La amiloidosis cardiaca (AC) en todas sus vertientes es una patología muy frecuente en nuestro medio y comúnmente infradiagnosticada, con importante morbimortalidad asociada.
En el presente trabajo se investiga cuál es la precisión de diferentes variables ecocardiográficas de cara a establecer un algoritmo diagnóstico apropiado por ecocardiografía de dicha enfermedad, para lo que se adquieren variables morfológicas, funcionales y de strain en cada uno de los pacientes incluidos.
La eficacia de dichos parámetros se comprueba con la carga de amieloide obtenida en la resonancia magnética cardiaca (a través de secuencias paramétricas y obtención del volumen extracelular).
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Lo mejor de la literatura en Ecocardiografía Clínica
Autor: Irene Narváez Mayorga
Toledo, España.
Antecedentes
La amiloidosis es una enfermedad infradiagnosticada, aunque en auge en los últimos años en lo que a investigación se refiere, en la que proteínas plegadas de manera anormal dan lugar a la sustancia amieloide, que se puede acumular en diversos tejidos y órganos produciendo disfunción de los mismos. En función de los órganos afectos, se van a determinar los síntomas y la gravedad de la enfermedad(1).
Dentro de los diferentes tipos de amiloidosis (tabla 1), a nivel cardiaco se pueden diferenciar 5 diferentes (aunque dos de ellos son los más comunes). En primer lugar, la amiloidosis AL (amiloidosis primaria) es aquella que se asocia al acúmulo de cadenas ligeras en sangre (y en muchas ocasiones a mieloma múltiple) y se observa afectación cardiaca en la mitad de los casos. En segundo lugar en frecuencia, se encuentra la amiloidosis por transtirretina (TTR), aunque su tropismo cardiaco es prácticamente del 100 %. Otras proteínas que dan mucho menos frecuentemente lugar a AC son la apolipoproteína A, el fibrinógeno y componente sérico A (que da lugar a amioidosis secundaria y se asocia a enfermedades inflamatorias y autoinmunes típicamente)(1,2).
Dentro de la amiloidosis por TTR, cabe destacar que se subdivide en hereditaria y wild type (natural o antes conocida como senil) y la única manera de diferenciarlas es con estudio genético(1,2).
La amiolidosis TTR hereditaria es una enfermedad muy rara, que se hereda de manera autosómica dominante y con penetrancia variable que sobre todo provoca clínica a nivel neurológico (polineuropatía sensitivo-motora) aunque su afectación cardiaca no es despreciable(1,2).
La amioidosis TTR wild type es una enfermedad con prevalencia desconocida (aunque se sospecha que es alta ya que el depósito de amieloide se da en un 25 % de las autopsias de mayores de 80 años y en 5% de autopsias de pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección de ventrículo izquierdo -FEVI- preservada). Se desarrolla en mayores de 60 años con predilección por el sexo masculino. La insuficiencia cardiaca, los trastornos de la conducción y la estenosis aórtica son comorbilidades muy frecuentes, así como el antecedente de rotura de tendón del bíceps o síndrome del túnel del carpo(1,2).
Respecto al diagnóstico, lo más importante es la sospecha clínica. Para ello, cuando nos encontremos frente a un paciente con un patrón de hipertrofia ventricular en el ecocardiograma que además asocia alguna de las siguientes condiciones como insuficiencia cardiaca, estenosis aórtica, polineuropatía, disfunción autonómica, túnel del carpo bilateral, bajos voltajes en electrocardiograma -ECG- (o discordancia entre hipertrofia en el ecocardiograma y el ECG), trastornos eléctricos de la conducción o historia familiar, siempre tenemos que sospechar esta entidad(3).
Dentro del algoritmo diagnóstico, sería mandatorio solicitar gammagrafía ósea 99Tc-ácidodifosfono -1,2- propanodicarboxílico -99Tc-DPD- (donde característicamente en la amiodosis TTR, sea el subtipo que sea, habría captación cardiaca) y la determinación de cadenas ligeras en sangre y orina por técnica de inmunoelectroforesis (se observaría acúmulo de las mismas en la amiloidosis AL). Hace años, para realizar un diagnóstico definitivo se requería biopsia cardiaca (y en ocasiones en la actualidad se requiere) pero ahora con las pruebas anteriormente descritas se llega al diagnóstico la mayoría de las ocasiones(3).
Otra prueba diagnóstica muy útil, fundamental en la caracterización tisular cardiaca, es la resonancia magnética nuclear (RMN) cardiaca capaz de establecer la afectación amieloide cardiaca (aunque para saber el subtipo habría que realizar como se ha comentado anteriormente gammagrafía y determinación de cadenas ligeras en suero y sangre) y ayudarnos así en el diagnóstico diferencial de las miocardiopatías que producen hipertrofia ventricular como miocardiopatía hipertrófica u otras enfermedades infiltrativas.
