Caracterización de las lesiones no culpables y del tejido adiposo perivascular de pacientes luego de un infarto agudo miocárdico con el uso de angiografía por tomografía computada coronaria

Con el uso de tomografía computada de 256 detectores y software especializado, los autores comparan las características de las placas ateroescleróticas y los marcadores de inflamación y vulnerabilidad de las “placas no culpables” en pacientes con infarto miocárdico reciente en contraste con pacientes con enfermedad coronaria crónica estable. Se exploran las características del tejido adiposo pericoronario para tamizar los de mayor riesgo cardiovascular, que ameriten medidas más enérgicas de prevención y tratamiento.

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Antecedentes

La ateroesclerosis es un fenómeno biológico que deriva del paso de estructuras macromoleculares complejas llamadas lipoproteínas, encargadas del transporte de sustancias hidrofóbicas lipídicas en medio acuoso como es el plasma, a los diferentes órganos y tejidos del cuerpo, incluyendo el espacio subendotelial.

Los lípidos son parte integral de nuestro organismo, básicos en las estructuras que forman nuestras membranas celulares, de los organelos que integran las células y órganos de nuestro ser. Comprenden sustancias como los ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, colesterol, ésteres de colesterol, ceras, fosfolípidos, esfingolípidos, vitaminas liposolubles, etc., con funciones metabólicas, energéticas, estructurales y homeostáticas diversas en los seres vivos, en composiciones departamentales altamente especializadas ⁽¹⁾.

El papel del colesterol en el desarrollo de la ateroesclerosis tuvo su inicio en los estudios hechos con animales que en condiciones normales no desarrollan ateroesclerosis como los ratones y conejos los cuales fueron alimentados con dietas hipercolesterolémicas; de personas con incremento de los niveles séricos de colesterol, y el reconocimiento posterior de las partículas lipoproteicas de baja densidad en los estudios de ultracentrifugación plasmática -las LDL- como las responsables del desarrollo de la ateroesclerosis. Se documentó el papel del número de partículas lipoproteicas transportadas en el plasma, la importancia del tamaño de estas partículas para que su paso de la luz vascular al espacio subendotelial, sea a través de las mismas células endoteliales por mecanismos simples de difusión o por mecanismos de transporte activos como la endocitosis, o por medio de las uniones intercelulares, favorecidos también por la presión arterial como se ha refinado con ecuaciones de transporte de lípidos transmembrana.

La difusión implica el paso a través de una membrana semipermeable, las LDL pasan al espacio subendotelial, pero, ¿por qué no regresan nuevamente a la luz vascular y siguen su camino hacia sus destinos metabólicos? Aquí entran en juego los mecanismos electrostáticos derivados de interacción de estas partículas lipoproteicas, cuya carga eléctrica es positiva, con moléculas de fuerte carga negativa llamadas glucosaminoglicanos, componentes básicos de la membrana basal endotelial, de diferentes estructuras químicas (lumicano, versaglicano,etc.) en nuestros órganos como en segmentos arteriales diversos. Se explica así la mayor propensión para desarrollar ateroesclerosis en unos lechos arteriales que en otros ⁽²⁾y esta fuerte carga electronegativa tiene otras propiedades fisiológicas como retener sodio en altas concentraciones por mecanismos no osmóticos en piel y cartílago contribuyendo así a sus propiedades de resistencia física ⁽³⁾.

La acumulación de las LDL en el espacio subendotelial conlleva su oxidación e induce expresión de moléculas de adhesión (VCAM)-1 en la superficie endotelial por medio de las cuales interactúan los monocitos circulantes para la diapédesis al espacio subendotelial ⁽⁴⁾ ; el proceso es favorecido por citoquinas sintetizadas por el endotelio y las aportadas por las plaquetas que también son adheridas y activadas in situ por tales moléculas.

El proceso parece simple, pero el paso de los monocitos al espacio subendotelial implica su transformación fenotípica a macrófagos, a expresión de moléculas dirigidas a fagocitar estructuras de composición y origen diversos, desde sus receptores de LDL saturables, receptores residuales no saturables, hasta llegar a receptores de estructuras moleculares más complejas como los “toll-like” 2 y 4 de la respuesta inmune innata ^(5,6).

