Reparación valvular mitral percutánea en insuficiencia cardiaca con insuficiencia mitral moderada a severa

La insuficiencia mitral secundaria (IM2) es frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y ensombrece su pronóstico. Al tratarse generalmente de una consecuencia de la dilatación y disfunción ventricular, no tenemos claro todavía si un tratamiento dirigido a corregir la IM2 mejorará el pronóstico de los pacientes. La cirugía no ha conseguido demostrar beneficio en este escenario. La reparación mitral percutánea borde a borde (TEER) es una terapia prometedora, que ha demostrado ser segura y no inferior a la cirugía en la IM primaria. En el escenario de la IM2 ha sido evaluada en dos ensayos clínicos, con resultados contradictorios. El estudio RESHAPE-HF2, cuyos resultados se presentan en el artículo objetivo de este TFM, aporta nueva evidencia en esta materia y pretende desempatar esta controversia y averiguar si el beneficio de la TEER se puede ampliar a pacientes con IM2 menos grave, ya que incluye pacientes con IM moderada.

---

---

Antecedentes

La IC afecta aproximadamente a 5 millones de personas en EE. UU. y a cerca de 10 millones de personas en Europa ⁽¹⁾. La IM2 es frecuente entre los pacientes con IC y se asocia con peor pronóstico ⁽²⁾; tanto la mortalidad como las tasas de hospitalización por IC aumentan progresivamente con el grado de IM ⁽³⁾. A pesar de que el TMRG y la terapia de resincronización cardiaca han demostrado reducir la IM2, muchos paciente permanecen con IM2, lo cual ensombrece su pronóstico ^(4–6). En este grupo de pacientes la cirugía no ha demostrado un claro beneficio, por lo que no se recomienda a no ser que esté indicada por otro motivo ⁽⁶⁾.

En este escenario, la TEER surge como una terapia prometedora. Se trata de una técnica muy segura, con baja tasa de complicaciones, a pesar de la importante carga de comorbilidad que tienen los pacientes tratados. Dos ensayos clínicos han evaluado la TEER para el manejo de la IM2 severa con resultados contradictorios: el MITRA-FR y el COAPT. Mientras que en el primero, la TEER no demostró reducir la mortalidad por cualquier causa o las hospitalizaciones por IC frente al TMRG solo ^(7,8), en el segundo, la TEER mostró ser mejor que el TMRG solo, no solamente en reducción de hospitalizaciones por IC sino también en reducción de la mortalidad por cualquier causa ⁽⁹⁾. La magnitud del efecto sobre el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por IC fue muy importante, un 32%, con un número de personas necesarias de tratar (NNT) de 3.

Se han propuesto varias hipótesis para explicar estos resultados discordantes, basadas en que las poblaciones de ambos estudios tienen diferencias en la gravedad de la IC, el tratamiento médico y los mecanismos subyacentes de la IM2. Por un lado, los criterios de inclusión del COAPT fueron más estrictos y una mayor proporción de pacientes recibían un TMRG óptimo, mientras que en el MITRA-FR no se monitorizó la adherencia al tratamiento médico. También en el COAPT las tasas de éxito del implante fueron mayores y hubo menos complicaciones y recurrencia de IM severa que en el MITRA-FR, lo que pudo contribuir a que los resultados a largo plazo en el COAPT fueran mejores. Una de las explicaciones más aceptadas es la que se basa en el concepto de IM proporcionada o desproporcionada ⁽¹⁰⁾. Los pacientes del estudio COAPT tenían un AORE mayor (AORE medio: 0.40 cm²) que los del MITRA-FR (AORE medio: 0.31 cm²), pero con un VTDVI menor (en MITRA-FR, VTDVI medio 250 ml y en COAPT, 193 ml). Se ha sugerido que en los pacientes del MITRA-FR la IM es proporcionada a la severa dilatación ventricular, mientras que en los del estudio COAPT, la IM es desproporcionada al VTDVI, y ello predeciría un mayor beneficio de la TEER.

En la IM proporcionada el grado de IM es secundario a la dilatación VI severa y se cree que se debe a una dilatación y disfunción global del VI, con la subsecuente distorsión simétrica de la anatomía mitral. Se trata de pacientes con chorros de IM simétricos, centrales. Estos pacientes responden mejor a la titulación del TMRG ^(11,12). Los pacientes con IM desproporcionada frecuentemente se presentan con mayor grado de IM y dilatación VI menos severa, habitualmente debido a un infarto de miocardio previo con tethering asimétrico ⁽¹³⁾. Estos pacientes son menos respondedores al TMRG porque su VI tiene menos potencial de remodelado inverso.

---

Figura 1. Diferentes fenotipos de IM2.

---

El tratamiento de la patología subyacente de la IM2 es fundamental, mediante TMRG, revascularización coronaria si se trata de una IM2 de causa isquémica, ablación de la fibrilación auricular si es factible en pacientes con IM2 de causa auricular, terapia de resincronización cardiaca en pacientes seleccionados, etc. Se ha visto que no todos los pacientes responden en la misma medida al TMRG. Parece lógico pensar que aquellos pacientes cuyos VI no responden a tratamientos conservadores reduciendo el remodelado y la IM serían los que más se beneficiarían de la TEER. La hipótesis de que la combinación del AORE con el VTDVI puede identificar a pacientes que responden al TMRG es apoyada por un estudio reciente que mostró que la IM2 mejoraba más tras el TMRG en pacientes con un ratio AORE/VTDVI más bajo ⁽¹⁴⁾.

