rotura de la placa que precipita los síndromes coronarios agudos.^{(8,16,29,31 )}

La hipótesis inflamatoria de la aterotrombosis ha pasado de ser una teoría a un hecho clínicamente probado. El ensayo CANTOS, que utilizó el anticuerpo monoclonal canakinumab para inhibir la interleucina-1β, demostró por primera vez que la reducción de la inflamación, sin alterar los niveles de lípidos, se traducía en una reducción significativa de los eventos CV recurrentes ^(12,29,36.) Más recientemente, los ensayos COLCOT y LoDoCo2 han confirmado este principio con la colchicina, un agente antiinflamatorio de amplio espectro, que también redujo significativamente los eventos isquémicos en pacientes con EAC crónica y post-IM.^{(34-36  )}

Según mi criterio estos ensayos clínicos han establecido a la inflamación vascular como un objetivo terapéutico legítimo e independiente. En consecuencia, han creado una necesidad clínica imperiosa de disponer de un método fiable, específico y no invasivo para medir la carga inflamatoria de las coronarias. Si la inflamación vascular es un acelerador de los ECV, entonces es necesario contar técnicas que permitan visualizar y cuantificarla el proceso inflamatorio, para una estratificación del riesgo precisa y una terapia preventiva personalizada.

Posterior a la revisión de la literatura científica sobre de la evidencia emergente en torno a la evaluación de la inflamación vascular, mediante técnicas de imagen no invasiva que permiten la cuantificación directa de la inflamación coronaria a través del mapeo del tejido adiposo perivascular (PVAT), a través del FAI convirtiéndose en una herramienta clínica útil para la detección precoz de la EAC, determinación del riesgo inflamatorio residual y desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas enfocado en una práctica clínica personalizada y de precisión.

---

Anexo 9. Tejido adiposo perivasclar (PVAT) como fuente de biomarcadores de imagen y diana terapéutica. FAI. Perivascular adipose tissue as a source of therapeutic targets and clinical biomarkers. European Heart Journal (2023) 44, 3827–3844

---

---

Utilidad del FAI en la Estratificación de Riesgo Cardiovascular Individual

El hallazgo más contundente es la capacidad del FAI para modificar significativamente la estimación del riesgo obtenida por las escalas de riesgo habitualmente empleada en la práctica clínica.

El estudio de Coerkamp CF, demostró que la incorporación del análisis de FAI reclasificó el riesgo cardiovascular en un 62% de los pacientes; de estos, un 22% fue reclasificado a un riesgo mayor y un 40% a un riesgo menor en comparación con las puntuaciones de riesgo tradicionales.⁽³⁹⁾  Al igual que el  estudio de Henry J quien comparó los escore de riesgo convencionales para IAM fatal y no falta (QRISK3 y SCORE respectivamente) con FAI y AI-Risk (CaRi-Heart®) confirmó la capacidad de los mismo en reclasificar el riesgo CV, un 58 % de los pacientes cambiaron su clasificación de riesgo en comparación con QRISK3 y 43 % vieron modificada su categoría de riesgo de IM fatal en comparación con SCORE.⁽³³⁾

---

Valor pronóstico del FAI, incluso en la población joven

El estudio CRISP-CT, fuel el primer estudio en establecer el valor pronostico del FAI, un análisis post hoc de dos cohortes prospectivas con un total de 3912 pacientes, demostró el potencial valor pronóstico del FAI. Los hallazgos clave fueron: Valores más altos de FAI (mayor inflamación) se asociaron de forma independiente y significativa con un mayor riesgo de mortalidad y eventos cardíacos adversos. El FAI mejoró la predicción del riesgo más allá de los factores tradicionales, el score de calcio y la presencia de placas de alto riesgo (HRP). ^{(29 )}