El patrón característico de realce tardío es subendocárdico lineal y difuso, aunque bien es cierto que el transmural es el más frecuente y también puede encontrarse un patrón parcheado (aunque menos frecuente siendo más típico éste último de otras miocardiopatías como la sarcoidosis o la miocarditis). Existen también secuencias paramétricas (no disponibles en todos los centros) que nos permiten detectar patología difusa dentro del miocardio (cosa que el realce tardío de gadolinio no nos permite) donde la amiloidosis presenta típicamente un tiempo T1 nativo muy prolongado (una ventaja muy importante de esta secuencia es que no es necesaria la administración de contraste y puede ser útil para pacientes con insuficiencia renal -por el riesgo de fibrosis nefrogénica sistémica-) y también un volumen extracelular -VEC- (este sí calculado tras la administración de contraste) muy elevado. Además, éste último se ha asociado con el pronóstico de la enfermedad en las formas hereditarias(4).
A nivel ecocardiográfico, se observa hipertrofia ventricular habitualmente concéntrica (aunque en un 20 % de los casos puede ser asimétrica dificultando el diagnóstico diferencial con la miocardiopatía hipertrófica) con miocardio característicamente hiperrefringente, engrosamiento de las válvulas auriculoventricualres, dilatación biauricular, derrame pericárdico leve y alteración progresiva a lo largo de la enfermedad de la función diastólica desde estadios iniciales de alteración de la relajación hasta patrones avanzados restrictivos (calculada según las últimas guías de práctica clínica con el volumen indexado de la aurícula izquierda, la velocidad de la regurgitación tricuspídea, el valor de la onda e' -obtenida con doppler tisular y la relación E/e')(5).
Dentro del análisis de strain por ecocardiografía (una de las técnicas de deformación miocárdica), es importante resaltar que esta enfermedad presenta alteraciones muy características en ocasiones, consistentes en un strain global longitudinal disminuido en segmentos basales y medios y conservado en los segmentos apicales(5).
En las tablas 1 y 2 se resumen los diferentes tipos de amiloidosis y las diferencias dentro de las afectaciones por TTR.
Se trata de una enfermedad con mal pronóstico de manera generalizada, si bien es cierto que en los últimos años se han aprobado fármacos específicos para su tratamiento.
A nivel terapéutico, existe un tratamiento general de soporte de la insuficiencia cardiaca, arritmias auriculares o trastornos de la conducción auriculoventricular según las diferentes guías de práctica clínica para dichas afecciones(1).
En lo que al tratamiento específico se refiere la amiloidosis AL se basa en el transplante autólogo y distintos fármacos quimioterápicos (manejado habitualmente por hematología)(1).
Con la amiloidosis TTR, hasta hace unos años en la wild type sólo existía el tratamiento de soporte y en la hereditaria el transplante hepático (que evita la síntesis de la proteína anómala). Los resultados farmacológicos más prometedores se producen en 2018 con la aprobación del fármaco tafamidis (que es estabilizador de TTR), comercializado para afectación cardiaca de la amioloidosis TTR (aunque es un tratamiento costoso). También se utilizan como estabilizadores de TTR el diflunisal (poco atractivo para la afectación cardiaca por ser antinflamatorio) y AG10 (ensayo todavía en fase 2). También existen tratamientos silenciadores de la síntesis de la proteína o que eliminan los depósitos en los que no se va a profundizar por ser más usados para la afectación neurológica de las formas hereditarias (1,6,7,8).
En este espectro de enfermedad compleja a veces de difícil diagnóstico y poco sospechada, es evidente la cabida de artículos como el presente trabajo analizado que lo que intentan es aportar herramientas diagnósticas de pruebas sencillas o de primera línea como es la ecocardiografía de cara a poder establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad y poder beneficiar así a los pacientes de los tratamientos más recientes y de las opciones terapéuticas más adecuadas.
A pesar de que existen numerosos estudios de ecocardiografía en la amiloidosis, he elegido entre ellos uno recientemente publicado que analiza las variables pronósticas por resonancia y ecocardiografía en la amilodidosis cardiaca. Para ello incluyó 332 pacientes (un cuarto del tamaño muestral de nuestro estudio como ahora veremos) fueron sometidos a RMN cardiaca y ecocardiografía y tras análisis multivariante se observó que las variables que se asociaban como marcadores pronósticos más importantes fueron el volumen latido indexado por ecografía y la función de ventrículo derecho también obtenida por RMN cardiaca.
En esta línea de investigación nuestro trabajo intenta también buscar variables sencillas ecográficas que nos permitan un diagnóstico de certeza (aunque sin abordar el tema pronóstico)(9).
Resumen del trabajo elegido
El presente trabajo incluye 1187 pacientes desde tres centros de referencia de la enfermedad (entre los que se encuentra el hospital Puerta de Hierro) de manera consecutiva entre los años 2009 y 2018. Los pacientes se dividieron en dos grupos: 494 con amiloidosis AL y 978 con grosores ventriculares aumentados (septo interventricular y/o pared posterior mayor de 12 mm) que son referidos a los centros con sospecha de amioloidosis por otras pruebas diagnósticas. A todos los pacientes del estudio se les realizó ecocardiograma, analítica con péptidos natriuréticos, cadenas ligeras en sangre-orina y gammagrafía ósea 99Tc-DPD a aquellos en los que se sospechaba amioloidosis por TTR. De la misma manera, se les realizó biopsia endomiocárdica o de otro órgano afecto. Al 85 % de los pacientes se les realizó también RMN cardiaca.
