Características de las placas de alto riesgo convencionales y uno nuevo definido como fibroateroma de capa fina en pacientes sometidos a angiografía coronaria por TC con dolor torácico estable

La angiografia coronaria por TC (ACTC) es una técnica de imagen que además de evaluar la anatomía y el grado de estenosis que producen las lesiones, es capaz de identificar características que les confieren a esas lesiones alto riesgo. Las características descritas como de alto riesgo son placas de baja atenuación (LAP), remodelado positivo (RP) y el signo del anillo de servilletero (NRS). Sin embargo, se ha descrito gran variabilidad inter observador por tratarse de apreciaciones subjetivas que pueden reducir su utilidad diagnóstica. Este trabajo es un estudio prospectivo que compara la prevalencia, localización y variabilidad inter observador entre las placas de alto riesgo convencionales y otra característica llamada fibroateroma de capa fina (CT-TCFA) basado en la cuantificación de valores de atenuación de rayos X entre el núcleo necrótico y la capa fibrosa en 100 pacientes por un seguimiento de 7 años.

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Antecedentes

El concepto de placa de alto riesgo surgió de estudios patológicos y epidemiológicos hace tres décadas los cuales demostraron que la ruptura de la placa con trombosis es el mecanismo predominante del síndrome coronario agudo y de la muerte súbita cardiaca.

La formación de la placa ateroesclerótica es un proceso progresivo que comienza con una disfunción endotelial relacionada con una variedad de precipitantes patógenos. Esto permite que las lipoproteínas se muevan hacia el endotelio cada vez más permeable con el reclutamiento de células inflamatorias que ingieren estas lipoproteínas para transformarse en células espumosas. La proliferación del musculo liso da como resultado la formación de una capa fibrosa y el desarrollo de la placa ateroesclerótica establecida.

En etapas iniciales el engrosamiento de la íntima, el xantoma de la íntima y el fibroateroma de capa gruesa representan una enfermedad asintomática pero los estresores de la placa en curso, como la inflamación local y sistémica, además el estrés por cizallamiento, pueden conducir a la inestabilidad de placa. La placa inestable incluye la formación de ateroma de capa fina y la formación de nódulos calcificados, ambos asociados con riesgo de ruptura, erosión y eventos coronarios, lo que resulta en enfermedad sintomática. La etapa final de la progresión de la placa ateroesclerótica es la placa fibrocalcificada o una estenosis estable⁽¹⁾.

Las estrategias de imagen que permiten evaluar la vasculatura coronaria y la morfología de la placa coronaria han evolucionado en las últimas dos décadas. Hoy en día tenemos diferentes técnicas descritas ecografía intravascular (IVUS), tomografía de coherencia óptica (OCT), angiografía coronaria por tomografía computarizada (ACTC), tomografía de emisión de positrones (PET), resonancia magnética cardiaca (RMC) y espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS).

Dentro de las herramientas invasivas tenemos la ecografía IVUS que obtiene imágenes desde un transductor piezoeléctrico que emite ondas sonoras. Es el estándar de oro para cuantificar el volumen de placa coronaria y la disponibilidad de métodos de post procesamiento, como el IVUS de histología virtual (VH-IVUS), se puede caracterizar la placa como fibroadiposa, fibrosa, necrótica o cálcica.

La OCT, que utiliza luz infrarroja cercana para generar imágenes del interior de los vasos, es la principal alternativa al IVUS con una mejor resolución espacial para evaluar la capa del fibroateroma, cuantificar el contenido lipídico, discernir detalles de tipos celulares específicos como los macrófagos. Sin embargo, la cuantificación del volumen de placa está limitado por su baja penetrancia.

Por su parte la NIRS funciona emitiendo luz infrarroja cercana hacia un objetivo y analizando la luz reflejada difusamente por su longitud de onda. Este método permite la determinación de la composición química del objetivo basándose en las señales espectrales especificas producidas, se utiliza para medir el contenido lipídico.

La PET utiliza cámaras gamma para detectar radiotrazadores administrados por vía endovenosa como la 18F-fluorodesoxiglucosa (18 F-FDG) y el 18F- fluoruro de sodio, aun no se ha usado ampliamente en los estudios de placa, solo en estudios de investigación. Se ha demostrado que las placas de alto riesgo son sitios de inflamación presentan alta actividad metabólica quedando en evidencia con esta técnica de imagen.

La RMC está limitada por sus dificultades en la resolución espacial para ver las coronarias y el tiempo de escaneo largo, se ha usado predominantemente para la evaluación carotidea.

Las ventajas y desventajas de las diversas modalidades se muestran en la tabla 1.

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IVUS: ultrasonido intravascular. OCT: tomografía de coherencia óptica, NIRS: espectroscopia infraroja, ACTC: angiotomografia coronaria, PET: tomografía de emisión de positrones, RMC: resonancia magnética cardiaca.

Tabla 1. Comparación entre las diferentes modalidades de imagen usadas en la evaluación de la placa de alto riesgo.

