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La tasa de flujo transvalvular determina el valor pronóstico del área valvular aórtica en estenosis aórtica

La estenosis aórtica es una causa de mortalidad y morbilidad frecuentes en todo el mundo cuyo único tratamiento que logra modificar mortalidad en caso de severidad, es el reemplazo quirúrgico o transcatéter de la misma; existen indicaciones claras de reemplazo valvular (estenosis aórtica severa sintomática, compromiso de la función ventricular izquierda, prueba de estrés positiva, etc.) y los criterios de severidad están relativamente claros (área valvular menor a 1 cm2, velocidad Doppler ≥4 m/seg, gradiente medio de presión en válvula aórtica ≥40 mmHg); sin embargo, existe un grupo de pacientes complejos, como aquellos con volúmenes sistólicos indexados bajos del ventrículo izquierdo, ya sea por disfunción sistólica del VI o por ventrículos izquierdos pequeños. En estos casos, existe la incertidumbre si el problema es una disfunción sistólica ventricular izquierda que no permita una adecuada apertura valvular (pseudoestenosis aortica severa) o una verdadera obstrucción valvular severa; Namasivayam y colaboradores intentarán determinar si una técnica relativamente facil como la tasa de flujo transvalvular aórtico adiciona poder pronóstico al área valvular aórtica y si este dato ecocardiográfico permitiría discriminar mejor aquellos pacientes que se benefician de reemplazo quirúrgico u observación clínica.

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Lo mejor de la literatura en Ecocardiografía Clínica

Autor: Gustavo Alejandro Palomino Ariza

Bogotá, Colombia.


Antecedentes

La estenosis aórtica es una de las enfermedades cardiovasculares más frecuentes en el mundo, su prevalencia varía según la edad, siendo de aproximadamente 0,02% en pacientes de 18-44 años de edad, hasta 2,8% en pacientes ≥75 años de edad(1,2); otros autores reportan prevalencias tan altas como 3,4% en población mayor de 75 años de edad(3)y de hasta un 9,8% en algunas cohortes de pacientes mayores de 80 años de edad(4); la incidencia de estenosis aortica es de aproximadamente 4,9 casos/1000 personas/año en algunos estudios grandes poblacionales(4) y se estima que con el envejecimiento poblacional para el año 2030, un aproximado de 72 millones de personas en el mundo padecerán esta valvulopatía(2).

La Estenosis aórtica hace parte de un espectro clínico, que fisiopatológicamente se ha clasificado como esclerosis valvular (un engrosamiento valvular sin compromiso hemodinámico/clínico) hasta un engrosamiento severo y estrechez de la válvula aórtica con compromiso hemodinámico significativo; así mismo, las guías de práctica clínica las clasifican en EsAo leve, moderada y severa (tabla 1)(5):


Severidad de la estenosis
Área valvular aórtica (cm2)
Gradiente medio de presión (mmHg)
Velocidad pico del Jet (m/seg)
Leve 1,5-2 <20 2,5-3
Moderada 1,1-1,5 20-40 3-3,9
Severa ≤1 (0,6 cm/m2) ≥40 ≥4

Tabla 1. Clasificación de la severidad de estenosis aórtica según parámetros ecocardiográficos.


La etiología de la estenosis aórtica suele ser muy variada: registros contemporáneos documentan una reducción en la prevalencia de estenosis aórtica por enfermedad reumática y, de hecho, reportan que la principal causa de esta valvulopatía sería más bien secundaria a degeneración valvular (en países desarrollados); Lung y colaboradores(6), realizaron una revisión de 5001 pacientes con valvulopatías clasificadas como moderadas o severas entre 92 centros hospitalarios en 25 países, de los cuales 1197 presentaron estenosis aorticas, siendo la calcificación (y degeneración) valvular la causa más frecuente (81,9%), seguida por causas reumáticas (11,2%) y congénitas (5,4%); otras causas más frecuentes encontradas por este autor: endocarditis e inflamatorias que no sumaron más del 1% de los casos de EsAo.

Solo un 9-10% de los pacientes con esclerosis valvular progresan hacia la forma severa de la enfermedad en los siguientes 5 años después del diagnóstico(7,8); existen algunos factores de riesgo constantemente asociados a la progresión de la severidad, tales como el género masculino (OR 3,05 IC95% 1,76-5,27, p<0,001)(7) y la edad avanzada (OR 1.13 IC95% 1.09–1.16, p<0,001)(7); otros factores de riesgo han sido más bien controvertidos, como el índice de masa corporal (RR 1.26 (IC95% 1.08–1.46) p:0,004)(9), hipertensión arterial (o uso de antihipertensivos) (RR 1.40 (IC 95% 1.02–1.92) p 0,04)(9), tabaquismo activo (RR 2.49 (IC95% 1.49–4.15) p<0,001)(9) y dislipidemia (RR 1.76 (IC95% 1.25–2.49) p 0,001)(9). Pese a estas asociaciones estadísticas entre factores de riesgo, EsAo y progresión de la misma, se han realizado ensayos clínicos para evaluar tratamientos farmacológicos que eviten la progresión y mejoren la mortalidad en esta población, con resultados poco alentadores tanto para estatinas como para antihipertensivos. En un metaanálisis conducido por Teo y colaboradores(10), se analizaron 4 ensayos clínicos aleatorizados comparando estatinas con placebo para evaluar la tasa de progresión de estenosis aórtica (n: 2344), cuyos resultados fueron desalentadoramente neutros (tanto para requerimiento de reemplazo valvular aórtico OR 0,91 IC95% 0,76-1,09 p 0,303; como para muerte por causas cardiovasculares OR 0,79 IC95% 0,54-1,15 p 0,225); resultados similares e igualmente neutrales se han documentado con IECAs y BRA (los cuales no demostraron enlentecer la progresión de la

estenosis aórtica en pacientes con esclerosis valvular)(11). Al no existir un tratamiento médico o conservador que disminuya la tasa de progresión, la única alternativa terapéutica que ha logrado reducir desenlaces fatales es el reemplazo (quirúrgico o percutáneo) de la válvula aórtica(12).