El segundo estudio en establecer valor pronostico del FAI fue ORFAN (Oxford Risk Factors And Non-invasive imaging) un estudio de cohorte longitudinal multicéntrico incluyó a más de 40,000 pacientes consecutivos del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS) sometidos a ATC de rutina, lo que lo convierte en el registro más grande de su tipo. Los hallazgos de ORFAN no solo validaron los de CRISP-CT, sino que también proporcionaron conocimientos cruciales tales como: el poder pronóstico del FAI-Score estandarizado en la mayoría de los pacientes (~81%) que consultaron por ángor y sin se evidencia EAC obstructiva (ANOCA). En este grupo, un FAI-Score elevado predijo fuertemente los MACE (IAM, IC o muerte cardíaca) independientemente de los demás FR.   También permitió la estimación de Riesgo Graduado: demostró un efecto de "dosis-respuesta". El riesgo de eventos aumentaba progresivamente con el número de arterias coronarias que presentaban un FAI-Score elevado y por último también validó un modelo de predicción de riesgo mejorado por IA (AI-Risk o CaRi-Heart Risk Score) que integra el FAI-Score, las métricas de placa de la ATC y los factores de riesgo clínicos. Este modelo integrado superó significativamente a las puntuaciones de riesgo clínico estándar en la predicción de la mortalidad cardíaca y los MACE.^(38,40)

Por otra parte, investigaciones enfocadas en la inflamación como un factor clave en la aparición de eventos CV en pacientes jóvenes, quienes a menudo carecen de los mecanismos compensatorios crónicos vistos en pacientes de mayor edad, se realizó un estudio centrado en pacientes de ≤ 45 años demostró que un FAI elevado (definido en su cohorte como ≥ -75.2 HU) se asoció de manera independiente y significativa con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) a largo plazo. En el análisis univariado, un FAI alto confirió un HR de 19.257 IC  95% para MACE. Además, añadir el FAI a un modelo de riesgo tradicional aumentó el área bajo la curva (AUC) de 0.728 a 0.845 (P< 0,001), una mejora estadísticamente significativa en la capacidad predictiva. Esto subraya que la inflamación perivascular es un proceso patológico temprano y un marcador de riesgo crucial en una población que a menudo subestimamos en nuestra práctica clínica.^{( 41)}

---

Impacto directo del FAI en el manejo clínico

Quizás la implicación más importante para la práctica diaria es que esta información, tiene un potencial de cambio en nuestras decisiones terapéuticas tanto en prevención primaria como secundaria.

Los resultados de la aplicación del FAI y AI-Risk reportados en el estudio de Henry J, condujo a una modificación del manejo terapéutico en el 33% de los pacientes, estos cambios fueron más pronunciados en los grupos donde en la actualidad tenemos mayor incertidumbre: el 32% de los pacientes sin evidencia de EC (CAD-RADS 0) y el 37% de aquellos con EC no obstructiva (CAD-RADS 1-2) vieron su tratamiento modificado, principalmente mediante el inicio o la intensificación de estatinas. Esto demuestra que el FAI no es solo un marcador pronóstico, sino una nueva herramienta clínica que nos guía a tratar el riesgo residual inflamatorio que antes era invisible.^{(29,33 )}

• Implicaciones en la Prevención Primaria: En pacientes con ATC sin evidencia de placas ni calcio, el FAI puede identificar un "riesgo residual" inflamatorio, tal con lo demostró el caso clínico presentado en la revisión de Klüner en la que describen a un hombre de 41 años, sin EAC visible y CAC de 0, que sufrió un IAM fatal 726 días después de la realización de ATC; su FAI retrospectivo era marcadamente elevado, reclasificando su riesgo. Esto podría guiar el inicio precoz de estatinas u otras medidas preventivas en una población hoy considerada de bajo riesgo. ⁽²⁹⁾
• Implicaciones en la Prevención Secundaria: En pacientes con EC conocida, el FAI puede identificar placas vulnerables que requieren una intensificación del tratamiento y monitorizar la respuesta a las terapias antiinflamatorias ⁽²⁹⁾

---

Anexo 10. El papel potencial del índice de atenuación de grasa (FAI) en la prevención primaria y secundaria. Radiol Cardiothorac Imaging. 2021 Feb 25;3(1):e200563.