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La angiotomografía coronaria por tomografía computarizada (ACTC) es una modalidad de imagen validada para el estudio de la estenosis coronaria, pero puede brindar información adicional que no lo hace la angiografia invasiva sin el apoyo de otras técnicas intravasculares que no siempre se encuentran disponibles en el laboratorio de hemodinamia. Mediante la ACTC podemos evaluar las características de la placa, información que nos puede ayudar a determinar si hay alto riesgo de ruptura y desarrollo de un evento coronario. Se han descrito clásicamente tres características para placas de alto riesgo (HPR): placa de baja atenuación (LAP), remodelado positivo (PR) y el llamado signo del anillo de servilletero (NRS) (Figura 1 y 2).

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Figura 1. Esquema de la placa de alto riesgo. A. Remodelado positivo. B. placa de baja atenuación. C, microcalcificaciones y D. Signo del anillo de servilletero.

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Figura 2. Placas con características de alto riesgo en angiotomografia coronaria por tomografía computada. A. Remodelado concéntrico. B. Placa de baja atenuación. C. Microcalcificaciones. D. Signo del anillo de servilletero.

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Se han realizado múltiples estudios con tomografía coronaria que han evaluado las características de la placa de alto riesgo y su relación con los eventos cardiacos adversos mayores durante el seguimiento. Se describirán a continuación los más importantes.

• Chang y colaboradores, en su estudio realizado en más de 25.000 pacientes donde se propusieron estudiar las características de la placa ateroesclerótica que se convertirían en precursores de futuros precursores de eventos coronarios concluyeron que las características de alto riesgo pueden predecir el riesgo de síndrome coronario agudo: microcalcificaciones (HR: 1,53 [IC: 1,16-2.03]), LAP (HR: 1,37 [IC 1,05-1,80]) y PR (HR: 1,40 [IC: 0,95-2,05] todos con una p ˂0,05); para la composición de placa: volumen de núcleo necrótico (HR: 1,01 [1,003-1,022]) y de placa fibroadiposa (HR: 1.002 [1,000-1,004])⁽²⁾.

• También revelo el estudio ICONIC⁽³⁾, si bien las placas de alto riesgo son más frecuentes en las lesiones obstructivas, las no obstructivas superan en número a las obstructivas y conllevan un riesgo clínicamente cercano a las de las lesiones obstructivas sin alto riesgo (HR: 1,78 [IC: 1,21-2.62]), lo que resultó en la recomendación de notificar la presencia de placas de alto riesgo para la toma de decisiones clínicas.

• En un análisis post hoc del estudio SCOT-HEART, se encontró que la placa de baja atenuación fue el predictor más fuerte de infarto al miocardio, independientemente de los factores de riesgo del paciente, score de calcio o la gravedad de la estenosis (HR 1,60; IC del 95%. 1,10-2,34, p: 0,0014)⁽⁴⁾.

• Yamamoto y colaboradores realizaron un seguimiento de 3,3 años a pacientes sometidos a ACTC demostraron que la presencia de placas no calcificadas con dos de las características de alto riesgo juntas (baja atenuación y remodelado positivo) proporcionó un riesgo adicional al grado de estenosis en la predicción de futuros eventos coronarios (HR: 11,2, IC del 95%, 3,71-36,7; p ˂0,0001)⁽⁵⁾.

• Por su parte, Feuchtner y colaboradores también demostraron en un seguimiento de 1469 pacientes por casi 8 años que las placas de baja atenuación ˂60 UH y el signo del anillo de servilletero fueron los predictores más potentes de MACE (HR: 4.96 [IC: 2,0-12,2] Y HR: 3,85 [IC: 1,7-8,6] p˂0,0001) respectivamente⁽⁶⁾.

• También Halon y colaboradores, en un estudio realizado a pacientes diabéticos tipo 2 asintomáticos, que fueron sometidos a ACTC con un seguimiento por 9 años determinaron que características de la placa asociadas a mayor probabilidad de un evento agudo fueron el porcentaje de LAP (HR: 14,2, IC del 95%, 1,9-108; p 0,01) y la presencia de microcalcificaciones (HR: 3,3, IC del 95%, 2,5-7,3; p 0,004)⁽⁷⁾.

• Motomoya y su equipo de investigadores, en su ensayo ROMICAT II, con un seguimiento de 27 meses, en una serie de pacientes con dolor torácico agudo, pero con electrocardiograma y troponina iniciales negativos, la presencia de placas de alto riesgo (LAP + PR) aumento la probabilidad de SCA, independientemente de la presencia de enfermedad coronaria significativa y de los factores de riesgo clínicos (HR: 22,8 IC del 95%, 6,9-75; p ˂0,001)⁽⁸⁾.

• En un ensayo de Otsuka y colaboradores, se demostró que el signo del anillo de servilletero era el que más se relacionaba con futuros eventos de SCA por encima de otras características (HR: 5,55 IC del 95%, 2,10-14,7; p ˂0,001)⁽⁹⁾.