Para el diagnóstico de amiloidosis AL se consideró la suma de características típicas en RMN (T1 nativo elevado, VEC aumentado, realce subendocárdico o transmural) y presencia de proteína amieloide AL en biopsia cardiaca o de órgano periférico. Para el diagnóstico de la amiloidosis TTR aparte de la RMN cardiaca o la biopsia con proteína TTR se sumó la captación cardiaca grado 2 o 3 en la gammagrafía ósea en ausencia de pico monoclonal.
El objetivo diagnóstico primario fue la presencia o no de AC en los dos subgrupos anteriormente descritos (los que son derivados como amiloidosis AL y los que tienen grosores ventriculares aumentados). Lo que se busca en el presente trabajo es poder realizar un score con diferentes variables ecocardiográficas para diagnosticar AC en cada uno de dichos subgrupos.
Se trata de un diseño elegante y estadísticamente complejo que se va a ir desglosando de manera sencilla, destacando lo más relevante para la compresión de los resultados.
De todas las variables ecocardiográficas que se estudiaron (tabla 1) se seleccionaron aquellas que tenían mejor precisión diagnóstica. Para ello se calcularon sus valores de área bajo la curva, con el valor de corte elegido como aquel que tenía mejor promedio de sensibilidad y especificidad (tabla 2).
Tipo de amiloidosis |
Proteína |
Afectación cardiaca |
Mediana de supervivencia (meses) |
Clínica extracardiaca habitual |
Tratamiento |
| Primaria (AL) | Inmunoglobulinas ligeras | 50% | 13 (4 si IC al diagnóstico y sin tratamiento. | Nefropatía, disfunción autonómica, macroglosia, túnel del carpo, púrpura | Quimioterapia + transplante de médula ósea |
| Secundaria (AA) | Amieloide A sérico (asociada a enfermedades autoinmunes) | 5% | 24,5 | Nefropatía, proteinuria, hepatomegalia | Tratamiento del proceso inflamatorio o infeccioso subyacente |
| Hereditaria (ATTR) | Transtirretina | Depende de la mutación | 70 | Neuropatía, disfunción autonómica | Transplante hepático |
| Hereditaria Apo-A1 (AApoA1) Hereditaria fibrinógeno (AFib) |
Apolipoproteína A-1 | Depende de la mutación | Desconocido | Neuropatía, disfunción autonómica | Transplante hepático |
| Senil (ATTR) | Transtirretina | 100% | 75 | Túnel carpiano, estenosis aórtica, rotura tendones atraumáticas | SoporteEstabilizadores de TTR (tafamidis) |
Tabla 1. Diferentes tipos de amiloidosis. IC: insuficiencia cardiaca. Adaptada de García-Pavía. P et al. Amiloidois, también una enfermedad del corazón. Rev Esp Cardiol. 2011; 64(9):797-808.
Amiloidosis TTR wild type |
Amiloidosis TTR hereditaria |
|
| Prevalencia | Parece muy frecuente | Rara |
| Genética | No mutación de TTR | Mutación de TTR |
| Edad aparición | Mayores de 60 años | Variable en función de genética |
| Sexo | Predominio masculino | Predominio masculino |
| Manifestaciones extracardiacas | Síndrome túnel del carpo (33 - 48%) Estenosis del canal lumbar Rotura espontánea tendón del bíceps |
Polineuropatía sensitivo motora Disautonomía (hipotensión, estreñimiento) Afectación ocular: glaucoma, pupila festoneada |
| Afectación cardiaca | Siempre | Variable según genética |
| Clínica | Insuficiencia cardiaca Trastornos de la conducción AV Fibrilación auricular Estenosis aórtica degenerativa |
Insuficiencia cardiaca Trastornos de la conducción AV Fibrilación auricular poco frecuente |
| Pruebas diagnósticas | ||
| ECG | Patrón de pseudoinfarto Bajos voltajes Hipertrofia de VI (Sokolow) |
Patrón de pseudoinfarto Bajos voltajes Hipertrofia de VI (Sokolow) |
| Ecocardiograma | Hipertrofia moderada o severa FEVI leve o moderadamente deprimida (30 %) |
Hipertrofia moderada FEVI habitualmente conservada |
| RMN cardiaca | Realce tardío Elevación de T1 nativo y VEC |
Realce tardío Elevación de T1 nativo y VEC |
| Gammagrafía 99Tc-DPD | Grado 2-3 | Grado 0: portadores asintomáticos Grado 1: afectación cardiaca inicial. Grado 2: afectación cardiaca significativa. |
Tabla 2. Características diagnósiticas y clínicas de la amiloidosis hereditaria y senil (adaptada de González-López. E, López-Sainz. A, García-Pavia. P. Diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardiaca por transtiretina. Progreso y esperanza. Rev Esp Cardiol. 2017; 70(11): 991-1004).
