Utilidad del strain auricular izquierdo para predecir la fibrilación auricular después de un accidente cerebrovascular isquémico

Los accidentes cerbrovasculares isquémicos o stroke (SI) se encuentran entre las primeras causas de mortalidad y también de discapacidad a nivel mundial. Entre un 20 y 40% de los SI quedan sin una causa explicada, luego de los estudios rutinarios. La fibrilación auricular paroxística (FAP) es responsable de un porcentaje importante de los SI criptogénicos y su diagnóstico correcto tiene implicancias terapéuticas decisivas.

Este estudio explora la utilidad de la ecocardiografía en su modalidad strain para la evaluación de la aurícula izquierda (AI) con el fin de identificar a aquellos pacientes candidatos a una monitorización continua y prolongada del ritmo cardiaco para el diagnóstico de FAP; y de esta manera establecer un tratamiento de anticoagulación permanente que podría evitar nuevos eventos isquémicos cerebrales.

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Antecedentes

Según estimaciones sanitarias de la OMS el accidente cerebro vascular es la segunda causa de mortalidad a nivel mundial, y se encuentra entre las primeras causas de discapacidad siendo responsable de un importante número de años de vida saludable perdidos y un alto costo económico.

El accidente cerebro vascular puede ser de tipo hemorrágico o isquémico, siendo este último, responsable de hasta el 85% de los casos. El accidente cerebro vascular isquémico o stroke isquémico (SI) definido como un episodio de disfunción neurológica causado por un infarto focal cerebral, espinal o de la retina⁽¹⁾ tiene una etiopatogenia variada; esta se puede clasificar según el estudio TOAST (Trial Org-10172 Acute Stroke Treatment⁽²⁾ en 5 subtipos: Aterotrombótico por enfermedad de un gran vaso, cardioembólico, lacunar por enfermedad de pequeño vaso, el de causa no habitual y el de etiología indeterminada o criptogénica cuyo origen persiste desconocido aun después de haber empleado para su diagnóstico criterios clínicos, neuroimágenes, como tomogafia, resonancia magnética; ecocardiografía transtoracica y transesofagica, ECG, estudio de estado protrombótico, etc.⁽³⁾

Varios estudios han demostrado que la fibrilación auricular paroxística (FAP) no diagnosticada es responsable del 20 a 30% de los SI criptogénicos⁽³⁾. La prevalencia de la FAP es de 1- 2% en la población general y aumenta de manera importante en la población mayor de 80 años. La FAP preexistente se ha reportado como causa de aproximadamente el 15% de los EI y los AIT.

Los pacientes que sobreviven al SI inicial presentan un alto riesgo de recurrencia. Se estima que en cinco años al menos uno de cada seis supervivientes de SI sufrirá un segundo episodio, radica aquí la importancia de una prevención secundaria óptima⁽⁴⁾. El conocimiento de la etiopatogenia del IS es determinante para establecer la terapia a emplear pues esta tiene implicancias demostradas en el pronóstico de los pacientes.

La FA representa el principal factor de riesgo identificable de SI y el tratamiento con anticoagulación oral puede prevenir hasta el 70% de los eventos recurrentes en esos pacientes⁽⁴⁾.

El diagnóstico de FA requiere la documentación del ritmo con un electrocardiograma (ECG). La FA después de un SI se comporta de manera asintomática y paroxística por lo que es poco probable que se detecte mediante estrategias de monitorización basada en síntomas o grabaciones intermitentes a corto plazo⁽⁵⁾. Los estudios EMBRACE y CRYSTAL-AF demostraron que la monitorización del ECG prolongada mejora el diagnostico de FAP respecto a protocolos estándar de ECG de 12 derivaciones o ECG Holter de 24 o 48 h en pacientes luego de un accidente cerebrovascular isquémico⁽⁶⁾. Gladstone y cols. utilizaron la monitorización continua de ECG de superficie durante 30 días en el EMBRACE⁽⁷⁾, mientras que Sanna y cols. en el CRISTAL-AF usaron monitores de ECG implantados debajo de la piel y monitorearon el ritmo cardíaco hasta 3 años⁽⁵⁾.

Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología para el diagnóstico y manejo de la fibrilación auricular recomienda en el caso de un ictus isquémico transitorio la monitorización de la FA mediante un registros de ECG de corto plazo de 24 horas, seguido de una monitorización continua del ECG durante por lo menos 72 h (recomendación de clase I, nivel de evidenca B) y considera para pacientes seleccionados, que han sufrido un SI, registros de ECG de largo plazo con monitores no invasivos o con monitores cardíacos implantables (recomendación de clase IIa, nivel de evidenca B)⁽⁸⁾. El costo asociado al empleo de la monitorización prolongada es elevado y hace falta más estudios para determinar su rentabilidad; así como para identificar los pacientes que obtendrían los mayores beneficios de estos registros.

La fisiopatología de la Fibrilación auricular (FA) es multifactorial, están implicadas anomalías estructurales y electrofisiológicas que alteran la cavidad y el tejido auricular para promover la formación y propagación de impulsos anormales C.T.⁽⁹⁾, esto hace suponer que el estudio de las alteraciones anatómicas y funcionales de la aurícula puede aportar datos útiles que nos permitan predecir la aparición de FAP.

El tamaño de la aurícula izquierda es uno de los primeros datos por ecocardiografía que se correlacionó con la función de la AI y del ventrículo izquierdo (VI), y se describió como predictor de muerte y morbilidad cardiovascular. Estudios como El Framingham Heart Studio demostraron que el aumento de la dimensión de la AI para el tercil más alto era predictivo de accidente cerebrovascular y el desarrollo posterior de FA⁽¹⁰⁾. Sin embargo algunos estudios cuestionan esta relación como el de Pritchett AM. y cols. que indican que no encontraron un valor pronostico incremental independiente del volumen auricular izquierdo (VAI) y concluyen que el valor pronóstico del VAI se derivaría de los efectos de la disfunción diastólica asociada⁽¹¹⁾, o el análisis post-hoc del ensayo AFFIRM que no demostró asociación entre el tamaño de la AI y riesgo de SI⁽¹²⁾ o el hallazgo de pacientes con FA que tienen disfunción de la AI con un tamaño auricular normal⁽¹³⁾.

Basados en evidencia que indica que las mediciones de la función de la AI proporciona información de pronóstico incremental que es más poderosa y ocurre más temprano que el aumento del tamaño auricular⁽¹⁴⁾, se han realizado varios estudios midiendo diferentes parámetros de la función auricular, entre estos se encuentra las mediciones de la fracción de vaciamiento de AI y Volumen auricular izquierdo(VAI) mínimo que se demostró están asociadas de forma independiente con la FA paroxística en pacientes con SI y accidente isquémico transitorio (AIT), ya que ambos parámetros se ven afectados por la contractilidad de la AI y las condiciones de carga instantánea de la AI, que dependen de las propiedades del VI y la distensibilidad de las venas pulmonares mientras que el VAI máximo se ve afectado por sobrecarga de presión crónica causada principalmente por disfunción diastólica⁽¹⁵⁾. Otros parámetros estudiados por Skaarup y cols fueron el SLG, y la Distancia longitudinal global (GLD) asi como los índices VAI/LVI, indexando el VAI minimo y máximo con la longitud del VI (LVI), demostrando su asociación de forma independiente con la presencia de FAP en pacientes con SI y AIT. El valor mínimo de VAI/LVI tuvo mayor significación que el valor máximo de VAI/LVI. En este estudio el GLD demostró ser superior a GLS y se asoció de forma independiente con FAP incluso después de ajustes multivariados⁽¹⁶⁾.

La aurícula izquierda tiene un papel importante en el llenado del ventrículo izquierdo (VI). Mediante cuatro funciones básicas: De reservorio (recolección del retorno venoso pulmonar en la sístole VI), de conducto (paso de sangre al VI durante la diástole temprana), de bomba contráctil activa (15% -30% del llenado del VI al final de la diástole), y fuerza de succión (la aurícula se rellena a sí misma en la sístole temprana)^(14,17). La función fásica de la aurícula izquierda puede evaluarse por ecocardiografía tridimensional, midiendo los volúmenes máximos (al final de la sístole del VI), mínimo (al final de la diástole del VI) y pre-A (antes de la sístole auricular). A partir de estos volúmenes, se pueden derivar los volúmenes totales (fase de reservorio), pasivo (fase de conducción) y activo (fase de refuerzo), vaciado de la AI y fracciones de AI^(18,19). Se ha valorado también la función AI usando la ecocardiografía speckle tracking (STE), encontrándose que aporta un valor pronóstico más potente. El primer parámetro útil para el análisis funcional de la AI es el strain longitudinal de la AI⁽²⁰⁾, se puede obtener también la tasa de deformación, y los siguientes parámetros de deformación:

Def Deformación AI durante la fase de reservorio AI):

• Deformacion AI durante la fase de reservorio AI(εs) medida como la diferencia del valor de deformación en la apertura de la válvula mitral menos la diástole final ventricular (valor positivo).
• Deformación AI durante la fase de conducción AI(εe) medida como la diferencia del valor de deformación al inicio de la contracción auricular menos la apertura de la válvula mitral (valor negativo). En pacientes con fibrilación auricular, AI(εe) tiene el mismo valor que AI(εs), pero con signo negativo.
• Deformación AI durante la fase de contracción (o refuerzo) AI(εa), medida solo en pacientes en ritmo sinusal, como la diferencia del valor de deformación al final de la diástole ventricular menos el inicio de la contracción auricular (valor negativo)^(18,19).

La función de la AI es un indicador de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y de disfunción diastólica, y se ha asociado con resultados clínicos como ictus, insuficiencia cardiaca y mortalidad cardiovascular en diferentes contextos clínicos. El strain de la AI se relaciona con el grado de fibrosis de la pared auricular y puede predecir el riesgo de FA⁽²⁰⁾.

El objetivo de este estudio fue explorar el valor predictivo del strain auricular en el diagnóstico de FAP en pacientes con accidente cerebrovascular en comparación con la medida tradicional del volumen auricular, DLG y disincronía auricular izquierda. además de evaluar la capacidad pronóstica incremental del strain auricular sobre predictores clínicos y ecocardiográficos actualmente usados.

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Resumen del Trabajo

Esta investigación fue realizada en el Hospital Gentofte de Copenhague, se estudió retrospectivamente 371 pacientes ingresados con diagnósticos de accidente cerebrovascular isquémico (SI), y ataque isquémico transitorio que contaran con una ecocardiografía en el periodo comprendido entre 3 meses antes del evento y en los 6 meses posteriores. Se excluyeron aquellos que tuvieron ya diagnóstico de FA y aquellos con una causa identificada como responsable del ataque isquémico. Se excluyeron también pacientes con mala calidad de imagen o con un frame rate menor a 40 cuadros/s que impedía un adecuado examen de speckle traking.

Se estudió la aparición de FA en los 186 pacientes que quedaron. Las características demográficas y antecedentes médicos incluida la presencia de FA, se extrajeron de las historias clínicas digitales.
Las imágenes ecocardiográficas se almacenaron en un archivo de imágenes y posteriormente fueron analizadas con el software (EchoPac v202.34.0, GE Vingmed Ultrasound AS, Horten, Noruega) por dos investigadores, uno de ellos realizo la evaluación ecocardiográfica convencional y el análisis de la deformación miocárdica del VI, el otro investigador analizo la deformación de la AI, ambos cegados a los datos clínicos y resultados.

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Tabla 1. Estudio Ecocardiográfico.

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Para el Análisis estadístico de las características basales se empleó la prueba t de Student para variables con distribución normal y los resultados se expresaron como media ± DE; en el caso de variables con una distribución no gaussiana se empleó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y se expresaron como mediana con rangos intercuartiles. Las proporciones se probaron con la prueba de Chi2 y se expresaron como porcentajes.

Se aplicó la regresión logística univariable para parámetros clínicos y ecocardiográficos en busca de predictores de FAP y la regresión logística multivariable para cada medida del strain auricular para controlar posibles factores de confusión en tres modelos:

• Modelo 1 con ajuste de variables clínicas: edad, hipertensión, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca.
• Modelo 2 incluyó parámetros clínicos y variables ecocardiográficas convencionales; FEVI, VAI y E/e′.
• Modelo 3 incluyó las mismas variables que en el modelo 2+ SLG

Se construyeron curvas de ROC para εs, edad, puntuación CHADS2, VAI y SLG para calcular el área bajo la curva y para determinar los puntos de corte con mayor sensibilidad y especificidad para detectar PAF.

