La supervivencia libre de eventos tras la intervención coronaria percutánea exitosa en el Infarto Agudo al Miocardio con Supra desnivel del ST depende la perfusión microvascular

Desde los inicios de la terapia de reperfusión se han generado distintas herramientas para la valoración del resultado optimo, a nivel de variables clínicas, electrocardiográficas, angiografías y de imágenes, que permitan predecir el pronóstico de quienes padecen un infarto con supradesnivel del ST (IAMCEST).⁽²⁾

A pesar de la mejoría de las estrategias de respuesta y la posibilidad de restaurar el flujo coronario hasta 95% de los casos con angioplastia primaria (ICP), diferentes estudios han demostrado en presencia de flujo TIMI 2 o 3, con oclusión microvascular hasta en un 60%, pudiendo repercutir a largo plazo en función ventricular, reinfarto, necesidad de revascularización y mortalidad a los 5 años.⁽³⁾

En el estudio que se desarrolla se expondrá el impacto de la disfunción microvascular valorada ecográficamente a través de ecopotenciador y su valor pronostico en distintas variables a 5 años de seguimiento.

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Antecedentes

En la mayor parte del mundo la enfermedad coronaria es la principal causa de muerte. En Europa la enfermedad coronaria es responsable del 20% de los decesos. La incidencia anual de IAMCEST es de 43-144/100.000 dependiendo de la región geográfica estudiada.⁽¹⁾

La mejoría de las estrategias en los últimos 15 años, incorporando la protocolización tanto prehospitalaria de los pacientes con IAMEST, como en los servicios de urgencias, la presencia y desarrollo de unidades de dolor torácico (físicas o móviles), la mejora de la terapia anticoagulante e incorporación de terapias antiagregantes de alta intensidad, y antihiperlipemiante de nuevas generaciones, la angioplastia primaria, acompañada de los avances técnicos en su realización desde las preferencias en los accesos vasculares con menos morbilidad, definición de la real necesidad de técnicas de aspiración de trombos, utilización de microcateteres de alta navegabilidad, utilización de stent farmacoactivos de nuevas generaciones, manejo específicos de la arteria no responsable del infarto (ANRI), formación y desarrollo de unidades de cuidados críticos cardiovasculares de soporte posterior a ICP (y masificación de soporte mecánico para el manejo del shock cardiogénico), así como la incorporación de la terapia medica optima normada intrahospitalaria y en el seguimiento en el corto y mediano plazo, la suma de todos estos avances han permitido la disminución de la mortalidad intrahospitalaria, la que actualmente varia entre el 6,9% - 7,6% en ICP a 10,3% - 15,9% con trombolisis, siendo  al año de seguimiento de alrededor del 10%.⁽¹⁾

Se logra restaurar el flujo coronario en la arteria culpable del infarto en la gran mayoría de los pacientes tratados con ICP, entendiéndose en la clasificación TIMI un resultado igual a 3 posterior a la angioplastia, sin embargo, se estima que entre 4-25% definido a través de la clasificación TIMI, un 29% usando la clasificación de perfusión TIMI a través del Grado de “Blush” Miocárdico (GBM) y de 34-39% a través de los métodos de contraste ecocardiografico no logran un adecuado flujo post ICP.^(4,5,6)

Este fenómeno ha acuñado la denominación de No Reflow (NR) siendo definido como la reducción en el flujo sanguíneo anterógrado a pesar de la permeabilidad del vaso y la ausencia de disección, espasmo o macroembolia a distal. Puede ser transitorio hasta en 50% de los casos. Son predictores de su generación la gravedad de presentación según la clasificación Killip, el numero de ondas Q en el electrocardiograma inicial, los trastornos de la motilidad segmentaria valorados ecocardiograficamente y la presencia de flujo TIMI 0 en la angiografía diagnostica inicial.^(7,8)