Tras ello, todas las variables se enfrentaron a un análisis de regresión logística en cada uno de los dos modelos, es decir, por un lado el score de la subpoblación de amiloidosis AL y el score de la subpoblación de grosores aumentados. Las variables analizadas fueron: el grosor ventricular relativo (relative wall thickness en inglés, que es la relación entre la suma del grosor de septo y pared posterior de ventrículo izquierdo (VI) dividido entre el diámetro telediastólico de VI, dándonos una idea de la geometría ventricular), TAPSE (siglas de tricuspid anular plane systolic excursion, medida de función de ventrículo derecho -VD-), la relación E/e' y el strain longitudinal global para el score de amiloidosis AL. Para el score de grosores aumentados fueron las mismas variables a las que se suma el ratio septal apical/septal basal -SA/SB- (siglas SAB en inglés, septal apical to base ratio).
Todas estas variables fueron después relacionadas con el VEC de la RMN cardiaca.
En cuanto a los resultados, la prevalencia de AC en los 1187 pacientes incluidos fue del 57%, 332 en el grupo de amiloidosis AL (de 494 incluidos) y 339 en el grupo de grosores aumentados (de 978 incluidos). Respecto al resto de pacientes, 172 tenían amiloidosis AL sistémica sin afectación cardiaca, 57 miocardiopatía hipertrófica, 64 otros tipos de amiloidosis menos frecuentes, 183 miocardiopatía hipertensiva y 97 otros tipos de miocardiopatías como dilatada, sarcoidosis, miopericarditis, enfermedad de Fabry o cardiopatía isquémica.
Con respecto a las variables ecocardiográficas, la AC se relacionó con valores mayores de grosor ventricular relativo y masa ventricular, también con mayor remodelado concéntrico y disfunción diastólica, así como disminución de valores de FEVI y TAPSE (tabla 1).
En los pacientes con amiloidosis AL las variables con mayor precisión diagnóstica fueron aquellas relacionadas con la hipertrofia concéntrica (septo de VI, pared posterior de VI y grosor ventricular relativo), así como el strain longitudinal y péptidos natriuréticos. En los pacientes del grupo grosores aumentados fueron las mismas que en el grupo anterior (salvo el fragmento aminoterminal del péptido natriurético tipo B -NTproBNP-) sumándose la relación E/A y el ratio septal apical/septal basal (siglas SAB en inglés) (tabla 2).
Con todos estos datos anteriormente descritos y la información proporcionada, se realiza definitivamente el score diagnóstico para los dos grupos de enfermedades (tabla 3), con diferente peso de algunas variables según el análisis estadístico previamente realizado.
Amiloidosis sistémica AL |
Grosores aumentados |
|||||
AC
|
No AC
|
p |
AC
|
No AC
|
p |
|
| Edad, yrs | 66 +/- 10 | 68 +/- 11 | 0,01 | 72 +/- 11 | 71 +/- 12 | 0,18 |
| Sexo, % | M: 62 F: 38 |
M: 57 F: 43 |
0,3 | M: 75 F: 25 |
M: 65 F: 35 |
7E-04 |
| S. corporal, m2 | 1,9 +/- 0,2 | 1,9 +/- 0,2 | 0,082 | 1,9 +/- 0,2 | 1,9 +/- 0,3 | 0,053 |
| TA, mm Hg | 112 +/-22 | 133 +/- 24 | <0,001 | 120+/-24 | 137 +/- 24 | <0,001 |
| NT-proBNP, ng/ml | 5,772 +/-6,803 | 1,386 +/- 4,108 | <0,001 | 5,252 +/-6,694 | 2,715 +/- 5,179 | <0,001 |
| Filtrado glomerular, ml/min/1,73m2 | 72 +/- 24 | 69 +/- 27 | 0,368 | 67 +/- 22 | 64 +/- 26 | 0,096 |
| SIV, mm | 14,8 +/- 2,6 | 11,4 +/- 2 | <0,001 | 16,4 +/- 2,7 | 14 +/- 2,1 | <0,001 |
| PP, mm | 14,5 +/- 2,6 | 11,2 +/- 2 | <0,001 | 15,9 +/- 2,7 | 12,7 +/- 2,3 | < 0,001 |
| DTDVI, mm | 43 +/- 6 | 47 +/- 7 | < 0,001 | 44 +/- 7 | 48 +/- 8 | < 0,001 |
| Grosor relativo | 0,69 +/- 0,17 | 0,48 +/- 0,11 | < 0,001 | 0,75 +/- 0,26 | 0,55 +/- 0,14 | < 0,001 |
| VTDVI, ml | 68 +/- 26 | 69 +/- 24 | 0,65 | 75 +/- 28 | 89 +/- 45 | < 0,001 |
| VTSVI, ml | 34 +/- 20 | 28 +/- 13 | 0,025 | 39 +/- 21 | 44 +/- 34 | 0,014 |
| Masa VI, g/m2 | 150 +/- 45 | 111 +/- 30 | < 0,001 | 182 +/- 51 | 137 +/- 42 | < 0,001 |
| Área AI, cm2 | 23 +/- 6 | 19 +/- 6 | < 0,001 | 26 +/- 6 | 25 +/- 8 | 0,059 |
| FEVI, % | 55 +/- 12 | 63 +/- 10 | < 0,001 | 51 +/- 13 | 55 +/- 13 | < 0,001 |
| MAPSE, mm | 10 +/- 3 | 14 +/- 3 | < 0,001 | 9 +/- 3 | 12 +/- 4 | < 0,001 |
| TAPSE, mm | 17 +/- 5 | 22 +/- 5 | < 0,001 | 17 +/- 5 | 20 +/- 5 | < 0,001 |
| Volumen ventricular, ml | 35 +/- 16 | 41 +/- 15 | 0,007 | 36 +/- 15 | 46 +/- 19 | < 0,001 |
| E/a | 1,8 +/- 1 | 1,1 +/- 2,3 | < 0,001 | 2,1 +/- 1,2 | 1,2 +/- 2,2 | < 0,001 |
| E/e' | 16 +/- 8 | 9 +/- 4 | < 0,001 | 16 +/- 8 | 12 +/- 7 | < 0,001 |
| Strain longitudinal, % | 13 +/- 5 | 19 +/- 4 | < 0,001 | 11 +/- 4 | 15 +/- 5 | < 0,001 |
| Ratio SA/SB | 5,1 +/- 7,1 | 2,3 +/- 1,3 | < 0,001 | 6,1 +/- 7 | 2,9 +/- 1,9 | < 0,001 |
Tabla 3. Características basales de los pacientes en los dos subgrupos clínicos (adaptado de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019;13(4):909-920).