En base a los resultados del ensayo COAPT, las guías de práctica clínica sugieren considerar la TEER para el tratamiento de la IM2 con un nivel de recomendación de clase IIa ^(15–17) en pacientes no candidatos a cirugía que cumplan los criterios de reclutamiento del COAPT (FEVI entre 20% y 50%, DTDVI < 70mm, PAPs < 70mmHg y síntomas persistentes a pesar de TMRG).

---

Figura 2. Algoritmo simplificado de la indicación de TEER según las actuales guías europeas.

---

Figura 3. Resumen de los criterios del estudio COAPT.

---

Las guías actuales también recomiendan considerar la TEER en pacientes que no cumplan criterios COAPT para mejorar síntomas y calidad de vida con clase IIb ^(15–17).

Varios parámetros han demostrado ser predictores de peor pronóstico después de la TEER en IM2: clase NYHA III o IV, fibrilación auricular crónica, una menor FEVI, la insuficiencia tricúspide, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad renal crónica ⁽¹⁸⁾.

La imagen cardiaca, y la ecocardiografía en particular, juega un papel protagonista e imprescindible, tanto en la selección de casos candidatos a TEER como en la monitorización del procedimiento y el seguimiento posterior.

La correcta evaluación de la etiología de la IM es clave debido a su impacto en el pronóstico y tratamiento como para planificar el procedimiento ⁽¹⁹⁾. La IM primaria se debe a una afectación de los velos o el aparato subvalvular. La degeneración de los velos (prolapso o flail; Carpentier tipo II) es la causa más prevalente en los países occidentales, mientras que la restricción de los velos (reumática, post-inflamatoria o post-radioterapia; Carpentier tipo IIIa) es una causa frecuente en países en vías de desarrollo ⁽²⁰⁾. La IM2 o funcional se debe habitualmente a dilatación anular con movilidad normal de los velos (Carpentier tipo I) o a restricción de la movilidad de los velos por remodelado y dilatación del VI (la restricción ocurre en sístole; Carpentier tipo IIIb). Ambos mecanismos pueden coexistir en la IM2. El remodelado ventricular produce un desplazamiento apical de los músculos papilares que tira de los velos (tethering). Esto, unido a la dilatación del anillo mitral, impide una adecuada coaptación. La dilatación y disfunción VI puede ser tanto de etiología isquémica como no isquémica. Ambos tipos de IM2 están bien representadas en el estudio RESHAPE-HF2 y también en sus predecesores MITRA-FR y COAPT. Recientemente ha despertado un gran interés científico otro tipo de IM2, denominada IM2 auricular ⁽²¹⁾, que está producida por la dilatación de la AI, frecuentemente en pacientes con fibrilación auricular. En estos pacientes la función VI está típicamente conservada ⁽²²⁾.

Los pacientes estudiados en los ensayos COAPT y MITRA-FR, y también los del RESHAPE-HF2, son pacientes con IM2 de etiología ventricular. El beneficio de la TEER en pacientes con IM primaria también ha sido demostrado en otros ensayos clínicos previos, como el EVEREST II ⁽²³⁾.

La cuantificación de la IM se realiza principalmente con ecocardiografía, integrando múltiples parámetros cualitativos, semicuantitativos y cuantitativos. La valoración precisa y fiable del grado de IM2 supone un gran desafío ⁽¹⁸⁾. Los parámetros cuantitativos más importantes para definir una IM severa en general son una vena contracta ≥ 7mm, una fracción regurgitante ≥ 50%, un AORE  ≥ 0.40cm² y un volumen regurgitante ≥ 60ml. El AORE y el volumen regurgitante se suelen estimar por método PISA, que asume que la regurgitación se produce a través de un orificio circular y de superficie plana. El método PISA tiene diversas limitaciones cuando se aplica a la evaluación de la IM2. Por un lado, el método PISA puede infraestimar el AORE real en la IM2 debido a que este habitualmente tiene forma elíptica o semilunar. Por este motivo en varias guías se han sugerido umbrales más bajos para definir la severidad de la IM2 y contamos en la actualidad con recomendaciones discrepantes que no ayudan para el diseño y la comparación de los ensayos realizados para evaluar la TEER en la IM2.  Por otro lado, el método PISA no tiene en cuenta que el AORE es dinámico, teniendo un patrón bifásico en la IM2, con un pico inicial en protosístole, una disminución en mesosístole y un segundo pico durante la telesístole y el periodo de relajación isovolumétrica ^(24,25).

La EACVI, en sus recomendaciones de cuantificación de la IM de 2010 y 2103 ^(20,26), considera el método PISA altamente recomendado y establece el umbral de IM severa en un AORE  ≥ 0.40cm² y un volumen regurgitante ≥ 60ml para la IM primaria, mientras que la para la IM2 considera que es severa cuando el AORE es ≥ 0.20cm² y el volumen regurgitante ≥ 30ml, en base al valor pronóstico que han demostrado estos valores. El estudio MITRA-FR utilizó este umbral para definir la IM como severa.