Se evaluó la reproducibilidad del SLG y del Strain auricular, y la variabilidad intraobservador e interobservador, y se calculó los coeficientes de variación (CV) y los coeficientes de sesgo.

Respecto a los resultados: Se estudiaron 186 pacientes de los cuales el 62% eran varones, la edad media fue de 61 ± 13 años, el 51% padecía de hipertensión arterial, la FEVI media fue de 52%. Del total de pacientes el 15% desarrollo FA, en este grupo la edad fue significativamente mayor respecto al grupo sin FAP, tenían un mayor riesgo de Stroke isquémico según el cálculo del CHADS2, tenían tambien mayor prevalencia de insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, e hipertensión arterial.

El resto de características era muy similar en ambos grupos con FAP y sin FAP, como puede apreciarse en la siguiente tabla:

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Tabla 2. Características basales.

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Los resultados de la ecocardiografía convencional, no mostraron diferencia significativa entre ambos grupos, sólo E/e´ se observó ligeramente mayor en el grupo con FAP.

La ecocardiografía Speckle tracking mostró valores de SLG similar en el grupo de FAP y sin FAP (-16 vs. -17%, p = 0,26). El strain AI evidenció valores significativamente más bajos tanto en εs (27 vs. 35%, p <0,001), εe (12 vs.16%, p = 0,003), y εa (15 vs.18%, p = 0,015) para FAP respecto a no FAP. El parámetro de disincronía: AI SD-T2P no mostró asociación significativa con FAP. Ver tabla 3.

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Tabla 3. Análisis de la Ecocardiografía.

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Según la regresión logística univariable, el volumen de la aurícula izquierda y las otras medidas convencionales no predijeron FAP; sólo E/e ′ se mostró como un predictor significativo de FAP. En el speckle tracking, sólo las medidas de deformación auricular predijeron FAP, con un riesgo creciente de FAP después del corte seleccionado del 29%.

En el análisis de regresión multivariable, E/e′ no se mantuvo significativamente asociado con FAP. Y sólo εs siguió siendo un predictor independiente de FAP en los tres modelos, no asi las otras medidas de strain auricular. εs mantuvo su significancia aun después del ajuste de las covariables clínicas y ecocardiográficas, asi como tras el ajuste por la puntuación CHADS2 y CHA2DS2 –VASc.

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Tabla 4. Regresión logística univariable.

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Tabla 5. Regresión logística multivariable.

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En el análisis del área bajo la curva, el εs mostro el valor más alto (0,74), más que la edad, la puntuación CHADS2, el SLG y el VAI. Empleando como punto de corte el 29%, la sensibilidad de εs fue del 68%, la especificidad del 76%, con un valor predictivo positivo del 33% y un valor predictivo negativo del 93%.

Al hacer el análisis de la reproducibilidad, el SGL mostro menor variabilidad intraobservador, interobservador que el εs, así como menores coeficientes de sesgo. También se observó que ninguno de estos dos parámetros fue sobreestimado o infraestimado sistemáticamente por los investigadores.

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Discusión

Luego del análisis de los resultados se pudo observar que de los parámetros estudiados, sólo la deformación de reservorio auricular LA (εs) se asoció de forma independiente con la fibrilación auricular paroxística (FAP), aun después de los ajustes multivariables en este estudio; ni la disincronía de LA ni la DLG mostraron esta asociación. Estos hallazgos son compatibles con los encontrados en el estudio de Leong y cols., que comparó 371 pacientes con SI criptogénico con su respectivos controles encontrando una alteración significativa del LA (εs) en el grupo de SI⁽²²⁾; y con el estudio de Olsen y cols., que consistió en el análisis prospectivo de 56 pacientes con SI criptogénico a los que se les implantó un monitor cardíaco para un seguimiento de 3 años en busca de FAP y en los que se encontró también alteraciones en el strain auricular izquierdo asociado a aparición del FAP⁽²³⁾.