Por tanto, una puntuación de 5-6 en el score de la amiloidosis AL y de 9-10 en el score de grosores aumentados tienen una especificidad para el diagnóstico de AC de prácticamente 100%. No obstante, en la tabla 4 se desglosa la sensibilidad y especificidad en función de la puntuación obtenida.
Área bajo la curva |
Valor corte |
Sensibilidad % |
Especificidad % |
|
| Systemic AL amyloidosis | ||||
| NT-proBNP, ng/ml | 0,85 (0,75 – 0,81) | > 1,302 | 75 (69 – 80) | 81 (74 – 87) |
| SIV, mm | 0,85 (0,82 – 0,88) | > 13 | 72 (67 – 77) | 87 (81 – 91) |
| PP, mm | 0,85 (0,82 – 0,88) | > 13 | 76 (71 – 80) | 84 (78 – 89) |
| DTDVI, mm | 0,68 (0,64 – 0,72) | ≤ 42 | 50 (44 – 55) | 80 (73 – 85) |
| Grosor relativo | 0,86(0,84–0,90) | > 0,52 | 85 (80 – 88) | 75 (68 – 81) |
| VTDVI, ml | 0,51(0,47–0,58) | ≤ 65 | 53 (47 – 60) | 56 (45 – 67) |
| VTSVI, ml | 0,58(0,52–0,63) | > 36 | 36 (30 – 43) | 82 (72 – 90) |
| Masa VI, g/m2 | 0,75(0,70–0,78) | > 125 | 57 (51–62) | 82 (75 – 88) |
| Área AI, cm2 | 0,69 (0,64 – 0,73) | > 19 | 73 (68–78) | 58 (49–67) |
| FEVI, % | 0,70 (0,66 – 0,74) | ≤ 60 | 67 (60–74) | 67 (60–74) |
| MAPSE, mm | 0,81 (0,77 – 0,85) | ≤ 11 | 65 (60–70) | 84 (78–89) |
| TAPSE, mm | 0,74 (0,70 – 0,78) | ≤ 19 | 67 (61–72) | 76 (69–82) |
| Volumen ventricular, ml | 0,61 (0,55 – 0,66) | ≤ 39 | 68 (62–74) | 54 (42–65) |
| E/A | 0,75 (0,71 – 0,79) | > 1,2 | 60 (55–66) | 84 (78–90) |
| E/e | 0,81 (0,78 – 0,85) | > 10 | 70 (64–75) | 81 (74–86) |
| Strain longitud, % | 0,82 (0,78 – 0,85) | ≥ – 14 | 63 (57–68) | 87 (81–91) |
| Ratio SA/SB | 0,73 (0,69 – 0,77) | > 3,1 | 51 (45–56) | 88 (82–92) |
| Score amiloidosis AL | 0,90 (0,87 – 0,92) | ≥ 3 | 83 (79–87) | 85 (78–90) |
| Grosores aumentados | ||||
| NT-proBNP, ng/ml | 0,74 (0,70 – 0,77) | > 1,452 | 76 (72 – 80) | 62 (55 – 68) |
| SIV, mm | 0,77 (0,74 – 0,80) | > 15 | 64 (60 – 68) | 79 (74 – 83) |
| PP, mm | 0,83 (0,81 – 0,85) | > 13 | 82 (79 – 85) | 73 (68 – 78) |
| DTDVI, mm | 0,64 (0,61 – 0,67) | ≤ 46 | 65 (61 – 69) | 57 (52 – 63) |
| Grosor relativo | 0,83 (0,80 – 0,85) | > 0,6 | 79 (76 – 82) | 72 (67 – 77) |
| VTDVI, ml | 0,59 (0,55 – 0,63) | ≤ 79 | 65 (61 – 69) | 52 (46 – 59) |
| VTSVI, ml | 0,50 (0,47 – 0,54) | > 52 | 17 (14 – 21) | 73 (68 – 79) |
| Masa VI, g/m2 | 0,68 (0,64 – 0,71) | > 141 | 64 (61 – 68) | 65 (59 – 70) |
| Área AI, cm2 | 0,56 (0,52 – 0,59) | > 23 | 68 (64 – 72) | 45 (39 – 51) |
| FEVI, % | 0,60 (0,57 – 0,63) | ≤ 57 | 67 (63 – 71) | 51 (46 – 57) |
| MAPSE, mm | 0,70 (0,67 – 0,73) | ≤ 11 | 72 (69 – 76) | 60 (55 – 65) |
| TAPSE, mm | 0,70 (0,67 – 0,73) | ≤ 19 | 67 (64 – 71) | 64 (58 – 69) |
| Volumen ventricular, ml | 0,66 (0,62 – 0,69) | ≤ 42 | 70 (66 – 74) | 55 (49 – 62) |
| E/A | 0,80 (0,77 – 0,83) | > 1,1 | 74 (70 – 78) | 75 (70 – 81) |
| E/e | 0,69 (0,66 – 0,72) | > 11 | 70 (66 – 74) | 61 (56 – 67) |
| Strain longitud, % | 0,69 (0,66 – 0,72) | ≥ –13 | 67 (63 – 71) | 63 (57 – 68) |
| Ratio SA/SB | 0,77 (0,74 – 0,80) | > 2,9 | 67 (63 – 71) | 77 (72 – 81) |