De esta manera se desencadenan mecanismos fisiopatológicos como la captación continua de colesterol por los receptores residuales, su acumulación en organelos como el retículo endoplásmico, inducción de apoptosis, formación de núcleos necróticos en las placas ateromatosas con acumulación y cristalización de colesterol en el espacio subendotelial. Se activan respuestas inmunes de alarma que incluyen secreción de factor de necrosis tumoral 𝛼 (TNF-𝛼), interleucina 6 (IL-6) la cual a su vez estimula la secreción hepática de proteína C reactiva (PCR), y reclutamiento de linfocitos T CD4+ CD28 null ⁽⁷⁾, los mismos que participan en la génesis del daño articular de la artritis reumatoide ⁽⁸⁾.

La estimulación inmunológica desencadenada por los macrófagos, con presentación de antígenos a los linfocitos y a células dendríticas conlleva fenómenos inmunológicos a distancia que se expresan con elevación de la PCR, la cual a su vez induce la transformación de linfocitos T de otras estirpes inmunológicas a linfocitos citotóxicos NK; también a estimulación de clonas de neutrófilos en la médula ósea cuya participación en la fisiopatología de la ateroesclerosis es todavía incompletamente comprendida pero contribuye a la inflamación en otros segmentos de las mismas arterias coronarias como fue estudiado por el grupo del Dr. Atilio Masseri ⁽⁹⁾, y a daño miocárdico desde los primeros minutos del infarto ⁽¹⁰⁾. La actividad inflamatoria persistente fue más evidente en los pacientes con angina inestable comparados con individuos afectados de enfermedad arterial periférica, observándose cifras más altas de PCR (7.6 mg/lt Vs 4.5 mg/lt) y de IL-6 (7.8 pg/l Vs 3.0 pg/ respectivamente) y mayor activación de neutrófilos al medir su menor contenido de mieloperoxidasa ⁽¹¹⁾.

Los linfocitos T juegan un papel importante en la biología de la placa. Mediante la secreción de interferón γ inhiben la producción de colágeno y de elastina por las células del músculo liso vascular y por medio del ligando CD-40 estimulan la secreción de metaloproteinasas por los macrófagos ⁽¹²⁾. El resultado neto de esta interacción es el adelgazamiento de la cápsula fibrosa citada, su debilitamiento, eventual ruptura por las fuerzas de roce roducidas por flujo sanguíneo sumadas al estrés pulsátil de nuestra circulación (Figura 1).

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Figura 1. Papel de los linfocitos T CD4+CD28null en el adelgazamiento de la cápsula fibrosa del ateroma y su eventual ruptura. Modificado de Finn AV et al. ⁽¹¹⁾.

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La migración macrofágico está limitada por la expresión local de netrina-1, citoquina que participa en la neurogénesis, la cual interactúa con el receptor macrofágico Unc5b, desarticula el citoesqueleto macrofágico e inhibe la diapédesis y su egreso de la placa ateroesclerótica ⁽⁵⁾.

Este proceso de acumulación de lípidos, de la estimulación del proceso inflamatorio, y del crecimiento de la placa ateroesclerótica, implica aumento del volumen con expansión hacia la superficie del vaso y mayor diámetro externo, llamado también remodelación excéntrica o “positiva”; el lumen se reduce cuando la placa ocupa más del 30-40% del volumen arterial, fenómeno descrito por Glagov y cols. en 1987 ⁽¹³⁾. ⁽¹⁴⁾(Figuras 2 y 3).

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Figura 2. Es necesario el incremento de volumen de la placa de modo excéntrico para que se reduzca entonces la luz vascular. Modificado de Glagov, S. ⁽¹²⁾

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Figura 3. Podemos tener placas voluminosas de características vulnerables con escasa reducción de la luz. Modificado de Alsheikh-Aali A, et al. ⁽¹³⁾

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El proceso inflamatorio estimula la expresión del factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF), aumenta la vasa vasorum, la migración de linfocitos, de neutrófilos; lleva a ruptura de estos capilares neoformados, a depósitos de eritrocitos, del colesterol presente en sus membranas, a liberación de hierro, a formación de radicales libres que aumentan el estrés oxidativo, a extensión del proceso inflamatorio hacia la periferia de la pared vascular. Característicamente la inflamación produce dilatación de los vasos capilares para favorecer la llegada de más células inflamatorias; todo esto lo podemos visualizar con el halo distintivo en torno a las placas inflamadas por angiotomografía coronaria (CTA) llamado signo del servilletero.