En resumen, se ha demostrado que las placas de alto riesgo se han asociado con una mayor posibilidad o un mayor riesgo de lo siguiente:

• Síndrome coronario agudo independientemente del grado de estenosis.
• Eventos cardiovasculares adversos importantes en el contexto de dolor torácico estable.
• Isquemia especifica de la lesión.

Por lo que actualmente la presencia de placas de alto riesgo se considera un parámetro que debe ser incluido en los informes de evaluación coronaria, siendo un modificador que transmite información adicional en la codificación CAD-RADS 2.0⁽¹⁰⁾, como consecuencia, los pacientes podrían requerir internación hospitalaria u observación en el contexto de un dolor torácico agudo y requerir un tratamiento preventivo más agresivo también en el contexto crónico.

El fibroateroma de capa fina (TCFA) es el prototipo de la placa propensa a la ruptura y tradicionalmente se ha descrito como placa vulnerable o placa propensa a la trombosis en histopatología. Esta placa se caracteriza estar compuesta por un gran núcleo necrótico y una capa fibrosa delgada menor de 65 micras que contiene pocas células de músculo liso, micro calcificaciones y acumulación de macrófagos activados⁽¹¹⁾. Debido a sus propiedades estructurales, el TCFA es particularmente susceptible a las fuerzas de cizallamiento, rompiéndose cuando el estrés mecánico excede las integridad estructural de la placa, siendo la capa fina la parte más débil, que está sometida a los mediadores inflamatorios, enzimas proteolíticas que degradan los componentes de la matriz extracelular, adelgazando la capa y elevando el riesgo de ruptura, lo que a su vez provoca la activación de la coagulación y el cierre del vaso con un trombo.

Estudios hace 20 años han mostrado que los TCFA son un frecuente hallazgo en pacientes que fallecen por muerte súbita⁽¹²⁾. En el estudio COMBINE OCT-FFR en 550 pacientes diabéticos por un seguimiento de 3 años, después del análisis de múltiples variantes, se identificó al TCFA como el predictor independiente más fuerte del punto final primario compuesto por muerte cardiaca, infarto al miocardio, revascularización (HR: 6,79, IC del 95%, 1,50-30,72; p ˂0,013), inclusive en los pacientes con lesiones negativas para FFR con una tasa cinco veces mayor de MACE a pesar de la ausencia de isquemia (HR: 5,12 IC: 2,12-12,34; p ˂0,0001), esta discrepancia entre el impacto de la placa vulnerable y la isquemia en futuros eventos representa un nuevo paradigma en la estratificación de riesgo de la enfermedad coronaria en el paciente diabético⁽¹³⁾.

Se requiere una modalidad de imagen que pueda discriminar confiablemente entre los diferentes componentes (tejido fibroso y núcleo necrótico) e identificar su ubicación dentro de la placa con una resolución espacial que pueda identificar una capa delgada. Como ya hemos visto, la angiografia coronaria por tomografía computarizada (ACTC) es útil para evaluar la enfermedad coronaria y su resolución espacial permite la visualización de la placa y sus componentes, desventajas de la angiografia coronaria invasiva (AI) sin la ayuda de métodos de imagen intracoronarios como el IVUS o la OCT, técnicas que no están ampliamente disponibles.

En estudios previos de Obaid y colaboradores⁽¹⁴⁾ se realizó la validación de los hallazgos tomográficos de los componentes de la placa en comparación con el IVUS con histología virtual (VH-IVUS) y con preparados post mortem, pudiendo definir los componentes individuales de la placa (núcleo fibrótico, fibroateroma, placa calcificada) con una precisión similar al patrón de oro. Sin embargo, aunque el IVUS pudo identificar al TCFA con una precisión diagnostica entre el 74 y el 82%, la resolución espacial de la ACTC impidió su identificación directa.

El estudio que se desarrollara a continuación pretende evaluar la variabilidad inter observador de los componentes de alto riesgo tradicionales, asi como crear un nuevo índice que define una nueva característica de alto riesgo, el fibroateroma de capa fina por tomografía (CT-TCFA).

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Resumen del trabajo elegido

La ACTC ha emergido como la mejor herramienta no invasiva para la evaluación inicial de los pacientes sintomáticos con sospecha de enfermedad coronaria. Ofrece una rápida y precisa evaluación de las arterias y sus paredes, identificando características de alto riesgo. Estas características se han relacionado con el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares.

El desarrollo de nuevas herramientas del software de los equipos de tomografía permite hoy en día detallar estos componentes de forma cualitativa y cuantitativa. Los autores del estudio desarrollaron lo que ellos definen como un "mapa de placa", que identifica los componentes mediante los puntos de corte de valores de atenuación en unidades Hounsfield (UH) derivados del contraste de la luz del vaso y la placa. Se plantea un nuevo parámetro para catalogar a una placa como de alto riesgo denominado fibroateroma de capa fina (CT-TCFA) utilizando un índice núcleo necrótico sobre placa fibrosa (NC/fib) mayor 0,9.