| Score grosores aumentados | 0,87 (0,85 – 0,90) | ≥ 6 | 78 (75 – 81) | 79 (74 – 84) |
Tabla 4. Precisión diagnóstica de variables ecocardiográficas para diagnóstico de AC en subgrupo de amiloidosis AL y de grosores aumentados (adaptado de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019; 13(4): 909-920).
Adicionalmente, la carga de amieloide aumentada reflejada como un aumento del VEC en las secuencias paramétricas tras contraste en la RMN cardiaca también se asocia con alteraciones en las diferentes variables ecocardiográficas. De esta manera, las variables que antes se alteran (es decir con menor carga de amieloide o VEC más bajo -> 40 % y > 51 %-) son el grosor de las paredes, la relación E/e' y el strain longitudinal. Variables de función, como el TAPSE y la FEVI sólo se alteran con cargas elevadas de amieloide (VEC > 70 %).
Valor de corte |
Puntos |
|
| Score amiloidosis AL | ||
| Grosor ventricular relativo | > 0,52 | 2 |
| Relación E/e´ | > 10 | 2 |
| TAPSE (mm) | < o = 19 | 1 |
| Strain longitudinal (%) | > o = -14 | 1 |
| Score grosores aumentados | ||
| Grosor ventricular relativo | > 0,6 | 3 |
| Relación E/e´ | > 11 | 1 |
| TAPSE (mm) | < o = 19 | 2 |
| Strain longitudinal (%) | > o = -13 | 1 |
| Ratio septal apical/septal basal | > 2,9 | 3 |
Tabla 5. Variables incluidas y peso diagnóstico en los scores de amiloidosis AL y grosores aumentados (adaptada de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019;13(4):909-920).
Puntuación |
Sensibilidad |
Especificidad |
| Amiloidosis AL, score (AUC 0,9): grosor relativo, E/e´, TAPSE, strain longitudinal | ||
| 0 | 100 (99 - 100) | 0 (0 - 2) |
| 1 | 97 (94 - 98) | 42 (34 - 50) |
| 2 | 93 (89 - 95) | 56 (48 - 64) |
| 3 | 83 (79 - 87) | 85 (79 - 90) |
| 4 | 71 (66 - 76) | 91 (85 - 95) |
| 5 | 54 (48 - 59) | 98 (95 - 100) |
| 6 | 39 (34 - 45) | 99 (96 - 100) |
| Grosores aumentados, score (AUC 0,87): grosor relativo, E/e´, TAPSE, strain longitudinal y ratio septal apical/septal basal | ||
| 1 | 100 (99 - 100) | 0 (0 - 2) |
| 2 | 98 (97 - 99) | 19 (15 - 24) |
| 3 | 96 (94 - 97) | 35 (30 - 41) |
| 4 | 94 (92 - 96) | 45 (39 - 51) |
| 5 | 89 (87 - 92) | 61 (55 - 67) |
| 6 | 78 (75 - 81) | 72 (67 - 77) |
| 7 | 67 (63 - 71) | 79 (74 - 84) |
| 8 | 46 (42 - 50) | 89 (85 - 92) |
| 9 | 36 (33 - 40) | 98 (95 - 99) |
| 10 | 25 (22 - 29) | 99 (98 - 100) |
Tabla 6. Variables incluidas y peso diagnóstico en los scores de amiloidosis AL y grosores aumentados (adaptada de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019;13(4):909-920).
Discusión
En el apartado anterior se han expuesto los resultados de un estudio multicéntrico con importante número de pacientes en la materia que evalúa la precisión diagnóstica de variables ecocardiográficas y de strain en pacientes con sospecha de AC. Se derivan de ello dos scores simples para diagnosticar o excluir esta entidad en dos grupos diferentes de pacientes (amiloidosis AL y pacientes con grosores ventriculares aumentados).