Además de la inflamación vascular focalizada en la placa culpable de un síndrome coronario agudo, hay inflamación más extensa con activación de neutrófilos en segmentos aparentemente sin lesiones. Los pacientes con angina vasoespástica o angina clásica no tuvieron tal activación neutrofílica identificada por su menor contenido de mieloperoxidasa ⁽⁹⁾. Aunque la presencia de neutrófilos en las placas ateromatosas es escasa se ha observado neutrofilia en pacientes hiperlipidémicos y activación neutrofílica en síndromes coronarios con placas rotas o erosionadas; se favorece el reclutamiento de monocitos, se adhieren plaquetas en estos segmentos mediante catelicidina, molécula miembro de la familia de las alarminas, la cual aumenta la expresión endotelial de selectinas y a su vez mayor interacción con el receptor plaquetario GPIbα ⁽¹⁵⁾. Más recientemente, en el estudio CORDIOPREV en que fueron comparados los efectos de dietas bajas en grasas con la dieta mediterránea durante 7 años, se observó reducción en el conteo total de neutrófilos y de diversas proporciones calculadas contra HDL, recuentos linfocitarios, de monocitos, de eritrocitos, así como reducción del grosor del complejo íntima-media (CIM), especialmente cuando ya se había iniciado el proceso ateroesclerótico evidente por CIM mayor a 0.9 mm⁽¹⁶⁾.

La inflamación vascular se extiende, por contigüidad, más allá de la pared arterial. El paso de TNF-α, IL-6 e interferón gamma producen aumento de la permeabilidad del endotelio de los capilares del tejido adiposo pericoronario (TAPC) con paso de plasma -agua- al espacio intersticial. Adicionalmente el TAPC adyacente a los segmentos coronarios afectados por ateroesclerosis expresa más mediadores inflamatorios humorales y el RNA mensajero para ellos con efectos paracrinos y sistémicos ^(17,18), a reducción del contenido lipídico de los adipocitos, a mayor atenuación de los rayos X y en consecuencia valores menos negativos expresados en UH.

El rol del TAPC, compuesto predominantemente por células adiposas blancas, se comprende mejor al conocer sus capacidades para la secreción de quimoquinas como la proteína quimoatrayente de monocitos-1 (MCP-1, CCL2), RANTES (CCL5), TNF-α e IL-6, las cuales difunden a la pared vascular. De manera particular debe resaltarse que los adipocitos perivasculares secretan > 50 veces MCP-1 que los epiploicos, características que se exacerban con la obesidad (Figura 4)⁽¹⁹⁾.

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Figura 4. Hay estrecha relación parácrina bidireccional entre las células de la pared vascular y el tejido adiposo pericoronario. Modificado de Antonopoulos AS y cols. ⁽¹⁹⁾

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El tejido adiposo tiene células de diferentes tamaños y grados de diferenciación. La cantidad de lípidos que almacenan es variable y consecuentemente la proporción entre la grasa y las fases acuosas del tejido. De este modo varía el cociente de atenuación medido en unidades Hounsfield con rangos entre -190 a -30 UH.

Atendiendo a estas métricas, Antonopoulos y cols. ⁽²⁰⁾ establecieron un índice de atenuación del tejido adiposo (Fat Atenuation Index) midiendo la densidad del tejido adiposo en una circunferencia perivascular con el mismo diámetro del vaso analizado. Hicieron correlación con marcadores inflamatorios de muestras de tejido graso pericoronario tomado durante procedimientos quirúrgicos y de muestras de tejido adiposo pericárdico más distante a los vasos afectados; la histología e histoquímica mostraron mayor inflamación pericoronaria que correlacionaron con aumento de la atenuación radiográfica (menos negatividad). La cuantía de estos marcadores era menor en proporción directa a la distancia del segmento coronario inflamado portador de placas culpables.

De esta manera propusieron esta herramienta novedosa para identificar de manera no invasiva los segmentos coronarios más inflamados con el uso de este índice, lo cual ha sido punto de partida para múltiples estudios en diferentes escenarios clínicos.