Definir la severidad de la estenosis aortica es muy importante, ya que el pronóstico y la sobrevida es similar entre los casos leves, moderados y severos asintomáticos(4), pero, una vez aparecen síntomas o disfunción del VI, la mortalidad aumenta de forma drástica elevándose hasta 3,7% y 11,6% en 1 y 6 meses en caso de no recibir intervención quirúrgica(13). Los síntomas clásicamente descritos como una triada (disnea, sincope y dolor torácico)(12,14) no siempre se encuentran presentes y una parte importante de los pacientes permanecen asintomáticos; de cualquier forma, los síntomas parecen correlacionarse no solo con mortalidad: Park y colaboradores lograron demostrar que en pacientes con estenosis aortica severa, presentar disnea se asocia con mayores presiones de fin de diástole, diámetros de la aurícula izquierda y menor gasto cardiaco del VI; los pacientes con sincope suelen asociarse a ventrículos izquierdo estadísticamente mas pequeños que los pacientes asintomáticos(15,16); de modo que los síntomas se correlacionan con la hemodinamia del ventrículo izquierdo y reflejan la fisiopatología de la estenosis aórtica. Si bien es cierto que existe una clínica previa y una historia clínica sugestiva de estenosis aórtica, a todo paciente con sospecha de la misma se le debe realizar un ecocardiograma transtorácico para la estratificación de la estenosis(5) y la toma de decisiones. Los criterios de severidad determinados por ecocardiografía transtorácica ya están claramente definidos y, en general, se acepta que los pacientes con estados severos de EsAo sintomáticos o con compromiso de la función del VI (es decir, FEVI menor al 50%) deben recibir reemplazo valvular (Indicación IA)(5) y estos pacientes habitualmente se caracterizan por un gradiente transvalvular aórtico alto (>40 mmHg o velocidad pico en la válvula aórtica >4 m/seg) y un área valvular aórtica menor o igual a 1 cm2 (calculada con la ecuación de continuidad: AVA: CSA(TSVI) x VTI (TSVI) / VTI (VAo)) (Figuras 1 y 2)(17); estos parámetros están asociados a peores desenlaces como mortalidad o necesidad de requerimiento de reemplazo valvular a 1, 3 y 5 años inclusive si las velocidades pico en la válvula aórtica se clasifican como “leves” o “moderadas”(18).


Figura 1. Cálculo del gradiente medio de presión a través de la válvula aórtica utilizando la fórmula modificada de Bernoulli; nótese que se ha estimado la velocidad de la misma por medio del dopler continuo; GM: Gradiente medio, GP: Gradiente pico. (Cortesía Dra R. Olarte, ecocardiografista Hospital Militar Central de Bogotá).


Figura 2. Cálculo del área valvular aórtico mediante la ecuación de continuidad; A. la técnica incluye la medida del tracto de salida del VI mediante acercamiento (“Zoom”), y las medidas de los VTI del TSVI B, y de la válvula aórtica C; VI: Ventrículo izquierdo; AVA: Área valvular aórtica; TSVI y LVOT: Tracto de salida del Ventrículo izquierdo; VTI: integral velocidad tiempo; CSA: Área de superficie; LVOTD: Diámetro del TSVI; (cortesía Dra. R. Olarte, ecocardiografísta Hospital Militar Central de Bogotá).

Figura 2. Cálculo del área valvular aórtico mediante la ecuación de continuidad; A. la técnica incluye la medida del tracto de salida del VI mediante acercamiento (“Zoom”), y las medidas de los VTI del TSVI B, y de la válvula aórtica C; VI: Ventrículo izquierdo; AVA: Área valvular aórtica; TSVI y LVOT: Tracto de salida del Ventrículo izquierdo; VTI: integral velocidad tiempo; CSA: Área de superficie; LVOTD: Diámetro del TSVI; (cortesía Dra. R. Olarte, ecocardiografísta Hospital Militar Central de Bogotá).


Existe un grupo de pacientes con estenosis aórtica cuyo diagnóstico y estratificación tienen una mayor complejidad y son aquellos quienes en el ecocardiograma documenta un área valvular menor o igual a 1 cm2 sugiriendo un estadio severo de estenosis aórtica pero un gradiente de presión menor a 40 mmHg (o una velocidad pico menor a 4 m/seg, sugiriendo un estadio moderado de la valvulopatía); estos pacientes se denominan EsAo de bajo gradiente(18, 19) y ofrecen un grado mayor de complejidad a la hora de definir la severidad de la valvulopatía ya que el área valvular puede ser secundaria a (más frecuentemente) un bajo gasto cardiaco que no logra realizar una adecuada apertura valvular (>1 cm2) y no propiamente debida a una obstrucción fija de la válvula aórtica. Estos pacientes requieren un abordaje diagnóstico ecocardiográfico y en ocasiones multi-imágenes para determinar si se trata de una verdadera estenosis aórtica o más bien una pseudoestenosis valvular (es decir, una válvula que no realiza adecuada apertura por una causa ventricular) (ver figura 3)(5,19,20):


Figura 3: Abordaje diagnóstico de la estenosis aórtica en caso de documentar un área valvular menor a 1 cm2 y Gradiente medio en la válvula aórtica <40 mmHg. AVA: Área valvular Aórtica EsAoS: Estenosis aórtica severa; GM: Gradiente Medio; FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo; iVS: Volúmen sistólico indexado; TAC: Tomografía Axial computarizada; VAo: Válvula aórtica. *En el TAC de la válvula aórtica con protocolo para calcioscore, un puntaje >1200 o >2000 AU (Unidades Amstrong) en mujeres y hombres respectivamente, son considerados muy sugestivos de estenosis aórtica severa. **El ecoestrés con dobutamina en estos casos utiliza un protocolo de dosis bajas, es decir: 5, 10, 15 y 20 mcg/Kg/min, con duraciones en cada estadio de 5-8 minutos20.