En los pacientes con amiloidosis AL, las variables con mayor precisión diagnóstica fueron las que expresan hipertrofia concéntrica (grosor del septo interventricuar, pared posterior, grosor ventricular relativo), disminución en el strain longitudinal y aumento del NTproBNP. No obstante, los criterios actuales para el diagnóstico de afectación cardiaca de amiloidosis AL se basan únicamente en el grosor ventricular aumentado (no concéntrico) acompañado de elevación de NTproBNP(10). Estos criterios (como puede verse en la tabla 4) son sensibles pero poco específicos para el diagnóstico, de manera que deberían usarse para el despistaje de la enfermedad más que para su confirmación como se propone en la actualidad. De ahí se puede derivar la utilidad de aplicar un score más específico como el propuesto en el presente trabajo.
En los pacientes con fenotipo de hipertrofia (grosores aumentados), aparte de las variables de hipertrofia también tienen precisión diagnóstica las de función diastólica (relación E/A) y las de strain que demuestran afectación basal y segmentos apicales normales (ratio septal apical/septal basal). Esto no sorprende ya que la alteración diastólica y el strain con conservación apical son cosas que nos inclinan hacia el diagnóstico de sospecha de amiloidosis al realizar un ecocardiograma(5).
Pero sin duda lo más interesante del artículo es su aplicabilidad en práctica clínica real, pues después de realizar estos scores, proponen un algoritmo diagnóstico en toda regla (figura 1), que vamos a ir desgranando.
En el grupo amiloidosis sistémica AL, cuando obtenemos un score de 0 excluimos directamente la enfermedad sin necesidad de realizar más pruebas (habitualmente biopsia endomiocárdica y/o RMN cardiaca). Si tenemos un score de 5-6 confirmamos la enfermedad con alta probabilidad de manera que también podemos evitar más pruebas. En las zonas intermedias (entre 1-4 ambos incluidos), es cuando tiene sentido la biopsia endomiocárdica y la RMN cardiaca.
Esto confirma o excluye en un 15 y 35% respectivamente de los pacientes el diagnóstico simplemente con la realización de un ecocardiograma, pudiendo empezar la terapia biológica e inmunomoduladora lo antes posible en la enfermedad. Además, respecto a uno de los fármacos más frecuentemente usados como el bortezomib, sería necesario reducir la dosis ya que en presencia de AC aumenta la mortalidad(11).
En el grupo de espesores aumentados, si obtenemos un score de 0-1 excluimos la AC y si es 9-10 la confirmamos con alta probabilidad. En grupos intermedios (puntuación 2-8) sería necesario realizar pruebas adicionales (en este caso RMN cardiaca, gammagrafía ósea y biopsia endomiocárdica si no quedara claro el tipo con las pruebas previas). No obstante en este grupo no ahorraríamos pruebas a los pacientes con alta probabilidad, ya que habría que dilucidar el subgrupo ante el que nos encontramos (figura 1).
Figura 1. Algoritmo diagnóstico propuesto con alta sensibilidad y especifidad para diagnosticar o excluir amyloidosis cardiaca en pacientes con amyloidosis AL sistémica y pacientes con espesores ventriculares aumentados. SL: strain longitudinal, ABC: área bajo la curva.
Adaptada de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019;13(4):909-920)
Numerosos estudios en la actualidad han demostrado que la AC TTR es más frecuente de lo que se pensaba en este grupo de pacientes (con espesores ventriculares aumentados).
Un estudio hace unos años(12), estudió la relación entre los pacientes con insuficiencia cardiaca (FEVI preservada) y esta patología. Se incluyeron 120 pacientes mayores de 60 años con insuficiencia cardiaca, grosor de septo interventricular mayor de 12 mm y función sistólica normal a los que se les realizó gammagrafía ósea 99Tc-DPD. 16 pacientes de esta muestra (13,3 %) tuvieron una captación de grado moderado-severo (grado 2-3) en dicha prueba. A todos los positivos se les hizo también estudio genético no encontrándose mutación patológica en ninguno de ellos y a 4 de ellos biopsia endomiocárdica que confirmó afectación cardiaca por ATTR wild type.
Otro estudio recientemente publicado(13), relacionó esta patología con pacientes con estenosis aórtica severa que iban a ser sometidos a TAVI. Se incluyeron 151 pacientes (con una media de edad de 84 años) y a todos se les realizó gammagrafía ósea 99Tc-DPD. En 24 pacientes (16 % de la muestra) se observó una captación significativa de esta última, si bien es cierto que eso fue suficiente para la confirmación del diagnóstico sin realizar otros estudios diagnósticas. Los pacientes con ATTR wild type de esta muestra tuvieron grosores ventriculares más aumentados, alteración distólica mayor y peor strain longitudinal que los pacientes con gammagrafía negativa no afectos de la enfermedad. Esto a su vez es congruente con los resultados del nuestro estudio comentado, ya que los scores diagnósticos propuestos están integrados en parte por estos mismos parámetros.