LA (εs) refleja la distensibilidad auricular independientemente del ritmo cardiaco y la mecánica auricular izquierda, está influenciada no solo por la rigidez de la AI sino también por la distensibilidad del VI durante el llenado ventricular y por la contracción del VI a través del descenso de la base cardiaca durante la sístole ventricular⁽¹⁸⁾. durante la sístole ventricular la AI actúa como reservorio, influenciada principalmente por la relajación y rigidez auricular. Sin embargo, la contracción longitudinal del VI es un componente que influye en gran medida en la función del reservorio de la AI⁽²⁴⁾; por lo tanto se esperaría haber encontrado en este estudio también alteraciones significativas en la DLG acompañando a la LA (εs), como se ha reportado en estudios donde ambos parámetros junto al VAI resultaron predictores de insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular⁽²⁵⁾. Los estudio de Leong y cols y Olsen y cols. Tampoco encontraron implicancias de la DLG y el VAI en la aparición de la FAP, por lo que parece ser que la LA (εs),es un factor pronóstico independiente para FAP.

El remodelamiento de la AI es una modificación adaptativa de los miocitos cardiacos para mantener la homeostasis frente a los factores estresantes externos⁽¹⁸⁾ como pueden ser enfermedades cardiacas o sistémicas como valvulopatias, hipertensión arterial, enfermedad isquémica, falla cardiaca o hipertiroidismo. La respuesta adaptativa dependerá del tipo, la extensión y la duración de la agresión y consiste en cambios a nivel celular, alteración en los canales iónicos y en la matriz extracelular. La principal característica de la remodelación es la dilatación de la cavidad y la fibrosis intersticial y consecuentemente la alteración de la función auricular. La presencia de fibrosis auricular valorada por resonancia magnética, mediante realce tardío⁽²⁶⁾ y por feature tracking se relacionó con alteraciones en la deformación y la tasa de deformación de la AI⁽²⁷⁾.

El Volumen auricular izquierdo (VAI) indexado para la superficie corporal se ha asociado a enfermedad cardiovascular, lo que se ha demostrado en la población general y en pacientes con hipertensión, cardiomiopatía hipertrófica, enfermedad de la válvula mitral, pacientes sometidos a cardioversión satisfactoria, así como pacientes sometidos a ablación con catéter por FA paroxística y pacientes con EI y AIT⁽¹⁷⁾. Sin embargo, datos actuales sugieren que la función de la aurícula izquierda brinda información de pronóstico incremental que es más poderosa y más temprana en los procesos de la enfermedad que un aumento en el tamaño de la AI⁽¹⁵⁾ probablemente esta es la razón por la que en el presente estudio no se encontró una correlación entre el VAI y la FAP. Algunos autores proponen el uso del volumen auricular mínimo junto a la fracción de vaciado de la aurícula izquierda para mejorar la utilidad diagnóstica de la ecocardiografía en la estratificación del riesgo en pacientes con EI o AIT^(17,28). El VAI máximo es un parámetro que se ve afectado por sobrecarga de presión crónica causada principalmente por disfunción diastólica, mientras que el VAI mínimo y el strain auricular son más sensibles a condiciones patológicas sutiles en la AI, como fibrosis, apoptosis o remodelación, y esta determinado por la contractilidad de la AI y las condiciones de carga instantáneas de la AI que dependen de la propiedades del VI y de la distensibilidad de las venas pulmonares; en comparación con la LAV máxima, que habla más sobre la disfunción diastólica del VI⁽¹⁷⁾.

La disincronía de los segmentos de la aurícula izquierda (LA SD-T2P) fue evaluado estimando la desviación estándar del tiempo desde el complejo QRS hasta el pico de deformación positivo de los 12 segmentos. Cuanto más alto es este valor mayor es la disincronía. Este es un parámetro que ha demostrado asociación con la FAP en otros estudios y que junto a la evaluación de la mecánica auricular se ha utilizado como indicador de la recurrencia de la FA después de la cardioversión eléctrica y la ablación con catéter⁽²⁹⁾. Según Olsen (LA DE-T2P) no solo es una medida de la disparidad en la relajación de la AI, sino que refleja en mayor medida la dispersión en el tiempo hasta la contracción máxima del VI. Por tanto, no se puede afirmar con certeza si la disincronía detectada por la desviación standard (DE) en la AI se origina realmente en una fibrosis extensa en la AI o en el ventrículo izquierdo⁽²⁴⁾. En este estudio no se ha podido demostrar la asociación de la disincronía auricular con la FAP.