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Resumen del trabajo elegido

Fueron estudiados 207 pacientes de Singapur y Nueva Zelandia que habían tenido un primer infarto (pacientes post infarto agudo miocárdico, ppIAM), sin revascularización coronaria previa, mediante angiotomografía coronaria con aparatos por lo menos de 256 detectores; fueron pareados por puntaje de propensión (propensity matched) 1:1 con pacientes con angina clásica “estable” (pacientes con síndromes coronarios crónicos, pSCC), seleccionados de una base de datos de 1200 estudios tomográficos, tomando en cuenta edad, sexo, hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, historia de EC prematura en la familia y uso de tabaco ⁽²¹⁾.

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Figura 5. Ejemplo visual de la cuantificación de la placa ateroesclerótica y del tejido adiposo pericoronario. Reproducido de Ref. 21 con permiso de Wolters Kluwer Healt, Inc.

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Se hicieron adquisiciones prospectivas con voltajes entre 110 y 120 KVp con DLP promedio de 203 mGy*cm, analizadas mediante inteligencia artificial y por tres lectores con experiencia mayor a 3 años auxiliados por un software semiautomático (QAngioCT, Figura 5). El análisis coronario fue hecho en base al esquema de 18 segmentos de la American Heart Association en vasos con diámetro mayor de 1.5 mm, cuantificando cada lesión en base a la longitud de la placa, su volumen, porciento del volumen de ateroma, área y diámetro mínimos, diámetro de la estenosis, índice de remodelado del vaso y composición de la placa en base a los estándares de la SCCT (-30 a 30 UH núcleo necrótico, 30-130 UH fibrolipídica, 131-350 UH fibrosa, >350 UH calcificada).

Se usaron dos puntos de estratificación o de corte para las estenosis, 50 y 70% para considerarlas como obstructivas y los parámetros de CAD-RADS 2 para calificar las placas de alto riesgo ⁽²²⁾, cuyo número fue indexado a la longitud total de los vasos coronarios. La atenuación del TAPC perilesional fue medida en el volumen localizado dentro de una distancia a la pared del vaso igual al diámetro promedio de ese segmento, con densidades entre -190 y -30 UH; no fueron analizados los segmentos normales ni los segmentos que habían recibido un stent.

De este modo fueron estudiados 205 pacientes post-infarto pareados con similar número de pacientes con enfermedad coronaria crónica registrados en la base de datos. Las edades fueron 59.7 y 60.5 años, 90 y 92% fueron hombres, respectivamente, y de los infartos 62.4% fueron con elevación del segmento ST y 37.6% sin elevación del segmento ST. La única de las variables estudiadas que tuvo diferencia fue el índice de masa corporal, de 27.3 en ppIAM y 25.7 en pSCC.

Al analizar la composición de las placas y su cuantía se observó que los ppIAM tuvieron más lesiones (11.68) que los pSCC (9.39, P=0.001) a pesar de no haber incluido las placas culpables o tratadas endovascularmente. El número de placas cuya estenosis más severa superó 50% fue similar en ambos grupos (105 pacientes [51.22%] Vs 118 pacientes [57.5%] P=0.234) como lo fue también el volumen total de placa (ppIAM 674 Vs 785 mm³, P=0.105), pero la cantidad de calcio coronario fue mayor en los pSCC que en los ppIAM (94.7 Vs 48.19 mm³ respectivamente, P=0.001) como también fue mayor la cantidad de placa fibrosa (286.3 Vs 229.82 mm³ respectivamente, P=0.034) (Figuras 6 y 7).

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Figura 6. Volumen total de placa y volumen de cada tipo tisular en pacientes post-IAM (excluyendo la placa culpable) y pSCC. Reproducido de Ref. 21 con permiso de John Wiley and Sons.

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Figura 7. Relación de volumen placa/longitud del vaso en ppAMI y pSCC según la composición por ATC. Reproducido de Ref. 21 con permiso de John Wiley and Sons.

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De manera interesante al analizar las características de las placas los ppAMI tuvieron mayor número de HRP que los pSCC (3.39 Vs 2.45, P<0.001), mayor prevalencia de placas de baja atenuación (PBA) (6.8 Vs 4.55, P < 0.001), con mayor remodelado positivo (2.68 Vs 2.11, P < 0.001), aunque el número de placas con calcificaciones puntiformes fue similar (3.09 Vs 2.9, P 0.494). Cuando se ajustó el número de HRP a la longitud coronaria, fue mayor por cada decímetro, en los pacientes ppAMI en comparación a pSCC .