Por toda esta evidencia anteriormente descrita, se está incidiendo mucho en los últimos años en que hay que sospechar precozmente esta enfermedad sobre todo en determinadas poblaciones (muy importante en los pacientes añosos con estenosis aórtica severa ya que hay mucha evidencia en este sentido) evitando así el infradiagnóstico que existía hasta ahora. Sobre todo en la actualidad, que se dispone de fármacos (que aunque caros y todavía poco extendidos) podrían cambiar el pronóstico de una enfermedad que hasta ahora se basaba en el tratamiento de soporte.
En ambos grupos (tanto espesores aumentados como AL), valores más altos del score se asocian con mayor carga de amieloide medida por VEC en RMN cardiaca (figura 2), lo cual es coherente y apoya de alguna manera el score diagnóstico.
Figura 2. Diagramas de caja que muestran la relación del aumento del volumen extracelular (VEC) con el aumento de los scores de ambos subgrupos (adaptada de Boldrini. M, Cappelli. F, Chacko. L, Restrepo-Cordoba. MA, Lopez-Sainz. A et al. Multiparametric Echocardiography Scores for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol Img. 2019;13(4):909-920)
Uno de los puntos fuertes del estudio es que aunque existe mucha literatura en el campo de la amiloidosis como ya se ha reseñado, este estudio destaca por el importante tamaño muestral del que dispone.
En contraposición, el estudio tiene dos limitaciones principales reseñables.
En primer lugar, se trata de un grupo poblacional de pacientes en los que ya se sospecha amiloidosis y por eso son referidos a centros especialistas en la materia. Serían necesarios estudios futuros aplicando el algoritmo diagnóstico propuesto en la población general para validarlo. En segundo lugar, es importante que no se ha utilizado el strain longitudinal global (SLG) para los cálculos sino sólo el strain longitudinal en el plano apical 4 cámaras. Los autores comentan que es por un tema de ventana acústica, ya que es más fácil obtener un 4 cámaras aceptable que un 3 o 2 cámaras que sería lo que haría falta para el cálculo del SLG. Aunque eso pueda ser una justificación, está claro que es un punto flaco del estudio.
Existen diferentes y numerosos artículos de investigación en este campo(8,14,15,16) (de eficacia diagnóstica y pronóstica del ecocardiograma en la amiloidosis), aunque uno de los más interesantes es un trabajo recientemente publicado(8), que describió las anomalías ecocardiográficas (funcionales y estructurales) al momento del diagnóstico de la AC por TTR, así como su implicación pronóstica. Se incluyeron 1240 pacientes (tamaño muestral también considerable en la materia), un 62 % con amiloidosis wild type y 35 % hereditaria con los subtipos V122I y la variante T60A. Desde el punto de vista ecocardiográfico, no hubo diferencias en el grosor de los espesores parietales en ninguno de los subtipos. No obstante, si se vieron diferencias significativas en términos de remodelado de las cámaras cardíacas, función sistólica y diastólica del VI, función del VD y en las presiones pulmonares.
Los pacientes con V122I tenían el fenotipo más severo de afección cardíaca, con ventrículos más pequeños, mayor remodelado concéntrico y deterioro de la fracción de eyección, con menor deformación miocárdica y un menor volumen sistólico anterógrado. Por el contrario, los pacientes con T60A h-ATTR, tenían una función diastólica mejor, con grados más leves de dilatación de AD y de insuficiencia tricuspídea(8).
Los parámetros ecocardiográficos que se asociaron de forma independiente a mortalidad fueron el volumen sistólico indexado, el strain longitudinal global, el área indexada de la aurícula derecha, la relación E/e´ y la presencia de estenosis aórtica severa(8).
En definitiva, el presente trabajo es un estudio elegante, bien diseñado y sobre todo que puede ser muy útil en la práctica clínica habitual con muy pocas herramientas diagnósticas (simplemente ecocardiograma y strain, disponible en muchos laboratorios de imagen). Además, hasta ahora no existe nada en la literatura que proponga un algoritmo diagnóstico tan sencillo y aplicable en la práctica clínica (a pesar de las limitaciones que ya hemos reseñado anteriormente).
Esto tiene aún mucho más mérito en la era actual en la cual están en auge técnicas de imagen más compleja (sobre todo la RMN cardiaca con secuencias paramétricas que pueden no estar al alcance de todos los centros), ya que la ecocardiografía y el strain por ecografía si están a disposición de la mayoría de los clínicos y centros.
Conclusión
Con el estudio por ecografía (variables morfológicas y de strain) y aplicación de un score sencillo en los pacientes con amiloidosis AL o con grosores ventriculares aumentados se puede confirmar o excluir esta enfermedad sin pruebas diagnósticas más complejas.
Abreviaturas
- Amiloidosis cardiaca (AC)
- Electrocardiograma (ECG)
- Fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI)
- Fragmento aminoterminal del pérptido natriurético tipo B (NTproBNP)
- Resoncancia magnética cardiaca (RMN)
- Relación septo apical/septo basal (SA/SB)
- Strain longitudinal global (SLG)
- 9Tc-ácidodifosfono -1,2- propanodicarboxílico (99Tc-DPD)
- Transtirretina (TTR)
- Ventrículo izquierdo (VI)
- Ventrículo derecho (VD)
- Volumen extracelular (VEC)
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