Figura 3. Abordaje diagnóstico de la estenosis aórtica en caso de documentar un área valvular menor a 1 cm2 y Gradiente medio en la válvula aórtica <40 mmHg. AVA: Área valvular Aórtica EsAoS: Estenosis aórtica severa; GM: Gradiente Medio; FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo; iVS: Volúmen sistólico indexado; TAC: Tomografía Axial computarizada; VAo: Válvula aórtica.
*En el TAC de la válvula aórtica con protocolo para calcioscore, un puntaje >1200 o >2000 AU (Unidades Amstrong) en mujeres y hombres respectivamente, son considerados muy sugestivos de estenosis aórtica severa.
**El ecoestrés con dobutamina en estos casos utiliza un protocolo de dosis bajas, es decir: 5, 10, 15 y 20 mcg/Kg/min, con duraciones en cada estadio de 5-8 minutos(20).


Los pacientes con estenosis aórtica de “bajo gradiente y bajo flujo” contrario a la antigua creencia que eran la forma avanzada y terminal de la variedad “gradiente aumentado” (GM ≥40mmHg), se consideran hoy en día más bien como una entidad de EsAoS en donde el ventrículo izquierdo tiene una vía distinta de remodelamiento miocárdico(21) y al compararse con la forma clásica de EsAoS de “gradiente alto”, suelen caracterizarse por ventrículos izquierdos más pequeños, con hipertrofia o remodelado concéntrico además de una constante disfunción diastólica del VI tipo trastorno de la relajación(22); esta fisiología restrictiva en el llenado del ventrículo izquierdo resulta en reducciones en el volumen latido y gasto cardiaco (pese a una FEVI cuantitativamente normal)(22,23,24).  Este grupo particular de pacientes también tienen mayor grado de fibrosis ventricular (medidos tanto por resonancia magnética como biopsia del ventrículo izquierdo)(25); estos hallazgos se correlacionan con una menor deformidad longitudinal global medidos por Specke-tracking en la ecocardiografía(26) sugiriendo una disfunción sistólica marcada pese a FEVI normales. Los mecanismos para este remodelado ventricular característico de esta población de pacientes no está completamente dilucidada, no se correlaciona con la severidad de la estenosis aórtica y algunos autores opinan que se trata de una respuesta hipertrófica maladaptativa con etiología multifactorial e inclusive genética(27,28).

 La estenosis aórtica de bajo gradiente y bajo flujo tiene cierta similitud con la falla cardiaca con fracción de eyección preservada; estas entidades son mas prevalentes en mujeres, hipertensos y edades mayores(23, 24); algunas cohortes y revisiones documentan que, dentro de los pacientes con estenosis aórtica moderada y severa, las estenosis aórticas de bajo gradiente y flujo normal son aproximadamente el 38%, bajo flujo y bajo gradiente 24% y bajo gradiente con flujo paradójico el 8%(23). Los pacientes con estenosis aórtica de bajo flujo y bajo gradiente son una de las poblaciones con mayor mortalidad, con tasas de supervivencia bajas (40-60% a dos años) si no reciben reemplazo valvular (aún así, con mortalidades a 30 días de 8-33% luego del reemplazo valvular quirúrgico)(20,29); pese al riesgo quirúrgico inherentemente elevado en estos pacientes(30), el pronóstico de pacientes con intervención de la válvula con reemplazo de la misma es mejor que en los pacientes con manejo conservador y la cirugía no debería evitarse incluso si la reserva contráctil del ventrículo izquierdo (definida como un aumento del 20% en el volumen sistólico durante el ecocardiograma estrés con dobutamina(16)) está reducida(31).

La complejidad del abordaje de los pacientes con estenosis aórtica severa de bajo gradiente y bajo flujo hace obligatorio un enfoque ecocardiográfico meticuloso. El área valvular aórtica es dependiente del flujo a través de la misma como se ha demostrado previamente(32), toda vez que un área valvular con bajo flujo a través de la VAo podría tratarse de un bajo gasto que no logra una apertura adecuada valvular y viceversa: un AVA con una estenosis en rango de severidad y con un flujo aumentado a través de la misma sí podría explicarse por una obstrucción fija en el TSVI. El Flujo transvalvular a nivel de la válvula aórtica puede calcular mediante la fórmula Q= VS/TE, donde Q significa tasa de flujo transvalvular aórtico, VS es el volumen sistólico y TE es el tiempo de eyección en sístole en la válvula aórtica(33) (ver figura 4); se ha considerado el flujo transvalvular aórtico como una medida atractiva para evaluar la gravedad de la estenosis aórtica y su pronóstico(34,35) ya que el AVA calculado por ecuación de continuidad podría ser subestimada en caso de un flujo disminuido; sin embargo, el pronóstico y la importancia de medir el flujo Q al estimar el AVA en estenosis aórtica no está estudiado y ante ello, Namasivayam y colaboradores(36)intentarán evaluar adicionar el flujo Q al valor pronóstico del AVA en estenosis aórtica.


Figura 4. Cálculo del flujo transvalvular aórtico; se estima el volumen sistólico del ventrículo izquierdo mediante la fórmula VS: VTIVA x CSAVA calculando la fórmula de continuidad (ver figuras 1 y 2) A y B, y este se divide con el tiempo eyectivo sistólico aórtico (TE) tal como se ha medido en este caso en C. (cortesía Dra. R. Olarte, ecocardiografísta Hospital Militar Central de Bogotá).

Figura 4. Cálculo del flujo transvalvular aórtico; se estima el volumen sistólico del ventrículo izquierdo mediante la fórmula VS: VTIVA x CSAVA calculando la fórmula de continuidad (ver figuras 1 y 2) A y B, y este se divide con el tiempo eyectivo sistólico aórtico (TE) tal como se ha medido en este caso en C. (cortesía Dra. R. Olarte, ecocardiografísta Hospital Militar Central de Bogotá).



Resumen del trabajo elegido

Namasivayam y colaboradores(36) se propusieron evaluar el valor pronóstico del flujo transvalvular aórtico (Q) al adicionarlo al AVA; para ello, revisaron los registros de los ecocardiogramas transtorácicos realizados en su laboratorio entre los años 2006 al 2016 e incluyeron los pacientes con estenosis moderada y severa (los pacientes con estenosis moderada se incluyeron para utilizarlos más adelante como un grupo comparador); es importante mencionar que excluyeron aquellos pacientes con protesis valvulares en la válvula aórtica, velocidad del tracto de salida del VI ≥1,6 m/s, insuficiencia aórtica moderada o severa, insuficiencia mitral moderada o severa, estenosis aórtica de etiologías subvalvulares o supravalvulares, coartación de la aorta o disección de la aorta.