---

La prevención de ECV es coste-efectiva. Un análisis exhaustivo demostró que la implementación de la evaluación de riesgo CV basada en IA (que incluye FAI) es una estrategia muy rentable, con un Ratio de Coste-Efectividad Incremental (ICER) muy por debajo de los umbrales aceptados por los sistemas tradicionales de salud. La reducción de los ECV a lo largo de la vida justifica la inversión en esta tecnología de análisis de imagen.⁽⁴⁴⁾

---

Otros impactos del FAI en el manejo clínico

• El FAI-Score estandarizado, proporciona información pronóstica que es independiente y complementaria a los factores de riesgo tradicionales, la gravedad de la estenosis y la puntuación de calcio. Su mayor utilidad reside en su capacidad única para identificar a individuos de alto riesgo dentro de la población con ANOCA, MINOCA, INOCA en los que herramientas de estratificación de riesgo actuales son deficientes.
• El FAI-Score estandarizado, derivado de una ATC de rutina, es una herramienta validada, confiable y no invasiva para cuantificar este riesgo inflamatorio. Los clínicos deben ser conscientes de la diferencia crítica entre las mediciones de atenuación de PVAT crudas y no estandarizadas, propensas a la variabilidad técnica y el FAI-Score validado que es la única métrica adecuada para la toma de decisiones clínicas en la actualidad.
• Los pacientes que se someten a una ATC, especialmente aquellos en los que se encuentra enfermedad no obstructiva o ninguna enfermedad visible (CAD-RADS 0-2), se debe considerar la adición de un análisis de FAI-Score estandarizado para refinar la estratificación del riesgo. Un resultado de FAI-Score elevado debe interpretarse como un signo de enfermedad biológicamente activa y debe desencadenar un diálogo con el paciente sobre la necesidad de un enfoque más agresivo para la prevención primaria y secundaria. Esto incluye la iniciación o intensificación de la terapia con estatinas a dosis altas, un control meticuloso de todos los factores de riesgo modificables (presión arterial, diabetes, tabaquismo) y un énfasis en las modificaciones del estilo de vida (alimentación antinflamatoria, ejercicio físico)

---

Ventajas de la cuantificación de la inflamación vascular por FAI

La cuantificación de la inflamación pericoronaria mediante el FAI-Score estandarizado permite identificar a pacientes con alta inflamación coronaria y, por tanto, en riesgo inminente de un IAM, incluso cuando no presentan lesiones obstructivas significativas, permitiendo intensificar medidas preventivas de forma personalizada y oportuna, lo que convierte en una potente herramienta para el manejo de la ECV

---

Debilidades de la cuantificación de la inflamación vascular por FAI

Las debilidades claves del FAI son su dependencia de un software comercial específico, lo que crea barreras de coste y accesibilidad. Además, aún carece de la evidencia más sólida establecidas por ensayos clínicos aleatorizados, que demuestre una mejora en los resultados al guiar el tratamiento, un paso crucial para su necesaria incorporación en las guías de práctica clínica.

---

Conclusión

Incluir la cuantificación de la inflamación CV puede ser un gran avance en la prevención, diagnóstico precoz, pronóstico y optimización terapéutica para IAM y otras ECV.