El objetivo del estudio es investigar la prevalencia, localización y determinar la variabilidad Inter observador de las características de placa de alto riesgo tradicionales y el nuevo CT-TCFA en una cohorte de pacientes con síndrome coronario crónico y demostrar su relevancia sobre los eventos cardiovasculares.

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Métodos

Es un estudio prospectivo, observacional de 100 pacientes del Royal Papworth Hospital del Reino Unido, con dolor torácico crónico y alta probabilidad de enfermedad coronaria, que fueron sometidos a una ACTC. Pacientes con reacciones al contraste, creatinina mayor a 1,7 mg/dl, o con compromiso de la calidad de imagen, portadores de fibrilación auricular fueron excluidos. Seguidamente, todos los pacientes fueron sometidos a tratamiento médico y modificaciones de los factores de riesgo tuvieran placas de alto riesgo o no. Para el seguimiento se usaron entrevistas telefónicas y correos por un tiempo de 7 años. El punto primario de eventos cardiovasculares mayores (MACE) fue compuesto por todas las causas de mortalidad e infarto al miocardio no fatal.

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Adquisición de la tomografía

Los pacientes fueron sometidos a una adquisición retrospectiva sincronizada al electrocardiograma con un tomógrafo de 64 cortes de energía dual (Siemens Medical Systems, Germany) con los siguientes parámetros: pitch 0,20-0,48, colimación 32 x 0,6 mm, voltaje del tubo 120 Kv y una corriente de 360 mA, con inyección de contraste trifásica con reconstrucción de 0,7 mm de espesor de corte, si tenía una frecuencia cardiaca mayor a 70 latidos por minutos, recibían metoprolol endovenoso y todos los pacientes recibieron 0,6 MG de nitroglicerina sublingual.

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Análisis cualitativo y cuantitativo de la placa

Se desarrolló un análisis por placa estudiando su prevalencia y localización identificando características de alto riesgo. Se examinó la relación entre las definiciones de placa y las medidas cuantitativas, incluyendo la carga de placa, núcleo necrótico y placa fibrosa. Un primer análisis fue realizado por un operador entrenado de tercer nivel con más de 5 años de experiencia. Las arterias coronarias se dividieron en 18 segmentos según la Sociedad de Tomografía Cardiovascular, la presencia de placas se evaluó en los vasos mayores de 1,5 mm de diámetro. Las placas fueron definidas como estructuras de tejido mayores de 1 mm dentro del vaso que se diferencian del tejido pericárdico, grasa epicárdica y del lumen del vaso. La severidad de la estenosis fue definida visualmente en no obstructiva menor del 50% y obstructiva mayor del 50%. La enfermedad multivaso fue definida como la presencia de lesiones obstructivas en 2 o 3 vasos. Las placas se calificaron como calcificadas con una atenuación mayor a 130 UH y no calcificada menor 130 UH.

Cada placa fue analizada para ser catalogada de alto riesgo con las siguientes características:

• Remodelado positivo (PR): placa con un radio de diámetro de la lesión con el diámetro de referencia del vaso mayor 1,1.
• Placa de baja atenuación (LAP): área focal de la placa menor 30 UH.
• Signo del anillo de servilletero (NPS): área central de baja atenuación rodeada de un anillo de alta atenuación menor 130 UH.

La cuantificación de las placas fue realizada con el software Vítrea (Vital imagen US) utilizando segmentación semiautomática con corrección manual de los contornos, dentro de las características evaluadas encontramos:

• El volumen total de placa fue definido como: volumen de la placa calcificada + placa no calcificada (reportada en mm³).
• La carga de placa fue calculada como: área transversal del vaso - área transversal del Lumen/ área transversal del vaso.
• El software divide las placas en partes asignando un voxel dependiendo de su atenuación creando un mapa de colores. Para crear el mapa de placa se midió la atenuación del contraste luminal proximal y distal a cada placa, y los puntos de corte fueron calculados acorde a los radios de atenuación (núcleo necrótico menor 0,197; placa fibrosa 0,197-0,470; placas calcificadas mayor 1295) derivado de un método previamente descrito y validado histológicamente. Las imágenes de TC transversales se compararon con los fotogramas de IVUS correspondientes y se muestrearon múltiples regiones de interés (ROI) en áreas pre clasificadas como núcleo necrótico, placa fibrosa, placa calcificada o lumen, lo que resulto en diferentes valores de atenuación expresados en UH. Estos autores crearon un mapa de placa con un software llamado Circulation III Siemens, Alemania, estableciendo manualmente cuatro rangos de atenuación que representan los cuatro componentes con diferentes códigos de color. Los rangos de atenuación se asignaron como núcleo necrótico con verde oscuro, placa fibrosa con verde claro, lumen con color naranja y placa calcificada con color rosa.
• Placas con un radio núcleo necrótico/placa fibrosa (NC/fib) mayor de 0,9 fueron clasificadas de alto riesgo.
• Los pacientes fueron divididos en grupos acordes a la presencia de placas de alto riesgo y al desarrollo de eventos cardiovasculares mayores.
• En relación a la variabilidad inter observador las placas fueron reanalizadas por un operador entrenado nivel 2 con menos de 5 años de experiencia.