Por otro lado, las recomendaciones de la American Society of Echocardiography (ASE) de 2017 ⁽²⁷⁾ también reconocen que el método PISA puede infraestimar el AORE en la IM2 y, aunque establecen un umbral de ≥ 0.40cm² para definir la severidad, sugieren que se podría usar un valor de ≥ 0.30cm². Sin embargo, sus autores no se muestran de acuerdo con usar el valor ≥ 0.20cm², aunque implique peor pronóstico en la IM2. Las guías del American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) de 2020 también reconocen la IM2 como severa con un AORE ≥ 0.40cm² (17). Este fue el valor utilizado en el COAPT para definir la severidad de la IM.

Las guías europeas de manejo de valvulopatías de 2021 ⁽¹⁶⁾, en consonancia con las recomendaciones americanas y rectificando a las recomendaciones de la EACVI, establecen la severidad de la IM2 en AORE ≥ 0.40 cm²  y volumen regurgitante ≥ 60ml, como para la IM primaria. Sin embargo, reconocen que al cuantificar el AORE y el volumen regurgitante en la IM2 podría ser necesario aplicar umbrales más bajos debido a que en los pacientes con IC el volumen latido es menor y el AORE suele tener una forma elíptica o semilunar, lo que puede hacer que se infraestime el AORE por PISA. En este sentido establecen que podría considerarse el umbral de ≥ 0.30cm² en caso de que el AORE sea elíptica y ≥ 45ml en caso de condiciones de bajo flujo, pero cuestionan que se utilice el umbral de AORE ≥ 0.20cm² para definir la severidad de la IM2, ya que a pesar de sus implicaciones pronósticas no existe evidencia de que la cirugía o el tratamiento percutáneo de la IM2 moderada se traduzca en una mejoría de los resultados clínicos en los pacientes. Como veremos, los resultados del estudio RESHAPE-HF2 cuestionan esta afirmación.

El siguiente es un ejemplo teórico de cómo la definición de IM severa de las guías plantea problemas ⁽²⁸⁾: un típico paciente con IM2 con un VTDVI de 200ml y una FEVI de 35% tiene un volumen latido total de 70ml. De acuerdo con las guías, un volumen regurgitante de 60ml sería un indicador de IM severa. En ese caso este paciente tendría un volumen latido anterógrado solo de 10ml, lo cual se traduce a un gasto cardiaco de 0.7L/min si nos basamos en una FC de 70 latidos/min.

Desde la primera experiencia clínica de TEER en humanos en 2003 ⁽²⁹⁾ y su posterior aprobación por la CE (European Conformity) en 2008 y la FDA (US Food and Drug Administration) en 2013 para IM primaria y en 2019 para IM2, la TEER se ha convertido en una alternativa establecida a la cirugía. En el mundo se han sometido a TEER más de 150000 pacientes. Un registro de práctica clínica mostró que un 44% de los pacientes sometidos a TEER tenían IM moderada ⁽³⁰⁾. El RESHAPE-HF2 es un estudio oportuno porque, como se ha discutido, la evidencia sobre el beneficio de la TEER en IM2 no es concluyente, especialmente en pacientes con IM2 moderada o moderada a severa.

---

Resumen del trabajo elegido

El objetivo principal del ensayo RESHAPE-HF2 fue determinar si la TEER mejora los resultados clínicos en comparación con el TMRG solo en pacientes con IC e IM2 moderada a severa.

Se trata de un ensayo clínico controlado y aleatorizado, multicéntrico (30 hospitales en 9 países) que incluyó 505 pacientes con IC e IM2 moderada a severa sintomáticos a pesar de recibir TMRG. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir TEER además de TMRG (grupo dispositivo) o solo TMRG (grupo control). Se realizaron visitas de seguimiento a los 30, 180, 365 días y posteriormente anualmente. La duración media del seguimiento fue de 18,8 ± 8,2 meses.

Este ensayo clínico fue esponsorizado por laboratorios Abbott y por el University Medical Center Göttingen.

Los pacientes que se incluyeron en el estudio debían presentar síntomas de IC (en clase funcional NYHA II-IV) a pesar de estar con TMRG, tener una IM2 moderada a severa (grado 3+) o severa (4+) según los criterios de la EACVI y una FEVI entre el 20 y el 50%. Otro requisito para la inclusión fue haber tenido en los 90 días previos hospitalizaciones por IC o niveles elevados de BNP (≥ 300 pg/ml) o de NT-proBNP (≥ 1000 pg/ml). Fueron criterios de exclusión la enfermedad degenerativa de la válvula mitral, la indicación de cirugía mitral y haberse sometido a intervenciones cardiovasculares en los 90 días previos a la inclusión en el estudio.

Todos los pacientes fueron evaluados por un Heart Team en cada sitio de inclusión, compuesto por un especialista en IC, un cardiólogo intervencionista, un ecocardiografista y un cirujano cardiaco. Se exigió un ecocardiograma transtorácico y un ecocardiograma transesofágico. Además, existía un laboratorio central de ecocardiografía encargado de revisar los casos y confirmar la elegibilidad de los pacientes.

Los pacientes del grupo de dispositivo se sometieron a la TEER mediante implante del dispositivo MitraClip en los 14 días posteriores a la aleatorización. La aleatorización se realizó utilizando bloques permutados y se estratificó según el sitio del ensayo y la causa de la IC (isquémica o no isquémica).