---

---

Bibliografía

1. Timmis A, Vardas P, Townsend N, et al. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021. Eur Heart J. 2022;43:716–799
2. Heart Diseasse and Stroke Stadistic Update 2022 [Internet]. [cited 2023 Jun]. Available from: https://www.profesional. heart.org.
3. European Cardiovascular Disease Statistics 2017 [Internet]. [cited 2023 Jun]. Available from: https://www. ehnheart.org.
4. Aparicio HJ, Benjamin EJ, Callaway CW, Carson AP, Cheng S, Elkind MS V, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2021 Update A Report from the American Heart Association. Circulation. 2021;254–743.
5. Di Cesare M, Bentham J, Stevens GA, Zhou B, Danaei G, Lu Y, et al. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: A pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet. 2016;387(10026):1377–96.
6. Castillo-García A, Valenzuela PL, Saco-Ledo G, Carrera-Bastos P, Ruilope, et al. Lifestyle and cardiovascular risk in working young adults: insights from a nationwide Spanish cohort. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2024 Oct; 77(10):821-831. English, Spanish
7. Climie RE, Park C, Avolio A, Mynard JP, Kruger R, Bruno RM. Vascular Ageing in Youth: A Call to Action. Heart Lung Circ. 2021 Nov; 30(11):1613-1626.
8. Raisi-Estabragh Z, Szabo L, Schuermans A, Salih AM, Chin CWL, et al. Noninvasive Techniques for Tracking Biological Aging of the Cardiovascular System: JACC Cardiovasc Imaging. 2024May;17(5):533-551.
9. Hrabak Paar M, Muršić M, Bremerich J, Heye T. Cardiovascular Aging and Risk Assessment: How Multimodality Imaging Can Help. Diagnostics (Basel). 2024 Sep 3;14(17):1947.
10. Weiwei Zhang, Yang Che, Xiaoqiang Tang, Siqi Chen, Moshi Song, Li Wang, et al. A biomarker framework for cardiac aging: the Aging Biomarker Consortium consensus statement, Life Medicine, Volume 2, Issue 5, October 2023
11. Hastings MH, Zhou Q, Wu C, Shabani P, Huang S, Yu X. et al. Cardiac ageing: from hallmarks to therapeutic opportunities. Cardiovasc Res. 2025 Aug 28;121(10):1474-1488.
12. West HW, Dangas K, Antoniades C. Advances in Clinical Imaging of Vascular Inflammation: A State-of-the-Art Review. JACC Basic Transl Sci. 2024;9(5):710-732.
13. Climie RE, Alastruey J, Mayer CC, Schwarz A, Laucyte-Cibulskiene A, et al. Vascular ageing: moving from bench towards bedside. Eur J Prev Cardiol. 2023 Aug 21;30(11):1101-1117
14. Maier JA, Andrés V, Castiglioni S, Giudici A, Lau ES, Nemcsik J. Aging and Vascular Disease: A Multidisciplinary Overview. J Clin Med. 2023 Aug 25;12(17):5512.
15. Zhao D, Wang Y, Wong ND, Wang J. Impact of Aging on Cardiovascular Diseases: From Chronological Observation to Biological Insights: JACC Family Series. JACC Asia. 2024 Apr 8;4(5):345-358.
16. Blaha MJ, Abdelhamid M, Santilli F, Shi Z, Sibbing D. Advanced subclinical atherosclerosis: A novel category within the cardiovascular risk continuum with distinct treatment implications. Am J Prev Cardiol. 2022 Dec 24;13:100456.
17. Luca Liberale, Fabrizio Montecucco, Jean-Claude Tardif, Peter Libby, Giovanni G Camici, Inflamm-ageing: the role of inflammation in age-dependent cardiovascular disease, European Heart Journal, Volume 41, Issue 31, 14 August 2020, Pages 2974–2982
18. Puspitasari YM, Ministrini S, Schwarz L, Karch C, Liberale L, Camici GG. Modern Concepts in Cardiovascular Disease: Inflamm-Aging. Front Cell Dev Biol. 2022 May 18;10:882211.
19. Barcena ML, Aslam M, Pozdniakova S, Norman K, Ladilov Y. Cardiovascular Inflammaging: Mechanisms and Translational Aspects. Cells. 2022 Mar 16;11(6):1010.
20. Aranda JF, Ramírez CM, Mittelbrunn M. Inflammageing, a targetable pathway for preventing cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 2025 Aug 28;121(10):1537-1550.
21. Liberale L, Badimon L, Montecucco F, Lüscher TF, Libby P, Camici GG. Inflammation, Aging, and Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 1;79(8):837-847.
22. Spray L, Richardson G, Booth LK, Haendeler J. et. al. How to measure and model cardiovascular aging. Cardiovasc Res. 2025 Aug 28;121(10):1489-1508.
23. Sena CM, Gonçalves L, Seiça R. Methods to evaluate vascular function: a crucial approach towards predictive, preventive, and personalised medicine. EPMA J. 2022 20;13(2):209-235.
24. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D. et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacol Rev. 2021 Jul;73(3):924-967.
25. Antoniades C, Tousoulis D, Vavlukis M, Fleming I, Duncker DJ, et al. Perivascular adipose tissue as a source of therapeutic targets and clinical biomarkers. Eur Heart J. 2023 Oct 12;44(38):3827-3844.
26. Kotanidis CP, Antoniades C. Perivascular fat imaging by computed tomography (CT): a virtual guide. Br J Pharmacol. 2021 Nov;178(21):4270-4290.
27. Simantiris S, Pappa A, Papastamos C, Korkonikitas P, Antoniades C, Tsioufis C, Tousoulis D. Perivascular Fat: A Novel Risk Factor for Coronary Artery Disease. Diagnostics. 2024; 14(16):1830
28. Eisenberg E, McElhinney PA, Commandeur F, Chen X, Cadet S, Goeller M, et al. Deep Learning-Based Quantification of Epicardial Adipose Tissue Volume and Attenuation Predicts Major Adverse Cardiovascular Events in Asymptomatic Subjects. Circ Cardiovasc Imaging. 2020;13(2):e009829.
29. Klüner LV, Oikonomou EK, Antoniades C. Assessing Cardiovascular Risk by Using the Fat Attenuation Index in Coronary CT Angiography. Radiol Cardiothorac Imaging. 2021 Feb 25;3(1):e200563.
30. Ma R, Fari R, van der Harst P, N De Cecco C, E Stillman A, Vliegenthart R, van Assen M. Evaluation of pericoronary adipose tissue attenuation on CT. Br J Radiol. 2023 Apr 1;96.
31. Kwiecinski J, Tzolos E, Williams MC, Dey D, et al. Noninvasive Coronary Atherosclerotic Plaque Imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2023 Dec;16(12):1608-1622.
32. Lin A, Nerlekar N, Yuvaraj J, Fernandes K, Jiang C, Nicholls SJ, Dey D, Wong DTL. Pericoronary adipose tissue computed tomography attenuation distinguishes different stages of coronary artery disease: a cross-sectional study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021.
33. Henry JA, Black SM, Mitchell OGJ, Richardson E, et.al. Coronary inflammation and AI-Risk scores from cardiovascular computed tomography: impact on risk prediction and clinical management in a real-world setting. Eur Heart J Imaging Methods Pract. 2025 Apr 17;2(4):qyaf031.
34. Yoshida S, Sumichika Y, Saito K, Matsumoto H. Effectiveness of Colchicine or Canakinumab in Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever: A Single-Center Study. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(19):6272.
35. Fiolet ATL, Lin A, Kwiecinski J, Tutein Nolthenius J, McElhinney P, et al. Effect of low-dose colchicine on pericoronary inflammation and coronary plaque composition in chronic coronary disease: a subanalysis of the LoDoCo2 trial. Heart. 2025 May 29: heartjnl-2024-325527.
36. Antoniades C, Chan K. Pericoronary Adipose Tissue Imaging and the Need for Standardized Measurement of Coronary Inflammation: Translating PCAT Attenuation Gradients Into FAI Score for Clinical Use. JACC Cardiovasc Imaging. 2025 Aug;18(8):895-898.
37. Shaw LJ, Blankstein R, Chandrashekhar YS. Perivascular Fat: Multiple Differences Impacting Progress. JACC Cardiovasc Imaging. 2025 Aug;18(8):939-941.
38. Oikonomou EK, Antonopoulos AS, Schottlander D, Marwan M, et.al. Standardized measurement of coronary inflammation using cardiovascular computed tomography: integration in clinical care as a prognostic medical device. Cardiovasc Res. 2021 Nov 22;117(13):2677-2690.
39. Coerkamp CF, Verpalen VA, Kuipers RS, Driessen-Waaijer A, et.al. Perivascular fat attenuation index (FAI) on computed tomography coronary angiography reclassifies individual cardiovascular risk estimation. Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev. 2024 Dec 18;24:200360.
40. Chan K, Wahome E, Tsiachristas A, Antonopoulos AS, et.,al. Inflammatory risk and cardiovascular events in patients without obstructive coronary artery disease: the ORFAN multicentre, longitudinal cohort study. Lancet. 2024 Jun15;403(10444):2606-2618.
41. Yu Y, Shan D, Wang X, Liu Z, Dou G, et, al. Predictive value of the perivascular fat attenuation index for MACE in young people suspected of CAD. BMC Cardiovasc Disord. 2025 Feb 5;25(1):80.
42. Tsiachristas A, Chan K, Wahome E, Kearns B, Patel P, et, al Consortium. Cost-effectiveness of a novel AI technology to quantify coronary inflammation and cardiovascular risk in patients undergoing routine coronary computed tomography angiography. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2025 Jun 23;11(4):434-444.

---