Entre las limitaciones en este estudio está el no haber realizado el control de medicamentos, al no contarse con la información sobre los fármacos utilizados por los pacientes y que pudieran haber alterado los resultados. Tampoco se controló el efecto de la presión arterial sobre la medición de la deformación auricular.

Entre las limitaciones de aspecto técnico, está el hecho que la medición del strain auricular mediante speckle tracking es una técnica nueva y que aún no hay un protocolo estandarizado para su realización, además del uso de un software diseñado para medir el speckle traking del ventrículo izquierdo y no para el estudio en la aurícula izquierda.

El periodo de ventana para la realización de la ecocardiografía fue amplio y al ser un estudio retrospectivo, la monitorización del ritmo no fue sistemática y solo se utilizaron estrategias de monitoreo contemporáneas.

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Importancia Clinica del Estudio:

El riesgo de recurrencia después de un primer stroke isquémico es alto. Conocer la etiología el evento isquémico es determinante para establecer la terapia pues dada la heterogeneidad de los posibles mecanismos de ictus, las intervenciones preventivas pueden variar: control de la presión arterial, reducción del colesterol, tratamiento de la diabetes mellitus y medicación antiplaquetaria; anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular (FA) o endarterectomía carotídea por estenosis sintomática de la arteria carótida. Por lo tanto, la clasificación etiológica es fundamental para la prevención secundaria. La FA representa el principal factor de riesgo identificable de SI y el tratamiento con anticoagulación oral puede prevenir hasta el 70% de los eventos recurrentes en esos pacientes⁽⁴⁾.

El estudio CRYSTAL AF demostró que la monitorización cardíaca con un dispositivo cardiaco insertable y seguimiento a largo plazo mejoraba la detección de FAP significativamente respecto al estudio convencional, en pacientes con ictus criptogénico, el número de dispositivos a implantarse para detectar un primer episodio de fibrilación auricular seria 14 durante 6 meses de monitorización, 10 durante 12 meses y 4 durante 36 meses. La estrategia de monitoreo de largo plazo con un dispositivo insertable resulta incómoda para muchos pacientes y de alto costo. Con un corte del 29%, la deformación del reservorio de LA tuvo un alto valor predictivo negativo, en este estudio, lo que que podría utilizarse para discriminar de mejor manera a los indiividuos que necesiten una monitorización prolongada del ritmo, a fin de reducir los costos.

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Conclusión

La LA (εs) se asocia con FAP en pacientes con stroke isquémico y tiene una alta sensibilidad y un valor predictivo negativo en el diagnóstico de FAP.