Se establecieron tres objetivos primarios: un objetivo combinado de eventos recurrentes de hospitalización por IC o muerte cardiovascular a los 24 meses, la tasa de hospitalización por IC a 24 meses y el cambio en la calidad de vida según la puntuación del KCCQ-OS a los 12 meses. Se establecieron como objetivos secundarios: cambios en el test de la marcha de 6 minutos a los 12 meses, cambios en la clase funcional a los 12 meses, IM ≥ 2 a los 12 meses, mortalidad por cualquier causa durante todo el periodo del estudio y tasa de hospitalización recurrente por cualquier causa durante 12 meses.

Inicialmente los investigadores calcularon un tamaño muestral de 420 para conseguir una potencia suficiente. Para ello asumieron una incidencia anual de muerte por causas cardiovasculares del 12.5%, de muerte por causas no cardiovasculares del 5.5% y de hospitalización por IC de 60 eventos por 100 pacientes-año en el grupo control y un seguimiento de 24 meses. Posteriormente revisaron este cálculo y estimaron que para alcanzar la potencia suficiente debían reclutar al menos 650 pacientes y prolongar el seguimiento más de 24 meses. Sin embargo, debido a que el reclutamiento fue más lento de lo previsto, debieron finalizar el estudio sin alcanzar dicho número de pacientes.

El análisis estadístico se hizo por intención de tratar. Los objetivos primarios y secundarios fueron analizados mediante el procedimiento de Hochberg. Los objetivos basados en eventos recurrentes fueron analizados con modelos Lin-Wei-Yang-Ying.

Es importante conocer las características basales de los pacientes, ya que éstas nos van a ayudar a interpretar los resultados de este estudio y nos van a permitir compararlos con los con los resultados del MITRA-FR y el COAPT. La edad media (±SD) de los pacientes del RESHAPE-HF2 fue de 70±10 años, el 20% eran mujeres, el 35% tenían miocardiopatía no isquémica, el 29% tenían terapia de resincronización y el TMRG era similar en los dos grupos. La mediana de FEVI fue del 31%, la mediana de VTDVI fue 205ml, la mediana de AORE fue 0.23cm² y de volumen regurgitante, 36ml.

En el grupo de dispositivo el 99.2% de los pacientes se sometió a TEER y el MitraClip se consiguió implantar en el 98.4%. El grado de IM residual al final del procedimiento fue 1+ o menos en el 74.5%, 2+ en el 17.7%, 3+ en 4.1% y 4+ en el 3.7%.

A los 24 meses, la tasa de hospitalización por IC (primera o recurrente) o muerte cardiovascular fue significativamente menor en el grupo de dispositivo (37,0 eventos por 100 pacientes-año) en comparación con el grupo control (58,9 eventos por 100 pacientes-año), con una razón de tasas de 0,64 (intervalo de confianza 95%, 0,48 a 0,85; p=0,002).

La tasa de hospitalización por IC (primera o recurrente) a 24 meses también fue menor en el grupo de dispositivo (26,9 eventos por 100 pacientes-año) frente al grupo control (46,6 eventos por 100 pacientes-año; razón de tasas, 0,59; intervalo de confianza 95%, 0,42 a 0,82; p=0,002). Esto se traduce en un NNT de 5.1 para prevenir una hospitalización por IC.

Además, el cambio del score KCCQ-OS favoreció significativamente al grupo tratado con MitraClip (diferencia de 10.9 puntos, p<0.001), la mejoría de la IM a un grado ≤2 fue claramente superior en el grupo de intervención (odds ratio 21.3%; intervalo de confianza 95% 10.7 – 45.8; p<0.001) y la frecuencia de una clase funcional NYHA I o II también (odds ratio 2.35; intervalo de confianza 95% 1.48 – 3.77; p<0.001). En otros objetivos secundarios, como la mortalidad por cualquier causa, no se encontraron diferencias entre ambos grupos.

Los eventos adversos específicos del dispositivo ocurrieron en el 1,6% de los pacientes en el grupo de dispositivo. Estos eventos incluyeron hematomas, derrame pericárdico y perforación auricular derecha, que requirieron una toracotomía después de la implantación del dispositivo.

Este estudio proporciona evidencia que sugiere que la TEER es una opción terapéutica viable para pacientes con IC e IM2 moderada a severa que no responden adecuadamente al TMRG. Los ensayos previos que evaluaron la TEER en pacientes con IM2 (MITRA-FR y COAPT) se realizaron en pacientes con mayor grado de severidad de la IM y arrojaron resultados contradictorios. Los pacientes del RESHAPE-HF2 tenían un AORE medio de 0.25cm², significativamente menor que los estudiados en el COAPT (0.40cm²) y en el MITRA-FR (0.31cm²). Los autores describen que en este ensayo el 23% de los pacientes tenía un AORE < 0.20cm² y solo el 14% > 0.40cm².