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Análisis estadístico

Variables categóricas son presentadas en números y porcentajes, y las variables continuas como promedios y desviación estándar. Las comparaciones de grupos fueron hechas usando test T. La variabilidad Inter observador fue expresada como coeficiente Kappa. Las tasas de eventos fueron expresadas en curvas de Kaplan-Meier y comparadas con test log-rank. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado como estadísticamente significativo. El análisis estadístico fue realizado con el software estadístico IBM SPSS versión 26.

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Resultados

Después de la realización de las tomografías, de 100 pacientes, 13 fueron excluidos, 3 pacientes tenían cirugía de bypass coronario, 2 pacientes imágenes de mala calidad y 8 se perdieron en el seguimiento. La población final fue de 87 pacientes. En la tabla 2 observamos las características basales de los pacientes.

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Tabla 2. Características basales de los pacientes.

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Se encontró que la mayoría de las placas en un 71% eran placas calcificadas, con estenosis mayor del 50% en un 88% (gráfico 1 y 2).

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Gráfico 1. Distribucion de las placas.

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Gráfico 2. Porcentaje de estenosis de las placas.

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Del total de placas, solo el 27% presentaron características de alto riesgo como lo muestra el gráfico 3.

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Gráfico 3. Porcentaje de placas de alto riesgo.

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De las características convencionales de alto riesgo se encontró que la más frecuente fue la placa de baja atenuación (25%), siguiendo el remodelado positivo 19%) y en último lugar el signo del anillo de servilletero (13%) (gráfico 4). El porcentaje de placas con presencia de TC-TCFA fue del 12% y con ambas características (convencionales más TC-TCFA) fue del 23% (gráfico 5).

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Gráfico 4. Características convencionales de la placa de alto riesgo.

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Gráfico 5. Características de las placas de alto riesgo convencionales + TC.TCFA.

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El coeficiente Kappa de variabilidad inter observador para las características:

• PR 0,7.
• LAP 0,3.
• NRS: 0,4.
• PR + LAP 0,4
• TC-TCFA 0,7

Siendo que el coeficiente Kappa es una medida estadística que evalúa la concordancia entre dos evaluadores, su valor que va de cero (sin concordancia más allá del azar) a 1 (concordancia perfecta) e indica la fiabilidad de los hallazgos. Vemos que la mejor concordancia se ve para el PR y la TC-TCFA.

En cuanto a la cuantificación de los tres componentes de las placas de alto riesgo en comparación de las placas de bajo riesgo se muestra en la tabla 3. Las placas de alto riesgo tenían mayor volumen y porcentaje de núcleo necrótico (p menor 0,0001). El porcentaje de placa calcificada fue más bajo en los tres tipos de alto riesgo (p menor 0,0001). La estenosis luminal mayor al 50% fue más frecuente también.

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Tabla 3. Análisis cuantitativo para las placas de alto riesgo vs las de no alto riesgo.

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Con respecto a las características clínicas los pacientes portadores de placas de alto riesgo (tabla 4), más frecuentemente tenían dislipidemia, enfermedad multivaso y calcio score elevado, el resto de las variables no presentaron diferencias significativas.

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Tabla 4. Características de los pacientes con placas de alto riesgo.

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Hubo 17 pacientes en donde se presentaron todos los tipos de placas de alto riesgo (gráfico 6).

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Gráfico 6. Superposición de los diferentes tipos de placa de alto riesgo.

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Localización y resultados clínicos a largo plazo

De los 87 pacientes, 1566 segmentos fueron analizados, 36 segmentos fueron excluidos por pobre calidad de imagen. La localización más frecuente fue la descendente anterior con 45%, en segundo lugar, la coronaria derecha 28%, 66% de las placas se encontraron en el tercio proximal y medio, 34% en los tercios distales o ramas secundarias. El 80% de las placas de alto riesgo estuvieron localizadas en la descendente anterior proximal y media y coronaria derecha proximal y media (Gráfico 7).

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P=proximal, m=medio, d=distal, ACD: coronaria derecha, ADA: descendente anterior; ACX: circunfleja, LM: tronco izquierdo, R-PDA: descendente posterior derecha; D: diagonal; OM: obtusa marginal, PL: posterolateral, L: izquierda, R: derecha.

Gráfico 7. Distribución de las placas en el árbol coronario.

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Análisis de placa asociado a MACE

La supervivencia fue evaluada en el seguimiento por 7 años + 8 meses, se presentaron eventos adversos en 17 pacientes, 10 murieron y 7 cursaron con infarto no fatal. 18 pacientes no tenían placas y no presentaron eventos cardiovasculares, 57 tenían placas no vulnerables y presentaron 13% de MACE, 39 pacientes tenían placa de alto riesgo y 26% registraron MACE, 37 pacientes con CT-CTFA cursaron con un 22% de MACE.