Los mecanismos que se han descrito como potenciales contribuyentes al NR incluyen embolización distal de placa y/o trombo, necrosis miocárdica establecida, injuria por re perfusión resultante en la producción de radicales libres, liberación de factor tisular desde placas disecadas, vasoconstricción secundaria a hipertono adrenérgico, tromboxano A2 o serotonina liberada desde las placas accidentadas.^{(9,10,11,12,13)}

Los reportes de los ensayos PAMI de pacientes con flujo TIMI ≤2 mostraron tasas significativamente mayores de mortalidad intrahospitalaria (15% vs 2%), mortalidad al año (23% vs 5%), eventos cardiovasculares mayores (37% vs 20%) y reinfarto (9% vs 4%) en pacientes con NR.⁽¹⁴⁾

Los distintos métodos disponibles para la valoración de este fenómeno son: inicialmente los predictores de gravedad pre intervención (mayor edad, tiempo de isquemia mayor a 4 horas, gravedad según clasificación Killip), siguiendo por el porcentaje de descenso del ST (DST) en relación al electrocardiograma inicial (siendo significativo cuando el descenso es mayor al 70% y predictor de mal pronóstico cuando es menor del 30% postreperfusion), las ya enunciadas variables angiograficas en la clasificación TIMI, la presencia o ausencia de contraste en el miocardio determinado en la angiografía (GBM), la medición a través de contraste ecocardiografico de la perfusión microvascular (PM), y la valoración con resonancia nuclear magnética (RNM); con la ventaja de estos 2 últimos métodos de definir también la extensión del miocardio afectado y la caracterización de la función valvular así como la identificación de complicaciones mecánicas que pueden estar presentes en este grupo de pacientes.^{(15,16,17,18)}

La utilización de ecocontraste en tiempo real, así como imágenes ecocardiográficas de bajo índice mecánico permiten clasificar a los pacientes reperfundidos en diferentes grupos: con flujo microvascular normal, reducido (PMVd) u con obstrucción microvascular (OMV); siendo estos distintos niveles de expresión del fenómeno de NR, identificando, con un método diagnostico semiinvasivo, bajo la metologia bed-side a pacientes que se asocian a peores resultados a largo plazo.

Las diferentes formas de la prevención de este fenómeno son el uso de trombectomia, protección de la embolia distal, técnicas de implante de stent directo, infusión sistémica de inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa, el uso intracoronario de vasodilatadores o agentes antitromboticos o trombo líticos; de las practicas descritas, solo el implante de Stent directo ha demostrado mejorar de manera significativa los resultados a largo plazo.^{(19,20,21,22,23,24,25)}

Una vez establecido el diagnostico de NR, el tratamiento es controversial, dado que no hay estudios que hayan demostrado clara mejoría del fenómeno, como de sus resultados a mediano y largo plazo.

Dentro de las estrategias posibles se encuentra la utilización de fármacos vasodilatadores intracoronarios como verapamilo, nitroprusiato o adenosina (en ausencia de hipotensión sistémica), y en presencia de esta o hipoperfusión, se sugiere el uso de asistencia ventricular con agentes inotrópicos, balón de contrapulsación o Impella.^{(20,21,22,23,24,25)}

La utilización de antitrombóticos o fibrinolíticos ha sido estudiada especialmente en los subgrupos de alta carga trombotica como mecanismo fisiopatológico. El Abciximab fue evaluado en 2 ensayos de 524 y 154 pacientes, en este ultimo el resultado primario de mediana de tamaño de infarto medido a través de RNM fue significativamente menor en el grupo intervención (15,1 vs 23,4%), así como la extensión de la obstrucción microvascular medida por RNM, con una tendencia de menor presentación de eventos cardiovasculares mayores en el seguimiento. La estreptoquinasa también ha sido probada en este grupo de pacientes en ensayos de pequeño tamaño, mostrando mejoría de las mediciones como flujo de reserva coronaria (FRC), sin impacto en mediciones a largo plazo de función ventricular.^{(26,27,28,29)}

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Resumen del trabajo elegido

El estudio “Implicaciones pronosticas del cociente entre exclusión sistólica del plano anular tricuspideo /presión sistólica arteria pulmonar en pacientes con shock séptico“ plantea como objeto de estudio a las afectaciones que se producen en el ventrículo derecho dentro de la SICM.