El ensayo RESHAPE-HF2 presenta algunas limitaciones. Aunque la aleatorización fue realizada de manera ciega, los participantes, investigadores y ecocardiografistas no estaban cegados respecto a los tratamientos posteriores, lo que podría haber introducido sesgos, especialmente en las evaluaciones de calidad de vida comunicada por los pacientes. Además, algunos pacientes asignados a recibir solo TMRG fueron sometidos a TEER en el seguimiento, lo que podría haber diluido el efecto observado del tratamiento. A diferencia del COAPT, el presente ensayo no consiguió demostrar reducción de mortalidad. Los autores lo atribuyen a un posible menor beneficio clínico de la terapia en el grupo de pacientes estudiado, debido a que tienen una enfermedad menos grave y una IM menos severa que los pacientes del COAPT. Prueba de ello es que la mortalidad por cualquier causa a 2 años en el grupo control fue del 29.6%, en comparación con un 46.1% en el grupo control del COAPT y que la tasa de hospitalización recurrente fue menos de la mitad. Por otro lado, argumentan que el estudio tampoco fue diseñado para mostrar diferencias en la mortalidad, por lo que se necesita más investigación para evaluar este resultado específico.

En conclusión, los autores sugieren que en pacientes con IC e IM2 moderada a severa, sintomáticos a pesar de TMRG, la TEER junto a TMRG frente a TMRG solo reduce la tasa de hospitalizaciones por IC o mortalidad cardiovascular a 24 meses, la hospitalización por IC (primera o recurrente) durante 24 meses y mejora el estado de salud a 12 meses.

---

Discusión

El estudio RESHAPE-HF2 añade nueva evidencia al papel de la TEER en el manejo de la IM2 en pacientes con IC. Cuando analizamos sus resultados teniendo en cuenta la perspectiva del VTDVI, estos encajan en la evidencia ya existente aportada por los ensayos MITRA-FR y COAPT. El RESHAPE-HF2 mostró una reducción significativa de hospitalizaciones por IC, como el COAPT, pero no alcanzó una disminución significativa de la mortalidad. Los diferentes resultados arrojados por estos tres estudios pueden interpretarse atendiendo a la relación entre la severidad de la IM y el tamaño del VI. Esta teoría ha sido propuesta por varios autores ⁽³¹⁾. Los pacientes del COAPT tenían un VTDVI medio de 192ml y un AORE medio de 0.41cm², es decir, se trataba de pacientes con IM más grave y VI menos remodelado. Por el contrario, los pacientes del MITRA-FR tenían un VTDVI mucho mayor (medio 252ml) y un AORE medio de 0.31cm². La existencia de un VTDVI mayor con un AORE menor refleja una población donde el remodelado VI avanzado probablemente provoca un desplazamiento excesivo del aparato subvalvular mitral que impide que un procedimiento como la TEER sea eficaz. En este marco, los pacientes del RESHAPE-HF2, con un VTDVI medio de 205ml, similar al del COAPT, representan un grupo de pacientes con VI no excesivamente remodelado y que por tanto todavía se benefician de la TEER en cuanto a mejoría clínica y reducción de hospitalizaciones por IC, aunque sin mejoría de la supervivencia. Tal y como argumentan los investigadores del artículo analizado, la falta de reducción de mortalidad probablemente se deba a que los pacientes RESHAPE-HF2 tienen una IM menos severa (AORE medio de 0.25cm²) y una IC menos avanzada, y por lo tanto con mejor pronóstico que los pacientes del COAPT, por lo que en ellos la probabilidad de muerte y hospitalizaciones es menor y probablemente el beneficio de la TEER también sea menor. En cualquier caso, el estudio tampoco había sido diseñado para mostrar diferencias en mortalidad, tal vez no haber demostrado reducción de mortalidad se deba a su baja potencia. Sin embargo, sería lógico pensar que un dispositivo que reduce las hospitalizaciones por IC debería también producir una reducción de la mortalidad y sobre todo de las hospitalizaciones por todas las causas. Que el descenso de hospitalizaciones por IC no se traduzca en una reducción de hospitalizaciones por todas las causas podría deberse a que la magnitud del efecto del dispositivo en este grupo de pacientes no es tan robusta como parece si atendemos a la reducción del objetivo primario o a que haya habido una mayor tasa de hospitalizaciones de causa no cardiovascular en el grupo control, lo cual debería ser aclarado por los autores.

---

Figura 4. Resultados de los diferentes ensayos clínicos de TEER en IM2 en función del AORE y VTDVI de los pacientes participantes.

---

Aunque los autores del RESHAPE-HF2 caracterizan a sus pacientes como pacientes con IM moderada a severa, los valores de AORE sugieren que muchos, quizás la mayoría, tiene solo una IM moderada. El AORE medio es de 0.25cm², solo el 14% tiene un AORE > 0.40cm², mientras que el 23% tiene un AORE < 0.20cm². Los autores no dejan claro porqué el laboratorio central de ecocardiografía no excluyó a estos pacientes con IM más leve que la establecida en los criterios de inclusión. Por tanto, este estudio abre las puertas al tratamiento con TEER en pacientes con IC  sintomáticos con IM2 moderada.

En el análisis por subgrupos publicado en el mismo artículo, en los pacientes con AORE ≤ 0.21cm² y aquellos con un AORE entre 0.21cm² y 0.27cm² el beneficio de la TEER no fue estadísticamente significativo. Por tanto, aunque la realidad es que en el ensayo se incluyeron pacientes con IM más leve que la establecida en los criterios de inclusión, deberíamos dudar de que el RESHAPE-HF2 vaya a extender la indicación de TEER a pacientes con IC e IM2 con AORE < 0.27cm².