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Bibliografía

1. Ralph L. Sacco, Scott E. Kasner, Joseph P. Broderick y cols. An Updated Definition of Stroke for the 21st Century. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association, and on behalf of the American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Peripheral Vascular Disease, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism. Pulished 7 May 2013. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e318296aeca Stroke. 2013;44:2064–2089
2. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24:35-41
3. D'Anna L, Kar A, Brown Z, Harvey K, Banerjee S, Korompoki E, Veltkamp R. Automated Continuous Electrocardiogram Monitoring Accelerates the Detection of Atrial Fibrillation after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack on a Hyper Acute Stroke Unit. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 Apr;29(4):104669. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104669. Epub 2020 Feb 11. PMID: 32057653.
4. Markus A, Valerie S, Mira K. Promising Biomarker Candidates for Cardioembolic Stroke Etiology. A Brief Narrative Review and Current Opinion. Front Neurol. 2021 Feb 25;12:624930. doi: 10.3389/fneur.2021.624930. PMID: 33716927; PMCID: PMC7947187. 
5. Tommaso Sanna T, Diener HC, Passman RS, Di Lazzaro V, Bernstein RA, Morillo CA, Rymer MM, Thijs V, Rogers T, Beckers F, Lindborg K, Brachmann J; CRYSTAL AF Investigators. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med. 2014 Jun 26;370(26):2478-86. doi: 10.1056/NEJMoa1313600. PMID: 24963567.
6. Camm AJ. Atrial fibrillation. Cryptogenic stroke--can we abandon this apologetic diagnosis? Nat Rev Cardiol. 2014 Sep;11(9):504-5. doi: 10.1038/nrcardio.2014.111. Epub 2014 Jul 29. PMID: 25072906.
7. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, Panzov V, Thorpe KE, Hall J, Vaid H, O'Donnell M, Laupacis A, Côté R, Sharma M, Blakely JA, Shuaib A, Hachinski V, Coutts SB, Sahlas DJ, Teal P, Yip S, Spence JD, Buck B, Verreault S, Casaubon LK, Penn A, Selchen D, Jin A, Howse D, Mehdiratta M, Boyle K, Aviv R, Kapral MK, Mamdani M; EMBRACE Investigators and Coordinators. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med. 2014 Jun 26;370(26):2467-77. doi: 10.1056/NEJMoa1311376. PMID: 24963566
8. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):507. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):546-547. Erratum in: Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):541-543. PMID: 32860505.
9. C.T. January, L.S. Wann, J.S. Alpert, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation., 130 (2014), pp. e199-e267
10. Leung DY, Boyd A, Ng AA, Chi C, Thomas L. Echocardiographic evaluation of left atrial size and function: current understanding, pathophysiologic correlates, and prognostic implications. Am Heart J. 2008 Dec;156(6):1056-64. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.021. Epub 2008 Oct 2. PMID: 19032999.
11. Pritchett AM, Mahoney DW, Jacobsen SJ, et al. Diastolic dysfunction and left atrial volume: a population-based study. J Am Coll Cardiol 2005; 45:87-92.
12. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, Solomon AJ, O'Neill G, Sharma A, Platia E, Feld GK, Akiyama T, Brodsky MA, Greene HL; AFFIRM Investigators. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 7;43(7):1201-8. doi: 10.1016/j.jacc.2003.11.032. PMID: 15063430.
13. Gupta DK, Shah AM, Giugliano RP, Ruff CT, Antman EM, Grip LT, Deenadayalu N, Hoffman E, Patel I, Shi M, Mercuri M, Mitrovic V, Braunwald E, Solomon SD; Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in AF-Thrombolysis In Myocardial Infarction 48 Echocardiographic Study Investigators. Left atrial structure and function in atrial fibrillation: ENGAGE AF-TIMI 48. Eur Heart J. 2014 Jun 7;35(22):1457-65. doi: 10.1093/eurheartj/eht500. Epub 2013 Dec 2. PMID: 24302269; PMCID: PMC4048534.
14. Brian D. Hoit (2017) Evaluation of Left Atrial Function: Current Status, Structural Heart, 1:3-4, 109-120, DOI: 10.1080/24748706.2017.1353718
15. Skaarup KG, Christensen H, Høst N, Mahmoud MM, Ovesen C, Olsen FJ, Biering-Sørensen T. Diagnosing Paroxysmal Atrial Fibrillation in Patients with Ischemic Strokes and Transient Ischemic Attacks Using Echocardiographic Measurements of Left Atrium Function. Am J Cardiol. 2016 Jan 1;117(1):91-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.10.022. Epub 2015 Oct 19. PMID: 26525212.