Como bien es sabido, el ventrículo derecho es anatómica y funcionalmente diferente del ventrículo izquierdo y es más propenso a verse afectado por las alteraciones de la postcarga. Dentro de la SCIM es común que a la disminución de la función contráctil intrínseca del VD se le sume también un aumento de la postcarga del VD, como resultado de complicaciones como la SDRA, la disfunción concomitante del VI o la ventilación con presión positiva. Además, la presión arterial pulmonar es significativamente más alta en pacientes con FEVD baja que en pacientes con FEVD alta. Por lo tanto, una evaluación combinada de la función sistólica del VD y su postcarga mediante el acoplamiento entre la arteria pulmonar y el ventrículo derecho proporcionaría potencialmente información fisiológica adicional en pacientes sépticos y de ahí el interés de este estudio.

El estudio plantea la relación entre el TAPSE/PASP como indicador del acoplamiento entre el ventrículo derecho y la arteria pulmonar. Se decide estudiar TAPSE ya que es un parámetro simple y reproducible de la función sistólica del VD con baja variabilidad interobservador y la PASP puede determinarse de forma fiable a partir de la velocidad máxima de regurgitación tricuspídea en la mayoría de los pacientes .

Para ello se realizó un estudio observacional prospectivo en una unidad de cuidados intensivos de un hospital terciario en China. Los pacientes admitidos, desde el 1 de mayo de 2017 hasta el 1 de octubre de 2018, fueron evaluados para la inscripción dentro de las 24 horas del ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Los criterios de inclusión y de exclusión se resumen en la siguiente tabla 4:

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Figura 1. Ejemplos de perfusión microvascular normal (A), disminuida (B) u obstrucion microvascular (C), previo al impulso de AIM, inmediatamente después, luego de 4 segundos y final o en el plateau (aprox 10 segundos) de izquierda a derecha.

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Se analizaron electrocardiogramas seriados antes y después de la ICP para determinar el porcentaje de DST, siendo identificado como reducción no significativa la que represente menos del 30% del valor inicial versus una reducción significativa identificada como la que representa una reducción de más del 70%.^(36,37)

El objetivo primario fue determinar el efecto de la PMd y la OM tras una ICP primaria exitosa en la predicción de la recuperación funcional del ventrículo izquierdo a los 3 meses, la tasa de eventos totales y mortalidad por todas las causas a 5 años de seguimiento.

El análisis estadístico se realizó mediante la prueba exacta de Pearson para los datos categóricos y el ANOVA de 1 vía para los datos continuos. Se utilizó el ANOVA con corrección de Bonferroni para comparar los cambios en la FEVI durante el seguimiento en cada grupo. Se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox para calcular las razones de riesgo (HR) para comparar los eventos entre los grupos. Se trazaron curvas de Kaplan-Meier para representar la supervivencia sin eventos.

En relación con los resultados, no hubo diferencias en cuanto a edad, frecuencia de DM 2, EAC previa, antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o recuentos celulares entre los distintos grupos de PM.

La RST completa (>70%) se observó con mayor frecuencia en los pacientes con PM normal, mientras que la RST <30% tras la ICP se observó con mayor frecuencia en el grupo de OMV.

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Tabla 1. Parámetros angiográficos en diferentes grupos.

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En la correlación del flujo microvascular con los parámetros angiográficos, 58 pacientes (19%) tenían un PM normal (grupo I), 124 (42%) tenían un PMd (grupo II) y 115 (39%) presentaban una OM (grupo III). El flujo TIMI 0 previo a la ICP ocurrió en el 72% de los pacientes y fue más frecuente en el grupo de OM. Se utilizaron dispositivos de extracción de trombos en 75 pacientes (25%).