Los pacientes del RESHAPE-HF2, en comparación con los del MITRA-FR y el COAPT, tenían una enfermedad menos grave, lo cual se refleja en unos niveles más bajos de péptidos natriuréticos y una función renal ligeramente mejor. Prueba de que los pacientes del RESHAPE-HF2 estaban menos enfermos es que la tasa de mortalidad a 12 meses en el grupo control fue del 14%, mientras que en MITRA-FR y COAPT fue del 23%. La edad media en los tres ensayos fue aproximadamente 70 años y la terapia de resincronización también es similar en los 3 estudios, un tercio. La proporción de mujeres (20% vs 36%) y de hipertensos (26.3% vs 40.2%) fue menor en el RESHAPE-HF2 que en el COAPT. La proporción de pacientes con miocardiopatía no isquémica fue menor en el RESHAPE-HF2 (35%) en comparación con el MITRA-FR (59%) y en menor medida con el COAPT (39%). La gran proporción de pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica en el MITRA-FR sugiere que, en este fenotipo de pacientes, donde la IM2 típicamente es proporcionada, la TEER tendría un menor beneficio. Asimismo, los pacientes del RESHAPE-HF2 tenían un tratamiento médico más optimizado, aunque la proporción de pacientes con ARNI e ISGLT-2 fue baja (13.7% y 7.1% respectivamente).

En el análisis por subgrupos se demostraron reducciones más importantes del objetivo primario en los subgrupos con IC más grave, mayor grado de IM, mayor AORE y especialmente en pacientes que habían sido hospitalizados por IC el año previo a la aleatorización. Los mismos autores publicaron simultáneamente al artículo principal un subanálisis por subgrupos ⁽³²⁾ donde la TEER demostró reducir significativamente las tasas de primera hospitalización por IC, de primera hospitalización de causa cardiovascular y de hospitalizaciones recurrentes por IC y de causa cardiovascular. El subgrupo de pacientes con una hospitalización por IC en los 12 meses previos a la aleatorización obtuvo un mayor beneficio de la TEER en la tasa de hospitalizaciones totales y muerte cardiovascular a los 24 meses (razón de tasas: 0.53; intervalo de confianza 95%: 0.37-0.75) en comparación con los que no fueron hospitalizados antes del estudio (razón de tasas: 1.05; intervalo de confianza 95%: 0.62-1.79; p interaction = 0.03), y en la tasa de hospitalizaciones recurrentes por IC a los 24 meses (razón de tasas: 0.49; intervalo de confianza 95%: 0.33-0.73 vs razón de tasas: 1.01; intervalo de confianza 95%: 0.54-1.91; p interaction = 0.06).

El ensayo RESHAPE-HF2 tiene varias limitaciones. El reclutamiento de pacientes duró más de ocho años, tiempo en el que ha habido una mejora del arsenal farmacológico para el tratamiento de la IC y en el que los operadores de la TEER han ganado experiencia. Además, durante ese tiempo cada uno de los 30 centros participantes contribuyó solo con 2 pacientes por año. Es decir, fueron pacientes muy seleccionados, por lo que deberíamos ser cautos a la hora de trasladar los resultados a la práctica clínica.

Además, hubo múltiples modificaciones del protocolo del estudio, con cambio en los objetivos primarios y en el tamaño muestral. El RESHAPE-HF2 no es un estudio ciego ni para los participantes ni para los ecocardiografistas ni para los investigadores, como tampoco lo son otros ensayos sobre TEER. Esta situación podría haber producido algún sesgo, por ejemplo, en la apreciación de los pacientes de su calidad de vida. No hubo un seguimiento del TMRG, por lo que no se puede asegurar que los diferentes resultados en el grupo dispositivo y en el control puedan deberse a diferencias en el tratamiento médico. Una consideración en relación con el TMRG es que el uso de ARNI y de ISGLT-2 fue bajo y cabría preguntarse si los resultados del estudio habrían sido iguales en caso de un TMRG más optimizado ya que estos dos grupos de fármacos para la IC han demostrado reducir la IM2 ⁽³³⁾. A diferencia del COAPT y el MITRA-FR, en el RESHAPE-HF2 se permitió el crossover, de modo que el 14.6% de pacientes del grupo control recibieron TEER durante el seguimiento. Estos eventos fueron considerados “hospitalizaciones por IC”, por lo que, cuando los procedimientos fueron electivos, podrían haber aumentado falsamente la tasa de verdaderas hospitalizaciones por IC en el grupo control y haber favorecido los resultados del grupo TEER. En cualquier caso, si excluimos las hospitalizaciones para TEER, la tasa de hospitalizaciones por IC continúa siendo menor en el grupo dispositivo (cociente de riesgos: 0.69, IC 95% 0.48-1.00; p=0.048). Por otro lado, este crossover también puede haber jugado en contra del estudio, ya que el hecho de que pacientes del grupo control se sometieran a TEER podría haber diluido el efecto beneficioso de dicha terapia.

Por otro lado, el seguimiento de 24 meses puede es demasiado corto para evaluar el impacto de la TEER a largo plazo.