16. Skaarup KG, Christensen H, Høst N, Mahmoud MM, Ovesen C, Olsen FJ, Jensen JS, Biering-Sørensen T. Usefulness of left ventricular speckle tracking echocardiography and novel measures of left atrial structure and function in diagnosing paroxysmal atrial fibrillation in ischemic stroke and transient ischemic attack patients. Int J Cardiovasc Imaging. 2017 Dec;33(12):1921-1929. doi: 10.1007/s10554-017-1204-1. Epub 2017 Jun 29. PMID: 28664480.
17. Vieira MJ, Teixeira R, Gonçalves L, Gersh BJ. Left atrial mechanics: echocardiographic assessment and clinical implications. J Am Soc Echocardiogr. 2014 May;27(5):463-78. doi: 10.1016/j.echo.2014.01.021. Epub 2014 Mar 20. PMID: 24656882.
18. Badano LP, Nagueh SF, Muraru D. Left atrial function: an overlooked metrics in clinical routine echocardiography. Eur J Heart Fail. 2019 Jul;21(7):901-903. doi: 10.1002/ejhf.1475. Epub 2019 May 8. PMID: 31069915. 
19. Reddy YNV, Obokata M, Egbe A, Yang JH, Pislaru S, Lin G, Carter R, Borlaug BA. Left atrial strain and compliance in the diagnostic evaluation of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2019 Jul;21(7):891-900. doi: 10.1002/ejhf.1464. Epub 2019 Mar 28. PMID: 30919562.
20. Guilherme Pessoa-Amorim, Jennifer Mancio, Luís Vouga, José Ribeiro, Vasco Gama, Nuno Bettencourt, Ricardo Fontes-Carvalho. Impaired Left Atrial Strain as a Predictor of New-onset Atrial Fibrillation After Aortic Valve Replacement Independently of Left Atrial Size. Revista Española de Cardiología (English Edition), Volume 71, Issue 6, June 2018, Pages 466-476
21. Leong DP, Joyce E, Debonnaire P, Katsanos S, Holman ER, Schalij MJ, Bax JJ, Delgado V, Marsan NA. Left Atrial Dysfunction in the Pathogenesis of Cryptogenic Stroke: Novel Insights from Speckle-Tracking Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2017 Jan;30(1):71-79.e1. doi: 10.1016/j.echo.2016.09.013. Epub 2016 Nov 11. PMID: 27843104.
22. Olsen FJ, Christensen LM, Krieger DW, Højberg S, Høst N, Karlsen FM, Svendsen JH, Christensen H, Biering-Sørensen T. Relationship between left atrial strain, diastolic dysfunction and subclinical atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke: the SURPRISE echo substudy. Int J Cardiovasc Imaging. 2020 Jan;36(1):79-89. doi: 10.1007/s10554-019-01700-y. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31595399.
23. Olsen FJ. Assessment of left atrial mechanical function and synchrony in paroxysmal atrial fibrillation with two-dimensional speckle tracking echocardiography-utility of left atrial speckle tracking without left ventricular speckle tracking? Echocardiography. 2017 Jul;34(7):1112. doi: 10.1111/echo.13603. Epub 2017 Jun 29. PMID: 28664543.
24. Ersbøll M, Andersen MJ, Valeur N, Mogensen UM, Waziri H, Møller JE, Hassager C, Søgaard P, Køber L. The prognostic value of left atrial peak reservoir strain in acute myocardial infarction is dependent on left ventricular longitudinal function and left atrial size. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Jan 1;6(1):26-33. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.112.978296. Epub 2012 Nov 27. PMID: 23192848.
25. Kuppahally SS, Akoum N, Burgon NS, Badger TJ, Kholmovski EG, Vijayakumar S, Rao SN, Blauer J, Fish EN, Dibella EV, Macleod RS, McGann C, Litwin SE, Marrouche NF. Left atrial strain and strain rate in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation: relationship to left atrial structural remodeling detected by delayed-enhancement MRI. Circ Cardiovasc Imaging. 2010 May;3(3):231-9. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.109.865683. Epub 2010 Feb 4. PMID: 20133512.
26. Habibi M, Lima JA, Khurram IM, Zimmerman SL, Zipunnikov V, Fukumoto K, Spragg D, Ashikaga H, Rickard J, Marine JE, Calkins H, Nazarian S. Association of left atrial function and left atrial enhancement in patients with atrial fibrillation: cardiac magnetic resonance study. Circ Cardiovasc Imaging. 2015 Feb;8(2):e002769. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.114.002769. PMID: 25652181; PMCID: PMC4319560.
27. Schaaf M, Andre P, Altman M, Maucort-Boulch D, Placide J, Chevalier P, Bergerot C, Thibault H. Left atrial remodelling assessed by 2D and 3D echocardiography identifies paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017 Jan;18(1):46-53. doi: 10.1093/ehjci/jew028. Epub 2016 Mar 13. PMID: 26976357.
28. Shang Z, Su D, Cong T, Sun Y, Liu Y, Chen N, Yang J. Assessment of left atrial mechanical function and synchrony in paroxysmal atrial fibrillation with two-dimensional speckle tracking echocardiography. Echocardiography. 2017 Feb;34(2):176-183. doi: 10.1111/echo.13434. PMID: 28240425.

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