El análisis del TAPC mostró mayor atenuación en las lesiones coronarias de los pacientes ppAMI tanto univariable (-75.3 UH) que en los pSCC (-78.13, P < 0.001) como en modelos multivariables con diferencia de 3.98 UH (P < 0.001), sin relación con el volumen total de las placas pero sí con el volumen de placa no calcificada (aunque no con los componentes de menor densidad de la placa como el núcleo necrótico) (figura 8).

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Figura 8. Modelo de regresión de la atenuación media del TAPC . Reproducido de ref. 21 con permiso de John Wiley and Sons.

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Cuando se analizaron por separado los pacientes de Singapur con los neozelandeses se observó que los singapurenses ppAMI tuvieron mayor número de lesiones y mayor número de HRP (P = 0.029 y P < 0.05 respectivamente) cuyo componente de baja atenuación fue mayor. El volumen total de placa en los pacientes de ambos países fue similar.

En este estudio no se tomó en consideración el signo del servilletero.

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Discusión

El presente estudio evalúa de manera no invasiva las lesiones ateroescleróticas en otros segmentos coronarios diferentes a los responsables de un síndrome coronario agudo y nos muestra diferencias entre estos pacientes con otros que también están dentro del espectro de la enfermedad ateroesclerótica coronaria, agrupados actualmente bajo la sombrilla de los síndromes coronarios crónicos. Estos son un grupo heterogéneo de personas que pueden estar completamente asintomáticas, con angina clásica, disnea de esfuerzo, falla cardíaca, pero sin cambios relevantes de sus síntomas o estado clínico a lo largo de un determinado período de tiempo. Interesantemente se confirman así los resultados de las investigaciones efectuadas años atrás midiendo leucocitos o marcadores de inflamación obtenidos en el seno coronario o venas drenando de porciones específicas de miocardio y va acorde con otros estudios precedentes como veremos más adelante.

La angiotomografía coronaria permite evaluar estos vasos y además de su luz y sus diámetros (“luminografía”), explora en vida los hallazgos reservados a los patólogos, con informaciones primordiales iniciadas por los trabajos de Motoyama⁽²³⁾ hace ya casi 20 años. Han complementado los estudios de regresión o estabilización de las placas ateroescleróticas con resultados favorables en puntos finales primarios clínicos ⁽²⁴⁾o mediante ultrasonido intravascular efectuados con estatinas de alta intensidad como la rosuvastatina⁽²⁵⁾ o atorvastatina⁽²⁶⁾.

La obesidad trae consigo menor expresión de sustancias vasodilatadoras producidas por el tejido adiposo pericoronario, como angiotensina 1-7, adiponectina, sulfuro de hidrógeno y peróxido de hidrógeno, sustancias agrupadas bajo el término de “factor de relajación derivado del tejido adiposo”, y aumenta la expresión de citoquinas proinflamatorias como TNF-𝛼.

Adicionalmente la alimentación animales de experimentación alta en grasas produce niveles 50 veces mayores de MCP-1 en el TAPV que en otros tejidos adiposos; la misma tendencia se observa con IL-6^(27,28) (Figura 9), así como con leptina, resistina, TNF-𝛼, chemerina y calpastatina -citoquinas también proinflamatorias-, y menor expresión de proteínas potencialmente vasculoprotectoras como la adiponectina⁽²⁹⁾ (Figura 10). Se considera que la vía de llegada de estas citoquinas a la pared vascular es la vasa vasorum, cuya cuantía aumenta en cerdos y monos con ateroesclerosis incipiente, aun antes que aparezca disfunción endotelial^(19,30), de modo tal que además de contribuir a la hemorragia intraplaca contribuye a la difusión de estas citoquinas inflamatorias hacia la pared del vaso (Figura 11). La leptina inhibe la producción de óxido nítrico en las coronarias como se ha estudiado coronarias de personas obesas⁽³⁰⁾, además produce quimioatracción de monocitos, promueve la captación de colesterol por las células espumosas, reduce las concentraciones de apolipoproteína A-1 y de HDL, y estimula la producción de reactantes de fase aguda, entre otros mecanismos más.