A la luz de la publicación del artículo objeto de este TFM, han surgido editoriales escépticos, como el publicado por los investigadores del MITRA-HF ⁽³⁴⁾, que concluyen que RESAHAPE-HF2 no es suficientemente bueno para desempatar la controversia entre COAPT y MITRA-FR, y editoriales que celebran sus resultados, como el publicado por los autores del COAPT ⁽³⁵⁾, que aceptan que el presente estudio abre las puertas al tratamiento con TEER de los pacientes con IM2 moderada.

Seguimos teniendo incertidumbre sobre el beneficio de la TEER en determinados grupos de pacientes que han sido excluidos de los ensayos publicados hasta el momento, como los pacientes asintomáticos, pacientes con IC avanzada o en shock cardiogénico, pacientes con hipertensión pulmonar severa, con disfunción ventricular derecha severa, con insuficiencia tricúspide severa o con IM2 auricular. La IM2 auricular es una entidad recientemente descrita ⁽²¹⁾, sobre la que tenemos un entendimiento todavía escaso y no está reconocida en las presentes guías de práctica clínica.

Otra duda que nos debemos plantear los clínicos es si, dado su excelente perfil de seguridad, la TEER debería considerarse antes de alcanzar el TMRG a dosis máximas toleradas o de la terapia de resincronización cardiaca. Podría también plantearse si la TEER puede tener beneficio en pacientes con menor grado de IM como la IM moderada según criterios de la ASE y diseñar ensayos clínicos aleatorios de la potencia adecuada en esta población de menor riesgo, pero más prevalente. Ampliar ya la indicación de la TEER a pacientes con IM moderada a la luz de los resultados del RESHAPE es prematuro e imprudente, no solo por las limitaciones del estudio, que ya hemos enumerado, sino porque el análisis por subgrupos sugiere que la mayor parte del efecto de la TEER se produce en aquellos pacientes que tenían formas más severas de IM2.

Gracias al desarrollo y experiencia con la TEER y a la interpretación de los resultados de los distintos ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes con IM2, hemos aprendido que la IM2 es una entidad muy heterogénea. Existen diversos fenotipos de IM2 y esto hace difícil aplicar los resultados de los ensayos clínicos a un paciente individual, por lo que debemos ser muy cuidadosos a la hora de indicar la TEER a nuestros pacientes con IM2, estudiando bien la válvula mitral pero también el VI y las características del paciente para seleccionar a aquellos que realmente se beneficiarán de esta terapia.

---

Conclusión

El ensayo RESHAPE-HF2 confirma que la TEER es beneficiosa en pacientes con IC e IM2. Sin embargo, sigue siendo necesaria más evidencia para seleccionar los pacientes que más se benefician de esta terapia.