Obtuvieron un total de 3404 pacientes, de los cuales, ellos tomaron aquellos quienes realizaron seguimiento longitudinal en su institución, el Hospital General de Massachusetts (n= 1131); tomaron los datos demográficos de cada uno de sus historias clínicas (comorbilidades y medicaciones) así como sus parámetros ecocardiográficos (basándose en el primer ecocardiograma documentado en sus registros) así como si requirieron reemplazo valvular de algún tipo (quirúrgico o percutáneo) además la mortalidad, en caso de haber fallecido (tabla 2).  En todos los pacientes, se calculó el valor del Q por métodos matemáticos.


 
Q por debajo de la media
(n: 566)
Q por encima de la media
(n: 565)
Valor de la p
Edad 78,9 (+/- 10,5) 74,5 (+/- 11) <0,001
Hombres 47,5% 72,2% <0,001
Falla cardiaca 36,6% 26,7% <0,001
Enfermedad coronaria 38,9% 32,2% 0,019
Fibrilación auricular 35,2% 23% <0,001
Enfermedad renal crónica 30,4% 22,5% <0,001
Betabloqueador 68,6% 62,8% 0,043
Anticoagulación 29% 23% 0,022
AVA (cm2) 0,9 (+/- 0,23) 1,16 (+/- 0,23) <0,001
GM (mmHg) 28,2 (+/- 14) 30,8 (+/- 13,3) <0,001
Q (ml/s) 203,4 (+/- 28,8) 283,6 (+/- 37) <0,01
Bicúspide 6% 9,9% 0,02
LVEDD (mm) 42,6 (+/- 6,5) 44,5 (+/- 6,2) <0.001
FEVI 62,8 (+/- 13,8) 67,8 (+/- 9,5) <0,001
Diametro septal (mm) 12,3 (+/- 2,2) 12,7 (+/- 2,2) 0,006
TSVI diámetro (cm) 2,01 (+/- 0,18) 2,17 (+/- 0,18) <0,001
TSVI velocidad (m/s) 0,95 (+/- 0,19) 1,12 (+/- 0,18) <0.001

Tabla 2. Datos demográficos de base en la población estudiada (primera cohorte), solo se muestran las diferencias significativas; otras características encontradas pero sin diferencias significativas entre los grupos: raza blanca, presencia de diabetes mellitus, hipertensión arterial, antecedente de infarto del miocardio, enfermedad arterial periférica, dislipidemia, tabaquismo, uso de BRA, IECA, antagonistas de aldosterona, calcioantagonistas, nitratos, antiagregacion plaquetaria, estatinas, diámetro de fin de sístole del VI, grosor de la pared posterior y dimensión anteroposterior de la aurícula izquierda (todos ellos con una p>0,05).


Los pacientes fueron estratificados según si Q, en dos grupos, por debajo de la media (en realidad pacientes con Q menor o igual a la media) y por encima de la media. Los autores del estudio compararon entonces el valor pronóstico del AVA ≤1 cm2 en un Q por encima vs por debajo de la media y ajustaron este modelo a variables como la edad, el sexo, comorbilidades, medicaciones, parámetros ecocardiográficos y el requerimiento de reemplazo valvular de algún tipo (quirúrgico o percutáneo). Posteriormente, Namasivayam y colaboradores validaron estos resultados en una cohorte de 939 pacientes distintos, en un hospital de Quebec (el instituto del corazón y pulmón de Quebec, Canadá). Todo el protocolo tuvo la autorización de sus respectivos comités de ética en sus instituciones.

Se revisaron los ecocardiogramas e historias clínicas de la primera cohorte, en donde destacó una media de Q en 242 ml/seg, tomándose entonces los dos grupos (pacientes con Q ≤242 ml/s vs pacientes con Q >242 ml/s); los datos demográficos fueron interesantes, encontrando que los pacientes con Q por debajo de la media típicamente mayores en edad y con más comorbilidades; cabe destacar que el 91% de los pacientes tuvieron una FEVI ≥50%. Se encontró también que el 82% los pacientes con estenosis aórtica de bajo flujo tuvieron una Q por debajo de la media (contrastando con solo un 51% en los pacientes con gradiente alto, esto tuvo una diferencia estadísticamente significativa p<0,001). Esta diferencia también se encontró en pacientes del género femenino, quienes tuvieron un menor Q comparado con los hombres (p<0,001).

Durante el seguimiento del estudio (media de 3,9 años, máximo 7,3 años), murieron 395 pacientes (34,9%); los pacientes con Q ≤242 ml/s tuvieron una mayor mortalidad al compararlos con Q >242 ml/s. El tiempo medio a un reemplazo valvular de cualquier tipo (quirúrgico o percutáneo) fue de 0,8 años.

He aquí el dato más destacado del estudio: el Q determino el pronóstico del AVA: un AVA ≤1 cm2 con un Q ≤242 ml/s no fue pronostico de mortalidad (HR 1,25 IC95% 0,92-1,68, p: 0,15), a diferencia de los pacientes con un AVA ≤1 cm2 pero con un Q >242 ml/s quienes si tuvieron mayor mortalidad (HR 1,66, IC95% 1,19-2,33, p: 0,003); estos hallazgos

persistieron inclusive después del análisis y ajuste multivariado. Los autores realizaron un análisis de sensibilidad, comparando el valor pronóstico de Q reduciendo el umbral de 242 ml/s hasta 210 ml/s en donde encontraron el punto de corte más bajo que aún mantiene un valor pronóstico del AVA; por lo tanto, se considero 210 ml/s como el punto de corte óptimo para Q que aun mantiene valor pronostico.