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Figura 9. TAPV y regulación del tono vascular. En condiciones esbeltas las adipoquinas inducen relajación por mecanismos que implican óxido nítrico. La obesidad reduce éstas y se incrementan las que inducen vasoconstricción e inflamación. Reproducida de ref. 27 con permiso de Wolter Kluwer Health.

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Figura 10. Diagrama de la interacción del TAPC con la pared vascular. Destacan la inhibición de la eONS y menor disponibilidad de óxido nítrico, menor vasodilatación o incluso vasoconstricción paradójica. La calpastina y otros mediadores producen vasoconstricción vía canales Cav1.2, y aumenta proteínas osteogénicas. Reproducido con permiso de Wolters Kluwer Health de ref. 29. Reproducido

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Figura 11. Se ilustra el paso de moléculas con potencial inflamatorio por difusión o facilitado por la vasa vasorum tanto desde la superficie endotelial hacia el TAPC como en sentido inverso. Reproducido de ref. 30 con permiso de Wolter Kluwer Health.

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El desbalance entre las fases lipídicas y acuosas del tejido adiposo pericoronario sirvió de punto de partida para evaluar la densidad del tejido adiposo pericoronario por medio de tomografía computada en el grupo de Antonopoulos⁽¹⁹⁾ con gradiente de atenuación en proporción a la distancia de la lesión culpable, es decir, a mayor cercanía mayor densidad del TAPC (figura 12). De esta manera surge la evaluación del TAPC de manera no invasiva para la identificación de placas inflamadas con mayor potencial para desencadenar un SCA independientemente del grado de estenosis, hecho relevante por el alto porcentaje de eventos coronarios producidos por placas no obstructivas.

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Figura 12. Conforme el TAPC se expone a mediadores inflamatorios aumenta su densidad, se acerca a la del agua. Modificado de referencias 20 y 27.

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Posteriormente los resultados de dos grupos de pacientes estudiados consecutivamente mediante ATC agrupados en el estudio de Predicción de Riesgo Cardiovascular por Tomografía Computada (CRISP-CT) ⁽³¹⁾ confirmaron los hallazgos de Antonopoulos. Incluyeron una cohorte de Erlangen, Alemania, y otra cohorte de Cleveland Clinics, de 1872 y 2040 pacientes respectivamente, étnicamente diferentes, los cuales fueron seguidos de manera prospectiva durante 72 y 54 meses, con evaluación post-hoc del FAI en los 40 mm proximales de las arterias descendente anterior, circunfleja y coronaria derecha, excluyendo al tronco coronario izquierdo por su longitud variable y los primeros 10 cm de la coronaria derecha para evitar artefactos derivados de la cercanía a la raíz aórtica, en circunferencias perivasculares cuyo ancho era similar al diámetro de la arteria estudiada; hicieron correcciones que incluyeron el voltaje del tubo, la atenuación del lumen y el diámetro vascular. Después de analizar múltiples variables clínicas (edad, sexo, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes mellitus, tabaquismo, volumen del tejido adiposo epicárdico, voltaje del tubo, índice de enfermedad coronaria de Duke) por regresión de Cox pudieron establecer como punto de corte -70 UH en el TAPC de las placas estudiadas a partir del cual la mayor densidad se relacionó con peor pronóstico, especialmente con las calificadas como de alto riesgo en base a su remodelado excéntrico, densidad < 30 UH, calcificaciones puntiformes y signo del servilletero. Este punto de corte tuvo especificidad de 85%, sensibilidad de 67.7%, valor predictivo negativo de 99.5% y valor predictivo positivo de 99.5%, con un HR ajustado de 2.55 y alto valor estadístico (P < 0.001), mejorando de este modo la capacidad discriminatoria de la ATC gracias a la identificación de placas con mayor actividad inflamatoria. El tratamiento correcto aplicado a los pacientes identificados por este método redujo su riesgo, lo cual no sucedió en los pacientes que no recibieron ningún ajuste terapéutico.