Los pacientes que tenían placas de alto riesgo por los criterios convencionales tenían mayor probabilidad de sufrir eventos adversos, ocurrió igual con los pacientes con el nuevo criterio de TC-TCFA, en contraste con los pacientes que no tenían placas o no presentaban criterios de vulnerabilidad.

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Discusión

En este estudio se usó una cohorte de pacientes con dolor torácico crónico y alta posibilidad de enfermedad arterial coronaria, se evaluaron sus características , prevalencia y localización de las placas, tanto por criterios convencionales como un nuevo criterio definido como TC-TCFA, determinado por un mapa de colores que identifica los diferentes componentes de la placa usando el índice de atenuación entre el contraste luminal y de la placa, que ha sido validado en estudios previos con preparados histológicos post mortem, pudiendo discriminar entre el tejido necrótico, fibrótico y calcificado⁽¹⁴⁾.

En las características basales de los pacientes se encontró que aquellos que tenían placas de alto riesgo se asociaron con dislipidemia, lo que lo confirma como un poderoso factor de riesgo cardiovascular en múltiples ensayos clínicos, como por ejemplo, en el estudio poblacional de Balling y colaboradores, evaluaron 38.322 pacientes, por un seguimiento de 3,1 años, se observó que por cada 1 mmol/l de aumento  del LDL colesterol, aumenta 1.85 veces el riesgo para IM y 1,62 veces el riesgo para enfermedad cardiovascular compuesta (15). También tenían enfermedad multivaso y un score de calcio más elevado de forma estadísticamente significativa, recordemos que eran pacientes sintomáticos y con factores de riesgo cardiovascular.

Se encontró que las placas de alto riesgo se agrupaban predominantemente en los tercios proximales de las arterias. Este fenómeno también se observa en el estudio de Araki y colaboradores⁽¹⁵⁾, que realizaron un mapeo de lesiones vulnerables con OCT en una serie de pacientes sometidos revascularización, encontrando que el 90% de las lesiones de alto riesgo tipo TCFA se encontraron en segmentos proximales, en los primeros 74 mm de la coronaria derecha, en los primeros 42 mm de la descendente anterior y en los primeros 40 mm de la arteria circunfleja.

La etiología del agrupamiento proximal no está clara, la historia natural de las placas coronarias es heterogénea y el fenotipo puede cambiar con el tiempo. Se sabe que las lesiones ateroescleróticas, en particular las que presentan vulnerabilidad se desarrollan en regiones específicas, como la pared externa de las bifurcaciones y la pared interna de las curvaturas, donde se altera el flujo sanguíneo. Estudios experimentales y en vivo han demostrado que las placas de alto riesgo se desarrollan en sitios con bajo estrés de cizallamiento, que se relaciona con alta infiltración lipídica, aumentando la expresión de las proteasas que degradan la matriz, promoviendo el adelgazamiento de la capa fibrosa. En comparación con la circunfleja y la coronaria derecha, la descendente anterior presenta un mayor número de ramas laterales (septales y diagonales) lo que le confiere un flujo no laminar en el segmento proximal, es posible entonces que las placas evolucionen a TCFA preferentemente en el segmento proximal de la descendente anterior como se observó en el estudio que estamos analizando. También sabemos que la resolución espacial de la tomografía no permite evaluar arterias con un diámetro menor de 1,5 mm, por lo que dificulta en análisis de segmentos más distales.  

En este estudio se encontró que las placas con características de alto riesgo tenían un mayor volumen y porcentaje de núcleo necrótico y menor porcentaje de placa calcificada. En el estudio multicéntrico ICONIC el volumen del núcleo necrótico y de la placa fibroadiposa se correlacionaron significativamente con eventos cardiacos independientemente del diámetro de la estenosis y se consideran lesiones precursoras de síndrome coronario agudo⁽²⁾. La explicación que se plantea es que la placa lipídica está compuesta por cristales de colesterol libre, esteres de colesterol y lípidos oxidados protrombóticos que además están impregnados en factor tisular derivado de los macrófagos⁽¹⁾. Esto hace que los materiales del núcleo necrótico sean altamente trombogénicos cuando se exponen a la sangre circulante. También un núcleo lipídico grande y excéntrico puede conferir una desventaja mecánica al redistribuir la tensión circunferencial a las regiones del hombro de la placa⁽¹⁶⁾. En el 60% de los casos ésta es el área en las que las capas fibrosas se rompen.

Se recomienda que las características de alto riesgo sean reportadas de forma rutinaria, sin embargo, hay que estar conscientes de la gran variabilidad inter observador dada la naturaleza subjetiva de la evaluación. En este estudio se encontró una menor variabilidad inter observador para la detección del CT-TCFA comparado con las placas de alto riesgo convencional, esto se podría explicar porque los cálculos están basados en cálculos semiautomáticos.