El vaso infartado fue con mayor frecuencia la ADA en el grupo OM (67%, en comparación con el 11% de la arteria circunfleja y el 22% de la arteria coronaria derecha.

La frecuencia de la EAC multivaso no fue diferente en los distintos grupos.

La FEVI en el ecocardiograma posterior a la ICP fue significativamente inferior en los pacientes que presentaban OM y PMd, ya que el 77% del grupo de OM tuvo una FEVI <50% en comparación con el 43% del grupo de PMd y el 17% del grupo de PM normal. En los infartos de la ADA, la FEVI fue significativamente menor en los pacientes con OMV (37±12%) en comparación con los que presentaban PMd (47±10%; P=0,001) y MV normal (58±7%; P<0,0001). En los pacientes con PMd, las alteraciones eran más a menudo no transmurales, mientras que con OM, el patrón fue más a menudo transmural. Se dispuso de ecocardiogramas de seguimiento a los 3 meses en 86 pacientes (29%). Los pacientes con PM normal no tuvieron cambios en la FEVI a los 3 meses, mientras que los que tenían PMd tuvieron una mejora significativa. No hubo cambios en la FEVI en el grupo de OMV.

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Resultados del estudio

Durante el período de seguimiento de 5 años, los pacientes con OM tuvieron tasas de mortalidad significativamente mayores en comparación con los grupos de PM normal (p=0,001) y PMd (p=0,006). Las tasas de eventos totales fueron significativamente mayores en los grupos de PMd (p<0,0001) y de OM (p<0,0001). Los predictores univariantes de eventos totales incluyeron la edad >75 años, los antecedentes de DM 2 y EAC previa, el territorio de la arteria coronaria izquierda, una FEVI <50%, una hipokinesia segmentaria, fallo en la resolución del segmento ST >30% y tanto la PMd como la OM.

En el análisis multivariante, la persistencia de una hipokinesia (HR, 3,5 [1,0-11,5]; P=0,044), la PMd (HR, 20,2 [3,6-113,9]; P=0,001) y la OM (HR, 29,4 [4,9-177,2]; P<0,0001) fueron predictores independientes de las tasas de eventos adversos. Esto fue incluso independiente del número de segmentos comprometidos, ya que el PVd >3 segmentos (HR, 9,0 [2,1-39,3]; P=0,003) y el OMV >3 segmentos (HR, 10,0 [2,1-47,0]; P=0,003) fueron todos predictores independientes del resultado.

Los pacientes con OM >3 segmentos se asociaron a un mayor riesgo de muerte que los que tenían un PM normal (p=0,001) y un PMd >3 segmentos (p=0,049) en el análisis de subgrupos.

La OM >3 segmentos también se asociaron a un mayor riesgo de eventos totales que los que tenían una PM normal (P<0,0001), PMd de 1 a 3 segmentos (P<0,0001) y OMV de 1 a 3 segmentos (P=0,025). Además, los pacientes con compromiso PMd >3 tenían un mayor riesgo de eventos por todas las causas que aquellos con PMV normal (P<0,0001) o PMd 1 a 3 segmentos (P=0,024).

Por lo tanto, tanto la presencia de la OM como el número de segmentos implicados fueron importantes a la hora de predecir los resultados clínicos. La FEVI anormal con OM se asoció a una mayor mortalidad en comparación con la FEVI anormal con PM o PMd. Del mismo modo, la OM con una FEVI reducida se asoció a una tasa de eventos global más alta (p<0,0001), mientras que no hubo diferencias en la supervivencia total sin eventos entre los pacientes tras la ICP con una FEVI normal frente a los que tenían una FEVI <50% y un PMV normal o un PMd.

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Discusión

El estudio desarrollado muestra que en la era contemporánea del tratamiento con ICP del IAMCEST con un flujo exclusivamente TIMI 3 en el vaso culpable, hasta el 40% sigue presentando OM y más del 81% presenta alguna anomalía residual en el PM.