El estudio SCOT-HEART⁽³²⁾ observó que en 1769 estudios tomográficos el parámetro que mejor estratificó el riesgo de infarto miocárdico fatal y no fatal fue el volumen de placa de baja atenuación (menor de 30 UH) mayor de 4% del volumen total de placa, (HR 4.65, P < 0.001) en la cohorte total, y seis veces mayor cuando fueron comparados con los pacientes sin enfermedad ateroesclerótica (HR 6.61). Las tomografías de este estudio les hicieron análisis posterior del TAPC⁽³³⁾; encontraron que el volumen del tejido adiposo alrededor de la arteria coronaria derecha (639 ± 189 mm³) fue mayor que la porción proximal de la arteria descendente anterior (591 ± 162 mm³) y de la porción proximal de la arteria circunfleja (369 ± 130 mm³) (P < 0.001). La atenuación promedio fue mayor en los pacientes que tuvieron eventos vasculares mayores (Tabla 1), y la fue atenuación del TAPC de la arteria coronaria derecha la que tuvo mayor valor predictivo, independientemente de la localización de las placas ateroescleróticas.

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CAC = Calcificación arterias coronarias en UA. ACD = arteria coronaria derecha. ADA = Arteria descendente anterior. ACX = arteria circunfleja.

Tabla 1. Atenuación del TAPC y carga de placa en pacientes con y sin infarto miocárdico subsecuente. Modificado de ref. 32.

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De manera similar al estudio CRISP-CT⁽³⁰⁾, el punto de corte que marcó las diferencias de riesgo fue la atenuación del TAPC de -70.5 UH. Los pacientes con TAPC en ACD con atenuación inferior a 70.5 UH tuvieron 2.5 veces más posibilidades de tener un infarto miocárdico (HR 2.45, P = 0.001)(Figura 13). Los pacientes cuyo porcentaje de carga de placa de baja atenuación superó 4% tuvieron casi 5 veces más posibilidades de sufrir un infarto (HR 4.87, P < 0.0001), y cuando estas dos variables fueron combinadas el riesgo de sufrir un infarto aumentó significativamente (HR 11.7, P < 0.0001).

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Figura 13. Incidencia acumulada de infartos fatal o no-fatal acorde a la atenuación del TAPC. En morado los pacientes con FAI ≥-70 UH. Modificado de referencia 33.

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En 454 pacientes japoneses con edad promedio de 65.8 años, 79.5% de los cuales fueron hombres, divididos en dos grupos con SCA (191 individuos) y con angina estable (263 individuos), estudiados con tomografía de coherencia óptica y con ATC que incluyó análisis de TAPC Suzuki y cols.⁽³⁴⁾ encontraron asociación entre el mayor volumen de placa coronaria (menor o mayor a 133.5 mm³), la cantidad de placa de baja atenuación (-30 a 30 UH) y el aumento de la densidad del TAPC (FAI > -70 UH) con la presencia de fibroateroma de cápsula fina (definida con espesor de la cápsula ≤65μm) (Figura 14). De esta manera puede refinarse el mayor o menor riesgo de tener placas ateroescleróticas de cápsula delgada y por ende, mayor riesgo de eventos, por la presencia de marcadores de riesgo cardiovascular observados de manera no invasiva⁽¹⁸⁾.

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Figura 14. Prevalencia de ateroma de cápsula fina en grupos acordes a la densidad del tejido adiposo pericoronario y al volumen de placa no calcificada. Tomado de referencia 34 con permiso de Wolters Kluwer Health.

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El estudio finlandés de van Rosendael y cols.⁽³⁵⁾ no demostró utilidad del FAI en 483 pacientes que fueron seguidos durante 9.5 años con valores promedio de atenuación de -71 ± 7.8 UH y analizados en base tres parámetros: atenuación alrededor de la lesión más severa, promedio de la atenuación alrededor de todas las lesiones, y mayor grado de atenuación (es decir, más cercana a -30 UH) (Tabla 2).