Al llevar estos hallazgos a la cohorte de comparación (en el instituto del corazón y pulmón de Quebec, Canadá), se encontraron con una población similar, con una FEVI preservada en el 84% de los pacientes y llamativamente, una Q media de 211,7 ml/s. Allí el seguimiento pudo ser más prolongado, con una media de 5,8 años y máximo 13,5 años. La media a reemplazo valvular de cualquier tipo fue de 0,6 años. Como en la cohorte primaria, se encontró que un AVA ≤1 cm2 con un Q por debajo de la media no fue pronóstico de mortalidad, sin embargo, un AVA ≤1 cm2 con un Q mayor de la media si tuvo un aumento significativo de la mortalidad. Un dato interesante en la cohorte de Quebec fue que el 33,1% de los pacientes con un iVS ≥35 ml/m2 tuvieron un Q por debajo de la media, es decir, con un volumen sistólico indexado considerado como normal pero con un bajo flujo transvalvular aórtico; estos pacientes representan un grupo interesante, ya que a pesar de su iVS normal, con un AVA ≤1 cm2 pero un Q por debajo de la media no tienen un valor pronóstico (HR: 1,28 IC95% 0,85-1,92, p: 0,24) a diferencia de un Q por encima de la media (HR 1,4, IC95% 1,1-1,79, p:0,006) y cuando se consideró el iVS para definir la mortalidad del AVA, este dato por sí solo no fue capaz de discriminar la mortalidad de los pacientes de forma significativa (tabla 3).


 
Mortalidad (HR) cuando el AVA ≤1 cm2
IC95%
Valor de la p
Q ≤242 ml/s 1.06 0.70–1.60 NS (0.80)
Q >242 ml/s 2.49 1.41–4.37 0.002

Tabla 3. Valor pronóstico del AVA cuando se adiciona el flujo transvalvular aórtico (Q). Nótese que la misma área valvular (≤1 cm2) tiene un pronóstico diferente dependiente del Q.



Discusión

Definitivamente, el AVA requiere correlacionarse con el flujo transvalvular aórtico para definir un pronóstico en los pacientes con AVA ≤1 cm2, tal como lo han demostrado Namasivayam y colaboradores(36). La dependencia del AVA de un flujo que pasa a través de la válvula se ha demostrado décadas atrás(32) en donde, al aumentar el flujo valvular, se aumentaba el AVA; de hecho, Saeed y colaboradores(35), en un análisis retrospectivo de 218 pacientes del estudio SEAS (Simvastatina con ezetimibe para estenosis aórtica)(36), demostraron que un bajo flujo transvalvular aórtico (definido por ellos como un Q <200 ml/s) no solo se correlaciona con pacientes mujeres de mayor edad, menor distensibilidad arterial (medida como iVS/presión del pulso central) y menor masa muscular indexada del VI; en este mismo estudio, los pacientes con bajo Q tuvieron una mayor mortalidad que aquellos con un Q >200 ml/s (mortalidad: 36,8 vs 13,8% p<0,005, respectivamente), concluyendo que el Q es un marcador independiente de mortalidad en pacientes con estenosis aórtica. Algunos investigadores(37) han documentado que un AVA ≤1 cm2 con un Q >200 ml/s puede no requerir la realización de ecocardiograma estrés con dobutamina (DSE), ya que es poco probable que este último estudio cambie significativamente el AVA (Chalal y colaboradores(37) encontraron que con un Q >200 ml/s en reposo y un AVA ≤ 1cm2

el área valvular no cambia significativamente tras el ecocardiograma estrés con dobutamina: p:0,11) y con dicho flujo, es probable que se trate del valor real de AVA; proponiendo que un DSE solo sería útil en caso de encontrar un AVA <1cm2 con GM ≤40mmHg y un Q <200ml/s. Los pacientes con un Q normalizado durante el DSE parecen tener test más concluyentes con esta prueba para definirlos como estenosis aórtica “verdadera” que aquellos pacientes quienes durante el DSE demuestran una pobre reserva contráctil (VPP)(38). Todos estos estudios mencionados han documentado el valor del flujo transvalvular aórtico para clasificar la severidad de los pacientes con estenosis aórtica con bajos gradientes, sin embargo, ninguno hasta la fecha había determinado el valor pronóstico del Q cuando se adiciona al AVA y por ello, el estudio de Namasivayam y colaboradores(36)cobra tanta importancia.

Los autores han logrado demostrar que los pacientes con AVA ≤1 cm2 clasificados como estenosis aórtica de bajo gradiente (GM <40 mmHg) no se comportan de forma homogénea en cuanto a mortalidad y que una variable independientemente asociada a este desenlace es el Q (en este caso, tomando como punto de referencia 242 ml/s), de modo que los pacientes con Q mayor a la media (o mejor, el punto de corte mencionado de 242 ml/s) tienen una mortalidad mayor a los pacientes con un Q menor o igual al mencionado punto de corte; este hallazgo es independiente de variables como edad, género, comorbilidades, e inclusive tipo de intervención valvular recibida; esto se podría explicar porque los pacientes con un AVA ≤1cm2 que a su vez presentan un flujo transvalvular normal (por encima de la media), quizá representan pacientes que persistirán con un AVA severamente reducido con las maniobras de estrés (por ej. El DSE), en cambio, los pacientes con un AVA ≤1 cm2 y un Q menor o igual a 242ml/s quizá tienen disfunción ventricular y al corregir dicho Q, se permitirá una apertura “real” de la válvula y, por ende, son pacientes más probablemente con estenosis aórtica “pseudosevera” reduciendo la importancia del AVA en cuanto al desenlace fatal.

La ventaja de obtener el Q e implementarlo en futuras tomas de decisiones (los autores creen que debería adicionarse este parámetro al algoritmo de decisiones de las guías clínicas de valvulopatías) es que es fácil de obtener e inclusive, se podría automatizar en los equipos de ecocardiografía de uso diario.

No deja de llamar la atención que el grupo con un mayor porcentaje de pacientes con Q por debajo de la media fueron aquellos pacientes con AVA ≤1 cm2 y un GM <40 mmHg (84%), lo cual permite la realización de un algoritmo diagnóstico que proponen los autores para definir esta población como EsAoS (en este caso, utilizando el punto de corte que lograron tras el análisis de sensibilidad: 210 ml/s) (Figura 5).