Esto difiere de otros estudios más pequeños que examinaron el PM en pacientes con flujo TIMI 2 o 3 en el vaso culpable. Además, la prevalencia de la OM fue del 67% en los IAMCEST de la arteria coronaria izquierda tratados con éxito y con TIMI normal. También se ha demostrado en relación con los resultados de variables clínicas por primera vez, que tanto la OM como la PMd son predictores independientes de un peor resultado.

Dentro de los posibles desenlaces inmediatos la OM, independientemente de la FEVI en el momento del alta, mostro el peor resultado, con una tasa de mortalidad del 18%, una tasa de insuficiencia cardíaca del 21% y un riesgo superior al 20% de necesitar un desfibrilador (DAI) o una nueva ICP. A diferencia de estudios anteriores, el estudio analizado también comparó los parámetros de imagen microvascular con los parámetros tradicionales del electrocardiograma (>70% de resolución del segmento ST) y demostró una gran discrepancia entre el éxito del electrocardiograma y el flujo microvascular. Aunque el 60% de los pacientes con flujo TIMI 3 en el vaso infartado tenía una resolución del segmento ST superior al 70%, sólo el 19% tenía un flujo microvascular normal dentro del vaso infartado en el momento del alta hospitalaria.

Frecuencia de la OM en los pacientes con flujo TIMI 3 tras la ICP primaria: En las imágenes de RNM con realce tardío se ha observado una frecuencia similar de OMV en pacientes con IAMCEST tratados con ICP primaria; técnicas más sensibles, como el realce tardío temprano o la ausencia de realce en el primer paso de gadolinio, han sugerido una mayor prevalencia de OM tras la ICP primaria. 38, 39, 40, 41 Los estudios anteriores en esta área han incluido al menos una pequeña parte de pacientes con flujo <TIMI 3 en la lesión culpable, lo que aumentaría la probabilidad de anomalías microvasculares considerando los hallazgos alterados en los vasos epicardicos, dado la sobre posición de los grupos. Este estudio examinó la frecuencia de este fenómeno en pacientes con flujo TIMI 3 confirmado por el análisis independiente de los angiogramas y por el método de recuento de cuadros TIMI corregido. En el selecto grupo, tanto el fracaso de la RST, como las anomalías del PM se produjeron en un gran porcentaje de pacientes. Sin embargo, una RST >70% también tenía una sensibilidad reducida para detectar anomalías del PM, ya que se observó en el 32% de los pacientes con OM y en el 73% de los pacientes con PMd.

En el estudio, la presencia de OM identificó un grupo de pacientes con flujo TIMI 3 tras la ICP que tenían menos probabilidades de recuperar la función sistólica y presentaban una mayor morbilidad y mortalidad en los 5 años siguientes a su IAMCEST. La presencia de OM tras la ICP también resultó ser la variable más significativa a la hora de predecir las tasas totales de eventos durante el período de seguimiento. Por otra parte, la presencia de PMd sí predijo la recuperación de la función sistólica, de modo que fue equivalente al grupo de PM normal a los 3 meses de seguimiento tras el infarto. Esto indica que el volumen sanguíneo capilar conservado, incluso si va acompañado de una velocidad reducida de los glóbulos rojos tras una ICP exitosa, suele dar lugar a la recuperación de la función sistólica. Sin embargo, a pesar de la recuperabilidad funcional, los pacientes con PMd siguieron teniendo una mayor mortalidad y fueron más propensos a sufrir una amplia gama de acontecimientos adversos durante el período de seguimiento de 5 años. En el contexto de todas las variables de imagen, la presencia de PMd o de OM se asoció de forma independiente con mayores tasas de mortalidad y de eventos totales, mientras que la FEVI al alta hospitalaria fue como valor absoluto menos predictiva. La recuperación de la función sistólica observada en el grupo de PMd puede estar relacionada con la mayor prevalencia de afectación no transmural (subendocárdica) y con la conservación del flujo sanguíneo capilar subepicárdico con reserva contráctil preservada. Aunque no se observo la reserva contráctil durante el seguimiento, el hecho de que las anomalías del flujo sanguíneo capilar subendocárdico fueran más frecuentes en el grupo de PMd implicaría que la conservación del flujo sanguíneo subepicárdico puede desempeñar un papel en la recuperación de la función sistólica. En general, los resultados indicarían que los esfuerzos actuales en el ámbito intrahospitalario deberían centrarse en los métodos para tratar la OM, especialmente en el caso del IAMCEST de pared anterior, independientemente de la FEVI del paciente. Una FEVI anormal <50% en el momento del alta hospitalaria tiene un buen pronóstico si va acompañada de una PM normal, pero esta misma FEVI en presencia de una PMd da lugar a una mayor tasa de eventos globales y a una mayor mortalidad.