---

---

Bibliografía

1. Martínez‐Sellés M, Robles JAG, Prieto L, Serrano JA, Muñoz R, Frades E, et al. Annual rates of admission and seasonal variations in hospitalizations for heart failure. Eur J Heart Fail. diciembre de 2002;4(6):779-86.
2. Rossi A, Dini FL, Faggiano P, Agricola E, Cicoira M, Frattini S, et al. Independent prognostic value of functional mitral regurgitation in patients with heart failure. A quantitative analysis of 1256 patients with ischaemic and non-ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart Br Card Soc. octubre de 2011;97(20):1675-80.
3. Goliasch G, Bartko PE, Pavo N, Neuhold S, Wurm R, Mascherbauer J, et al. Refining the prognostic impact of functional mitral regurgitation in chronic heart failure. Eur Heart J. 1 de enero de 2018;39(1):39-46.
4. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, Delurgio DB, Leon AR, Loh E, et al. Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure. N Engl J Med. 13 de junio de 2002;346(24):1845-53.
5. Barnes C, Sharma H, Gamble J, Dawkins S. Management of secondary mitral regurgitation: from drugs to devices. Heart. septiembre de 2024;110(17):1099-106.
6. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, Fleisher LA, et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 11 de julio de 2017;70(2):252-89.
7. Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, Iung B, Bonnet G, Piriou N, et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med. 13 de diciembre de 2018;379(24):2297-306.
8. Iung B, Armoiry X, Vahanian A, Boutitie F, Mewton N, Trochu J, et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation: outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail. diciembre de 2019;21(12):1619-27.
9. Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, Kar S, Lim DS, Mishell JM, et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med. 13 de diciembre de 2018;379(24):2307-18.
10. Grayburn PA, Sannino A, Packer M. Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation. JACC Cardiovasc Imaging. febrero de 2019;12(2):353-62.
11. Adamo M, Tomasoni D, Stolz L, Stocker TJ, Pancaldi E, Koell B, et al. Impact of Transcatheter Edge-to-Edge Mitral Valve Repair on Guideline-Directed Medical Therapy Uptitration. JACC Cardiovasc Interv. 24 de abril de 2023;16(8):896-905.
12. Packer M, Grayburn PA. Contrasting Effects of Pharmacological, Procedural, and Surgical Interventions on Proportionate and Disproportionate Functional Mitral Regurgitation in Chronic Heart Failure. Circulation. 27 de agosto de 2019;140(9):779-89.
13. Stolz L, Orban M, Braun D, Doldi P, Orban M, Stark K, et al. Impact of asymmetric tethering on outcomes after edge-to-edge mitral valve repair for secondary mitral regurgitation. Clin Res Cardiol Off J Ger Card Soc. agosto de 2022;111(8):869-80.
14. Sannino A, Sudhakaran S, Milligan G, Chowdhury A, Haq A, Szerlip M, et al. Effectiveness of Medical Therapy for Functional Mitral Regurgitation in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 18 de agosto de 2020;76(7):883-4.
15. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 21 de septiembre de 2021;42(36):3599-726.
16. Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, Milojevic M, Baldus S, Bauersachs J, et al. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 12 de febrero de 2022;43(7):561-632.
17. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP, Gentile F, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2 de febrero de 2021;143(5):e35-71.
18. Hausleiter J, Stocker TJ, Adamo M, Karam N, Swaans MJ, Praz F. Mitral valve transcatheter edge-to-edge repair. EuroIntervention J Eur Collab Work Group Interv Cardiol Eur Soc Cardiol. 23 de enero de 2023;18(12):957-76.
19. Samad Z, Shaw LK, Phelan M, Glower DD, Ersboll M, Toptine JH, et al. Long-term outcomes of mitral regurgitation by type and severity. Am Heart J. septiembre de 2018;203:39-48.
20. Lancellotti P, Moura L, Pierard LA, Agricola E, Popescu BA, Tribouilloy C, et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricuspid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr. 1 de mayo de 2010;11(4):307-32.
21. Deferm S, Bertrand PB, Verbrugge FH, Verhaert D, Rega F, Thomas JD, et al. Atrial Functional Mitral Regurgitation: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 21 de mayo de 2019;73(19):2465-76.
22. Hirji SA, Cote CL, Javadikasgari H, Malarczyk A, McGurk S, Kaneko T. Atrial functional versus ventricular functional mitral regurgitation: Prognostic implications. J Thorac Cardiovasc Surg. diciembre de 2022;164(6):1808-1815.e4.
23. Feldman T, Kar S, Elmariah S, Smart SC, Trento A, Siegel RJ, et al. Randomized Comparison of Percutaneous Repair and Surgery for Mitral Regurgitation. J Am Coll Cardiol. diciembre de 2015;66(25):2844-54.
24. Schwammenthal E, Chen C, Benning F, Block M, Breithardt G, Levine RA. Dynamics of mitral regurgitant flow and orifice area. Physiologic application of the proximal flow convergence method: clinical data and experimental testing. Circulation. julio de 1994;90(1):307-22.
25. Hung J, Otsuji Y, Handschumacher MD, Schwammenthal E, Levine RA. Mechanism of dynamic regurgitant orifice area variation in functional mitral regurgitation: physiologic insights from the proximal flow convergence technique. J Am Coll Cardiol. febrero de 1999;33(2):538-45.
26. Lancellotti P, Tribouilloy C, Hagendorff A, Popescu BA, Edvardsen T, Pierard LA, et al. Recommendations for the echocardiographic assessment of native valvular regurgitation: an executive summary from the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. julio de 2013;14(7):611-44.
27. Zoghbi WA, Adams D, Bonow RO, Enriquez-Sarano M, Foster E, Grayburn PA, et al. Recommendations for Noninvasive Evaluation of Native Valvular Regurgitation: A Report from the American Society of Echocardiography Developed in Collaboration with the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am Soc Echocardiogr Off Publ Am Soc Echocardiogr. abril de 2017;30(4):303-71.
28. Grayburn PA, Sannino A, Lancellotti P. Redefining Severe Functional Mitral Regurgitation: Can We Reconcile Guideline Differences? JACC Cardiovasc Imaging. diciembre de 2021;14(12):2316-8.
29. Feldman T, Wasserman HS, Herrmann HC, Gray W, Block PC, Whitlow P, et al. Percutaneous Mitral Valve Repair Using the Edge-to-Edge Technique. J Am Coll Cardiol. diciembre de 2005;46(11):2134-40.
30. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 14 de julio de 2016;37(27):2129-200.
31. Gupta A, Packer M, Makkar R, Grayburn P. A Volume-Based Framework Reconciling COAPT, MITRA-FR, and RESHAPE-HF2. J Am Coll Cardiol. agosto de 2024;S0735109724082354.
32. Ponikowski P, Friede T, Von Bardeleben RS, Butler J, Shahzeb Khan M, Diek M, et al. Hospitalization of Symptomatic Patients With Heart Failure and Moderate to Severe Functional Mitral Regurgitation Treated With MitraClip. J Am Coll Cardiol. agosto de 2024;S0735109724082330.
33. Kang DH, Park SJ, Shin SH, Hwang IC, Yoon YE, Kim HK, et al. Ertugliflozin for Functional Mitral Regurgitation Associated With Heart Failure: EFFORT Trial. Circulation. 11 de junio de 2024;149(24):1865-74.
34. Obadia JF, Armoiry X, Messika-Zeitoun D, Trochu JN, Iung B. Plea for an In-Depth Analysis of the RESHAPE-HF2 Results. J Am Coll Cardiol. agosto de 2024;S0735109724082366.
35. Stone GW, Bhavanadhar P. M-TEER for Functional MR: Erasing all doubt. J Am Coll Cardiol. agosto de 2024;S0735109724082494.

---