Figura 5: Algoritmo diagnóstico de los pacientes con AVA ≤1 cm2 medida por ecocardiografía y gradiente medio menor a 40 mmHg. *Los pacientes con AVA ≤1 cm2 y un GM ≥40 mmHg representan pacientes con estenosis aórtica severa de gradiente alto y no requieren medición del Q para determinar severidad.

Figura 5. Algoritmo diagnóstico de los pacientes con AVA ≤1 cm2 medida por ecocardiografía y gradiente medio menor a 40 mmHg. *Los pacientes con AVA ≤1 cm2 y un GM ≥40 mmHg representan pacientes con estenosis aórtica severa de gradiente alto y no requieren medición del Q para determinar severidad.


Namasivayam y colaboradores(36) encontraron otro dato interesante y que debemos destacar en el análisis del estudio: hasta ahora, las guías de práctica clínica han considerado que los pacientes que presentan un AVA ≤1 cm2 y un GM ≥40 mmHg, son considerados pacientes con estenosis aórtica severa (con gradiente alto)(5) y que aquellos pacientes con AVA ≤1 cm2 y un gradiente ≤40 mmHg se denominan pacientes con “estenosis aórtica de bajo gradiente”; este último grupo es importante porque genera la incertidumbre acerca de la severidad de la estenosis aórtica. Ante esta discordancia, grupos de expertos(16) recomiendan reevaluar (mediante un nuevo ecocardiograma) los parámetros y datos de la medición para el cálculo del AVA por la fórmula de continuidad (en especial el diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo, ya que este dato se potencia y cualquier error se magnificaría) además de indexar los resultados del AVA (definiendo un AVA <0,6 cm2/m2). En caso de persistir el estado de “bajo gradiente”, las guías clínicas consideran evaluar la posibilidad de un “bajo flujo” que explique una apertura incompleta de la válvula aórtica por disfunción ventricular (estenosis aórtica pseudosevera). Para ello, toman la FEVI así como el iVS como indicadores indirectos del flujo valvular; sin embargo, tanto la FEVI como el iVS no son claramente parámetros que midan directamente el flujo transaórtico(37) y se ha demostrado que existen pacientes con FEVI reducida, iVS <35 ml/m2 que tienen Q >200 ml/s y que, en este caso, el Q predice mejor la severidad de la estenosis aórtica (ya que la FEVI y el iVS no tienen en cuenta el volumen eyectivo en la válvula aortica, tan importante para estimar el flujo, que se mide como el paso de un volumen por unidad de tiempo) y preocupan los hallazgos del presente estudio del iVS, en donde se documentó en la cohorte de validación (en el hospital de Quebec) que, a diferencia del Q, adicionar el iVS al AVA no aportó algún valor significativo en la predicción de mortalidad; de hecho, el grupo con iVS considerado como normal, tuvo peores desenlaces cuando el Q fue menor a 210 m/s.

Dentro de las fortalezas del estudio, se encuentran la cantidad elevada de pacientes estudiados, la utilización de una cohorte de validación para el punto de corte de 210 m/s y el análisis en dos poblaciones distintas (hospital General de Massachussets y Hospital del corazón y pulmón de Quebec, Canadá). Dentro de las limitantes del estudio, se encuentran el alto porcentaje de pacientes con FEVI >50%, lo cual no permite generalizar los hallazgos

a pacientes con FEVI menor a ese punto de corte; también se encuentra como limitante la naturaleza retrospectiva del estudio; aún así, los investigadores consideran que el seguimiento longitudinal de los pacientes y la validación en dos poblaciones distintas de los hallazgos disminuyen la posibilidad de que existan sesgos significativos en el estudio.

En general, los hallazgos del estudio de Namasivayam y colaboradores(36) sugieren fuertemente que el Q debería ser tomado en cuenta dentro de los algoritmos de futuras guías de valvulopatías que incluyan pacientes con estenosis aórtica y que quizá, se debe preferir este hallazgo al iVS y FEVI como marcadores indirectos del flujo transvalvular, ya que el Q permite discriminar mucho mejor la mortalidad de los pacientes con EsAo quienes presentan AVA ≤1 cm2 con gradientes menores a 40 mmHg.


Conclusión

En pacientes con AVA ≤1 cm2 y GM <40 mmHg, adicionar un Q >210 m/s tiene valor pronóstico y debería ser incluido en el algoritmo de las guías de práctica clínica de EsAo.


Abreviaturas

  • AVA: Área valvular aórtica
  • BRA: Bloqueador de los receptores de angiotensina
  • CSA: Área de superficie transversal
  • D: Diámetro
  • DSE: Ecoestrés con dobutamina
  • EsAo: Estenosis de la válvula aórtica
  • EsAoS: Estenosis aórtica severa
  • GM: Gradiente medio en la válvula aórtica
  • IECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
  • iVS: Índice de volumen sistólico
  • Q: Tasa de flujo transvalvular
  • TSVI: Tracto de salida del ventrículo izquierdo
  • VAo: Válvula aórtica
  • VI: Ventrículo izquierdo
  • VTI: Integral velocidad/tiempo