En este estudio de 7 años de seguimiento la tasa de MACE de las placas convencionales fue de 26%, similar a las CT-TCFA que fue de 22%. Las curvas de Kaplan Meier mostraron una supervivencia similar en ambos grupos, pero la CT-TCFA resultó menos afectada por la variabilidad inter observador. Los pacientes con placas no vulnerables estuvieron sin eventos por 18 meses, pero no tuvieron igual resultados que los que no tenían nada. Esto pudiera explicarse porque existen otros mecanismos descritos como la erosión de placa, que es el segundo sustrato en frecuencia responsable de trombosis coronaria⁽¹¹⁾ siendo el resultado de un área de daño endotelial sin signos de ruptura, placas con gran cantidad de células musculares lisas y matriz extracelular, careciendo de componente lipídico, el típico fibroateroma de capa gruesa. El otro mecanismo precursor es el nódulo calcificado eruptivo, que no es más que una lesión focal calcificada que protruye hacia la luz y está expuesto a las fuerzas mecánicas externas, conllevando generalmente a una hemorragia intraplaca y la subsecuente trombosis.  

Por otra parte, estudios longitudinales demuestran la naturaleza dinámica de la enfermedad ateroesclerótica, encontrando que muchas placas pueden progresar o revertir en cuestión de meses. Además, hay evidencia de que muchas placas se rompen de manera silenciosa y se curan sin causar síntomas clínicos⁽¹¹⁾.

La larga y a veces contradictoria evidencia recolectada durante las últimas décadas sobre la placa de alto riesgo ha dividido a la comunidad científica en dos grupos: aquellos escépticos acerca del valor de detectar estas características por imágenes o técnicas invasivas debido a las bajas tasas de MACE derivadas de estas lesiones, sugiriendo que no vale la pena seguir investigando al respecto, por otro lado, aquellos que están continuando la investigación, optimizando la evaluación por imágenes y realizando nuevas clasificaciones de riesgo, como los autores del artículo que estamos analizando en esta oportunidad. Ambas partes opinan que el tratamiento médico intensivo es la piedra angular en el tratamiento de las placas de alto riesgo.

En mi opinión después de revisar la literatura, el impacto clínico de las placas vulnerables se ha podido demostrar contundentemente en varios estudios. En un metaanálisis realizado por Nerlekar, de 5496 citas, 13 estudios cumplieron con los criterios de inclusión. Se observaron 552 (3,9%) de MACE en 13977 pacientes con una media de seguimiento de 1,3 y 8,2 años. En términos de morfología de placa la asociación más fuerte se observó con la placa no calcificada (HR 1,45; IC del 95%, 1,18-1,60 p ˂0,001), el anillo de servilletero (HR 5,06; IC del 95%, 3,23-7,94; p ˂0,001), placa de baja atenuación (HR 2,95; IC del 95%, 2,03-4,29; p ˂0,001), y remodelado positivo (HR 2,58; IC del 95%, 1,84-3,61; p 0,006). La presencia de dos características de alto riesgo juntas tuvo el mayor riesgo de MACE (HR 9,17; IC del 95%, 4,10-20,50; p ˂0,001) (17).

En el estudio PROSPECT, aquellos que tenían TCFA y una carga de placa mayor de 70% tenían un riesgo notablemente mayor de MACE por un periodo de 3,4 años de seguimiento⁽¹⁸⁾. El estudio VIVA, la presencia de TCFA derivado de VH-IVUS y su extensión fueron características que se asociaron al desarrollo de eventos adversos⁽¹⁹⁾.

Los estudios derivados de OCT también enfatizan la importancia pronostica de las placas vulnerables. El estudio CLIMA, aquellas lesiones que presentaban área luminal mínima menor 3,5 mm², un grosor de capa fibrosa menor de 74 micras, un arco lipídico mayor de 180° y presencia de macrófagos mostraron un riesgo 7,5 veces mayor⁽²⁰⁾. El ensayo COMBINE OCT-FFR mostro que los pacientes portadores de FFR negativo para isquemia, pero con TCFA se asociaron con una tasa 5 veces mayor de MACE⁽²¹⁾.

Siendo entonces la ateroesclerosis un proceso difuso y sistémico, y aunque solo una pequeña parte de las placas ateroescleróticas presentan características de alto riesgo, las terapias dirigidas al colesterol, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la inflamación crónica se han asociado con efectos beneficiosos en los pacientes.

Con respecto al tratamiento para la reducción de lípidos como las estatinas, ezetimibe, inhibidores de PCSK9, ácidos grasos omega 3, Inclisirán y ácido bempedoico se ha observado una reducción de la carga de la placa, del volumen lipídico, remodelado positivo, desaparición de microcalcificaciones, aumento del grosor de la capa fibrosa en estudios derivados de ACTC, IVUS y OCT⁽²²⁾. Terapia con medicamentos antinflamatorios como la colchicina ha demostrado reducción del volumen de placa de baja atenuación, TCFA, arco lipídico e infiltración macrofágica, junto con mayores reducciones de parámetros pro inflamatorios circulantes⁽²²⁾.

Las directrices actuales recomiendan análogos del receptor del péptido similar al glucagón-1 (ARGLP-1) tanto en pacientes diabéticos tipo 2 de alto riesgo como con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica basándose en los ensayos clínicos aleatorizados que demuestran que reducen el riesgo de MACE. Además de mejorar el control glucémico, los ARGLP-1 modifican el metabolismo lipídico, reduciendo los niveles de lipoproteínas aterogénicas, evidenciando la regresión del componente lipídico de la placa y de esta forma contribuye a la estabilización de la placa⁽²³⁾.