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Tabla 2. Análisis por paciente del TAPC como predictor de MACE (Modificado de ref. 34)

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En cambio, el registro inglés ORFAN ⁽³⁶⁾incluyó 40,091 pacientes de ocho hospitales estudiados por CTA con análisis de FAI al cual agregaron un FAI Score y un algoritmo pronóstico de inteligencia artificial que incluyó una herramienta de estratificación clínica de riesgo compuesta por edad, sexo, etnia, tabaquismo, diabetes, antecedentes familiares, enfermedad renal crónica , fibrilación atrial, tratamiento antihipertensivo, migrañas, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mental seria, tratamiento antisicótico, uso de esteroides, índice de masa corporal y perfil lipídico (QRISK3), así como la presencia de placas ateromatosas, sus volúmenes, distribución y severidad de las obstrucciones, integrados por medio de un programa dedicado (Cari-Heart versión 2.5). Los pacientes fueron clasificados por esta herramienta (algoritmo AI-Risk) en riesgos bajo o medio, de alto riesgo o de muy alto riesgo. Hubo una gran cohorte evaluada a 2.7 años y una cohorte de 3393 pacientes consecutivos de dos hospitales seguidos durante 7.7 años. Los pacientes en la categoría de muy alto riesgo tuvieron riesgo de mortalidad significativamente alto (HR 6.75, P < 0.001) y de MACE (4.68 P < 0.001) el compararlos con la categoría de riesgo bajo a intermedio, independientemente de la presencia o no de EAC obstructiva o no obstructiva. Los pacientes con ateroma mínimo (CAD-RADS 0 a 1) que fueron clasificados de muy alto riesgo tuvieron 5.1 veces mayor riesgo de muerte y 4.0 veces de MACE al compararlos con los estratos de riesgo bajo a medio.

El riesgo de infarto miocárdico y muerte es mayor en los pacientes con enfermedad coronaria obstructiva severa pero el mayor número de ellos ocurre en personas con enfermedad coronaria no significativa, con estenosis menor al 50%, confirmado esto una vez más en un estudio más reciente de la Administración de Veteranos de los Estados Unidos de América⁽³⁷⁾ mediante coronariografía invasiva, sin análisis de las características de las paredes coronarias.

Es relevante pues disponer de herramientas que nos permitan, de manera no invasiva, y todavía mejor, con estudios que forman parte ya de nuestro quehacer clínico diario como la angiotomografía coronaria, identificar a los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes. Estos pacientes a su vez pueden beneficiarse de tratamientos adicionales que reduzcan el proceso inflamatorio desencadenado por la ateroesclerosis, identificar aquellos de mayor riesgo y que se beneficiarían de tratamiento específicos⁽³⁸⁾ como los antagonistas de la IL-1 como el canakinumab⁽³⁹⁾ y la colchicina.

La colchicina es usada desde antaño para el tratamiento de las crisis de gota. Ejerce su efecto antiinflamatorio interfiriendo con la polimerización de la tubulina y del ensamblaje de microtúbulos celulares, reduce la motilidad leucocitaria, la secreción de factores quimiotácticos y de IL-1β así como la expresión de moléculas de adhesión celular. Tardiff y cols.⁽⁴⁰⁾ distribuyeron de manera aleatoria 4745 pacientes 30 días después de haber padecido un infarto miocárdico y además del tratamiento habitual la administraron durante 22.6 meses con reducción de riesgo absoluto de 1.6% (P=0.02). En este mismo tenor, Nidorf y sus colaboradores mostraron en el estudio LoDoCo2⁽⁴¹⁾ en que aleatorizaron 5522 pacientes con enfermedad coronaria crónica para recibir la misma dosis de colchicina o placebo durante 28.6 meses, reducción en los puntos finales primarios de 2.8% (P < 0.001) (Figura 15).

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Figura 15. Curvas de Kaplan Meier que muestran la separación en las incidencias de eventos primarios y secundarios. Reproducido con permiso de ref .41, Mass. Med. Soc.

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Seleccionar los pacientes con mayor carga inflamatoria permitirá también definir los que más se beneficien. De este modo se explicaría también la discordancia encontrada en el estudio CLEAR⁽⁴²⁾, en el cual administraron 0.5 mg de colchicina a 7062 pacientes distribuidos aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 junto con espironolactona, Vs placebo, sin que hubiera diferencia significativa (9,1% colchicina, 9.3% placebo, P = 0.93).

Sería de gran relevancia para el ejercicio clínico poder disponer ampliamente de las herramientas confiables para la cuantificación de la carga ateroesclerótica, analizar sus características y medir la densidad del tejido adiposo pericoronario de manera reproducible en el quehacer diario.

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Conclusión

El síndrome coronario agudo es manifestación de inflamación coronaria extensa. La densidad del TAPC puede ser un marcador de riesgo para seleccionar tratamientos complementarios.

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