Bibliografía

  1. Thaden JJ, Nkomo VT, Enriquez-Sarano M. The global burden of aortic stenosis. Prog Cardiovasc Dis. 2014 May-Jun;56(6):565-71. doi: 10.1016/j.pcad.2014.02.006. Epub 2014 Mar 2. PMID: 24838132.
  2. Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, Gottdiener JS, Scott CG, Enriquez-Sarano M. Burden of valvular heart diseases: a population-based study. Lancet. 2006 Sep 16;368(9540):1005-11. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69208-8. PMID: 16980116.
  3. Osnabrugge RL, Mylotte D, Head SJ, Van Mieghem NM, Nkomo VT, LeReun CM, Bogers AJ, Piazza N, Kappetein AP. Aortic stenosis in the elderly: disease prevalence and number of candidates for transcatheter aortic valve replacement: a meta-analysis and modeling study. J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 10;62(11):1002-12. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.015. Epub 2013 May 30. PMID: 23727214.
  4. Eveborn GW, Schirmer H, Heggelund G, Lunde P, Rasmussen K. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. the Tromsø study. Heart. 2013 Mar;99(6):396-400. doi: 10.1136/heartjnl-2012-302265. Epub 2012 Sep 2. PMID: 22942293.
  5. Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd, Gentile F, Jneid H, Krieger EV, Mack M, McLeod C, O'Gara PT, Rigolin VH, Sundt TM 3rd, Thompson A, Toly C. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2021 Feb 2;143(5):e72-e227. doi: 10.1161/CIR.0000000000000923. Epub 2020 Dec 17. Erratum in: Circulation. 2021 Feb 2;143(5):e229. PMID: 33332150.
  6. Lung B, Baron G, Butchart EG, Delahaye F, Gohlke-Bärwolf C, Levang OW, Tornos P, Vanoverschelde JL, Vermeer F, Boersma E, Ravaud P, Vahanian A. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003 Jul;24(13):1231-43. doi: 10.1016/s0195-668x(03)00201-x. PMID: 12831818.
  7. Novaro GM, Katz R, Aviles RJ, Gottdiener JS, Cushman M, Psaty BM, Otto CM, Griffin BP. Clinical factors, but not C-reactive protein, predict progression of calcific aortic-valve disease: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Nov 13;50(20):1992-8. doi: 10.1016/j.jacc.2007.07.064. Epub 2007 Oct 29. PMID: 17996566.
  8. Otto CM, Prendergast B. Aortic-valve stenosis--from patients at risk to severe valve obstruction. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):744-56. doi: 10.1056/NEJMra1313875. PMID: 25140960.
  9. Owens DS, Katz R, Takasu J, Kronmal R, Budoff MJ, O'Brien KD. Incidence and progression of aortic valve calcium in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Cardiol. 2010 Mar 1;105(5):701-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.10.071. PMID: 20185020; PMCID: PMC2829478.
  10. Teo KK, Corsi DJ, Tam JW, Dumesnil JG, Chan KL. Lipid lowering on progression of mild to moderate aortic stenosis: meta-analysis of the randomized placebo-controlled clinical trials on 2344 patients. Can J Cardiol. 2011 Nov-Dec;27(6):800-8. doi: 10.1016/j.cjca.2011.03.012. Epub 2011 Jul 13. PMID: 21742465.
  11. Ardehali R, Leeper NJ, Wilson AM, Heidenreich PA. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on the progression of aortic sclerosis and mortality. J Heart Valve Dis. 2012 May;21(3):337-43. PMID: 22808835; PMCID: PMC4182019.
  12. Everett RJ, Clavel MA, Pibarot P, Dweck MR. Timing of intervention in aortic stenosis: a review of current and future strategies. Heart. 2018 Dec;104(24):2067-2076. doi: 10.1136/heartjnl-2017-312304. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030337; PMCID: PMC6287563.
  13. Malaisrie SC, McDonald E, Kruse J, Li Z, McGee EC Jr, Abicht TO, Russell H, McCarthy PM, Andrei AC. Mortality while waiting for aortic valve replacement. Ann Thorac Surg. 2014 Nov;98(5):1564-70; discussion 1570-1. doi: 10.1016/j.athoracsur.2014.06.040. Epub 2014 Sep 18. PMID: 25240781.
  14. Dweck MR, Boon NA, Newby DE. Calcific aortic stenosis: a disease of the valve and the myocardium. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1854-63. doi: 10.1016/j.jacc.2012.02.093. Epub 2012 Oct 10. PMID: 23062541.
  15. Rosenhek R, Klaar U, Schemper M, Scholten C, Heger M, Gabriel H, Binder T, Maurer G, Baumgartner H. Mild and moderate aortic stenosis. Natural history and risk stratification by echocardiography. Eur Heart J. 2004 Feb;25(3):199-205. doi: 10.1016/j.ehj.2003.12.002. PMID: 14972419.
  16. Baumgartner H Chair, Hung J Co-Chair, Bermejo J, Chambers JB, Edvardsen T, Goldstein S, Lancellotti P, LeFevre M, Miller F Jr, Otto CM. Recommendations on the echocardiographic assessment of aortic valve stenosis: a focused update from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2017 Mar 1;18(3):254-275. doi: 10.1093/ehjci/jew335. PMID: 28363204.
  17. Rosenhek R, Klaar U, Schemper M, Scholten C, Heger M, Gabriel H, Binder T, Maurer G, Baumgartner H. Mild and moderate aortic stenosis. Natural history and risk stratification by echocardiography. Eur Heart J. 2004 Feb;25(3):199-205. doi: 10.1016/j.ehj.2003.12.002. PMID: 14972419.
  18. Pibarot P, Dumesnil JG. Low-flow, low-gradient aortic stenosis with normal and depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1845-53. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.051. Epub 2012 Oct 10. PMID: 23062546.
  19. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, Iung B, Lancellotti P, Lansac E, Rodriguez Muñoz D, Rosenhek R, Sjögren J, Tornos Mas P, Vahanian A, Walther T, Wendler O, Windecker S, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017 Sep 21;38(36):2739-2791. doi: 10.1093/eurheartj/ehx391. PMID: 28886619.
  20. Clavel MA, Magne J, Pibarot P. Low-gradient aortic stenosis. Eur Heart J. 2016 Sep 7;37(34):2645-57. doi: 10.1093/eurheartj/ehw096. Epub 2016 Mar 31. PMID: 27190103; PMCID: PMC5030681.
  21. Dahl JS, Eleid MF, Pislaru SV, Scott CG, Connolly HM, Pellikka PA. Development of paradoxical low-flow, low-gradient severe aortic stenosis. Heart. 2015 Jul;101(13):1015-23. doi: 10.1136/heartjnl-2014-306838. Epub 2015 Mar 20. PMID: 25794516.