El campo de las intervenciones coronarias invasivas como terapias preventivas para el manejo de placas vulnerables está en crecimiento exponencial. La intervención percutánea conlleva una desventaja en términos de incidencia de complicaciones como infartos durante el procedimiento, riesgo de trombosis y reestenosis intrastent. Sin embargo, la publicación de los resultados del estudio PREVENT, que fue un ensayo multicéntrico realizado en 15 hospitales de investigación en cuatro países, donde 5627 pacientes con placas de alto riesgo no limitantes de flujo (con FFR ˃ 0,8) identificadas por imágenes intracoronarias fueron asignados aleatoriamente a recibir intervención coronaria percutánea o terapia medica optima por un seguimiento de dos años, se observó que en el grupo de ICP los eventos primarios (muerte cardiaca, infarto, necesidad de revascularización urgente y hospitalización por angina) ocurrieron en el 0,4% de los pacientes, a diferencia del 3,5% en el brazo de la terapia médica (p 0,0003), sugiriendo que podría mejorar los resultados en los pacientes más allá de la terapia médica⁽²⁵⁾.

Entonces podemos concluir que la investigación sobre la detección de las placas de alto riesgo tiene una gran importancia clínica porque mediante terapias especificas podemos impactar la supervivencia de los pacientes y la identificación de estas características se está usando en estudios de investigación para evaluar el efecto de las diferentes intervenciones terapéuticas tanto en regresión de la carga de placa, volumen, núcleo necrótico, capa fibrosa, con la terapia farmacológica o incluso técnicas de intervencionismo percutáneo.

Por otro lado, con el desarrollo de la tecnología, se debe considerar que en el futuro la evaluación del riesgo puede ser realizada mediante algo conocido como la radiómica, que es una técnica de análisis cuantitativo que extrae información oculta no distinguible al ojo humano basada en modelos matemáticos, lo que podría mejorar el poder discriminatorio de la angiografia coronaria por TC. Un flujo de trabajo común de la radiómica se compone de adquisición y pre procesamiento de imágenes, segmentación, extracción y selección de características vinculadas con la forma, atenuación, volumen y textura de una lesión dada, por lo que las imágenes de tomografía son transformadas en datos. Estos datos se procesan con modelos matemáticos complejos que pueden reconocer características que no son reconocidas a simple vista⁽²⁴⁾.  

Kolossvary y colaboradores, demostró en un modelo automático basado en radiómica de ACTC, que el análisis de placas con NRS podían ser identificadas con más precisión.  Además, la radiómica se puede aplicar sin problemas al flujo de trabajo clínico, lo que mejoraría la precisión del examen sin aumentar la carga de trabajo de los expertos, convirtiéndola en una proximal herramienta prometedora de diagnóstico asistido por computadora.

Otra área de interés es el procesamiento de imágenes mediante inteligencia artificial. Las redes neuronales pueden programarse para analizar imágenes de ACTC y detallar minuciosamente la anatomía patológica coronaria, incluyendo la localización de las placas, las características morfológicas y el grado de estenosis. En el estudio CLARIFY se comparó el rendimiento del análisis por IA versus lectores experimentados nivel 3, encontrando una concordancia del 78%, encontrando mayor discrepancia entre el CAD-RADS 0 y 1, en lesiones severas mayores a 70% hubo 99% de consenso con una sensibilidad del 88,9%, una especificidad del 99,6%, un VPP del 88,9% y un VPN del 99,6%. Además, el sistema procesó las imágenes en un promedio de 9,7 ±3,2 minutos⁽²⁵⁾.

Todas estas herramientas se encuentran en investigación creciente y promete agilizar el diagnostico de los pacientes.

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Limitaciones

La restricción en la resolución espacial de la ACTC hace que no sea el método ideal para el análisis de la TCFA, se usó un índice indirecto que supone que existe una mayor proporción de núcleo necrótico sobre la capa fibrosa. Sin embargo, es necesaria la validación de los diferentes equipos de tomografía y software de análisis para generalizar su uso. Por otro lado, es un estudio con pocos pacientes, realizado en un solo centro. La población fue pacientes con dolor torácico estable que tiene alta probabilidad de enfermedad arterial coronaria, encontrándose una alta proporción de placas de alto riesgo (27%), en contraste con lo que se pudiera encontrar en la población general. Por ultimo y no menos importante, el análisis del mapa de placa requiere evaluación de la intensidad del contraste y la creación de razones placa/contraste de forma individual para cada paciente, lo que puede consumir más tiempo para el análisis.

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Conclusión

La ACTC surge como una herramienta útil de cribado para el TC-TCFA, este nuevo índice semiautomatizado, con una menor variabilidad inter observador, puede mejorar la utilidad diagnostica de la tomografía cardiaca.

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