  22. Hachicha Z, Dumesnil JG, Bogaty P, Pibarot P. Paradoxical low-flow, low-gradient severe aortic stenosis despite preserved ejection fraction is associated with higher afterload and reduced survival. Circulation. 2007 Jun 5;115(22):2856-64. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668681. Epub 2007 May 28. PMID: 17533183.
  23. Dumesnil JG, Pibarot P, Carabello B. Paradoxical low flow and/or low gradient severe aortic stenosis despite preserved left ventricular ejection fraction: implications for diagnosis and treatment. Eur Heart J. 2010 Feb;31(3):281-9. doi: 10.1093/eurheartj/ehp361. Epub 2009 Sep 8. PMID: 19737801; PMCID: PMC2814220.
  24. Pibarot P, Dumesnil JG. Low-flow, low-gradient aortic stenosis with normal and depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1845-53. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.051. Epub 2012 Oct 10. PMID: 23062546.
  25. Herrmann S, Störk S, Niemann M, Lange V, Strotmann JM, Frantz S, Beer M, Gattenlöhner S, Voelker W, Ertl G, Weidemann F. Low-gradient aortic valve stenosis myocardial fibrosis and its influence on function and outcome. J Am Coll Cardiol. 2011 Jul 19;58(4):402-12. doi: 10.1016/j.jacc.2011.02.059. PMID: 21757118.
  26. Adda J, Mielot C, Giorgi R, Cransac F, Zirphile X, Donal E, Sportouch-Dukhan C, Réant P, Laffitte S, Cade S, Le Dolley Y, Thuny F, Touboul N, Lavoute C, Avierinos JF, Lancellotti P, Habib G. Low-flow, low-gradient severe aortic stenosis despite normal ejection fraction is associated with severe left ventricular dysfunction as assessed by speckle-tracking echocardiography: a multicenter study. Circ Cardiovasc Imaging. 2012 Jan;5(1):27-35. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.111.967554. Epub 2011 Nov 22. PMID: 22109983.
  27. Kupari M, Turto H, Lommi J. Left ventricular hypertrophy in aortic valve stenosis: preventive or promotive of systolic dysfunction and heart failure? Eur Heart J. 2005 Sep;26(17):1790-6. doi: 10.1093/eurheartj/ehi290. Epub 2005 Apr 28. PMID: 15860517.
  28. Pislaru SV, Pellikka PA. The spectrum of low-output low-gradient aortic stenosis with normal ejection fraction. Heart. 2016 May;102(9):665-71. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307893. Epub 2016 Jan 28. PMID: 26822426.
  29. Clavel MA, Fuchs C, Burwash IG, Mundigler G, Dumesnil JG, Baumgartner H, Bergler-Klein J, Beanlands RS, Mathieu P, Magne J, Pibarot P. Predictors of outcomes in low-flow, low-gradient aortic stenosis: results of the multicenter TOPAS Study. Circulation. 2008 Sep 30;118(14 Suppl):S234-42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.757427. PMID: 18824760.
  30. Connolly HM, Oh JK, Schaff HV, Roger VL, Osborn SL, Hodge DO, Tajik AJ. Severe aortic stenosis with low transvalvular gradient and severe left ventricular dysfunction:result of aortic valve replacement in 52 patients. Circulation. 2000 Apr 25;101(16):1940-6. doi: 10.1161/01.cir.101.16.1940. PMID: 10779460.
  31. Tribouilloy C, Lévy F, Rusinaru D, Guéret P, Petit-Eisenmann H, Baleynaud S, Jobic Y, Adams C, Lelong B, Pasquet A, Chauvel C, Metz D, Quéré JP, Monin JL. Outcome after aortic valve replacement for low-flow/low-gradient aortic stenosis without contractile reserve on dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2009 May 19;53(20):1865-73. doi: 10.1016/j.jacc.2009.02.026. PMID: 19442886.
  32. Rask LP, Karp KH, Eriksson NP. Flow dependence of the aortic valve area in patients with aortic stenosis: assessment by application of the continuity equation. J Am Soc Echocardiogr. 1996 May-Jun;9(3):295-9. doi: 10.1016/s0894-7317(96)90143-1. PMID: 8736013.
  33. Alexandru D, Pollack S, Petillo F, Cao JJ, Barasch E. The Utility of Flow Rate Compared with Left Ventricular Stroke Volume Index in the Hemodynamic Classification of Severe Aortic Stenosis with Preserved Ejection Fraction. Cardiology. 2018;141(1):37-45. doi: 10.1159/000493165. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30304720.
  34. Vamvakidou A, Jin W, Danylenko O, Chahal N, Khattar R, Senior R. Low Transvalvular Flow Rate Predicts Mortality in Patients With Low-Gradient Aortic Stenosis Following Aortic Valve Intervention. JACC Cardiovasc Imaging. 2019 Sep;12(9):1715-1724. doi: 10.1016/j.jcmg.2018.01.011. Epub 2018 Mar 14. PMID: 29550315.
  35. Saeed S, Senior R, Chahal NS, Lønnebakken MT, Chambers JB, Bahlmann E, Gerdts E. Lower Transaortic Flow Rate Is Associated With Increased Mortality in Aortic Valve Stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2017 Aug;10(8):912-920. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.05.008. PMID: 28797414.
  36. Rossebø AB, Pedersen TR, Allen C, Boman K, Chambers J, Egstrup K, Gerdts E, Gohlke-Bärwolf C, Holme I, Kesäniemi VA, Malbecq W, Nienaber C, Ray S, Skjaerpe T, Wachtell K, Willenheimer R. Design and baseline characteristics of the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) study. Am J Cardiol. 2007 Apr 1;99(7):970-3. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.10.064. Epub 2007 Feb 15. PMID: 17398194.
  37. Chahal NS, Drakopoulou M, Gonzalez-Gonzalez AM, Manivarmane R, Khattar R, Senior R. Resting Aortic Valve Area at Normal Transaortic Flow Rate Reflects True Valve Area in Suspected Low-Gradient Severe Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2015 Oct;8(10):1133-1139. doi: 10.1016/j.jcmg.2015.04.021. Epub 2015 Sep 9. PMID: 26363832.
  38. Vamvakidou A, Chahal N, Senior R. Lack of Stroke Volume Determined Flow Reserve Does Not Always Preclude Assessment of Severity of Aortic Stenosis in Low-Flow Low-Gradient State During Dobutamine Echocardiography. JACC Cardiovasc Imaging. 2017 Apr;10(4):491-493. doi: 10.1016/j.jcmg.2016.04.001. Epub 2016 Jun 15. PMID: 27318720.