En relación con las debilidades del estudio, en primer lugar, el análisis de las características basales mostró una diferencia estadísticamente significativa en correspondencia con el uso de DAPT previo a la intervención en el grupo 1 (PM normal) situación que pudo ser provocada por el manejo de un síndrome coronario crónico estable con anterioridad a la presentación aguda, que pudiera repercutir en los resultados posteriores de este grupo, que se asocio a mejor pronóstico.

En segundo lugar los datos ecocardiográficos se obtuvieron en un intervalo de tiempo (24-48 horas después de la ICP) un tanto alejado de la presentación inicial y, por lo tanto, no se pudo evaluar la presencia y gravedad del compromiso del microflujo vascular inmediatamente posterior a la intervención desarrollada en pabellón de hemodinamia, lo que plantea que los resultados son menos comparables con las descripciones clásicas del fenómeno de NR, considerando que en su mayoría, los estudios de PM son realizados sobre los hallazgos obtenidos en las clasificaciones angiograficas TIMI y GBM 42. Esto nos lleva al tercer punto, aunque se evaluó cuantitativamente los flujos TIMI para asegurar de que eran similares entre los grupos, no se pudo evaluar el GBM debido al prolongado tiempo de cine necesario para caracterizar con precisión este parámetro. Sobre esto se ha demostrado que el GBM se mantiene reducido hasta en un 30% de los pacientes que logran un flujo TIMI 3 en el vaso infartado (cifras más cercanas a las obtenidas en los estudios ecocardiográficos de PM descritos en la literatura). Tampoco se tuvo la capacidad durante este período de tiempo de obtener mediciones invasivas de la resistencia microvascular tras la ICP, que también se han correlacionado con el desarrollo de la OM.^(43,44)

En cuarto lugar, si bien se estableció el seguimiento a través de imágenes a los 3 meses como uno de los objetivos primarios, solo el 29% de los pacientes contaron con el examen, lo que debilita las conclusiones obtenidas, especialmente en el grupo de PMd, donde los autores describen, asociada en el texto a la posibilidad de ausencia de daño transmural, mayor probabilidad de reversibilidad en el seguimiento.

En quinto lugar, a pesar de la diferenciación planteada por los autores del grupo 2 (PMd) y grupo 3 (OM) las curvas mostradas del seguimiento grafican en relación al acápite de sobrevida ausencia de diferencia entre el grupo 1 y el 2 (P =0,069), con una clara separación con el grupo 3; (P= 0,001 para el grupo 1 vs 3 y P= 0,009 para la comparación entre los grupos 2 y 3); diferencias que si son significativas cuando se comparan en relación a sobrevida libre de eventos; los que nos plantea la interrogante sobre la manera de definir mejor este grupo PMd quizás a través de la incorporación de otros métodos diagnósticos y multimodalidad para poder definir mejor su perfil pronóstico.

Este trabajo es de gran importancia, a pesar de sus limitaciones descritas, en la comprensión del estudio del fenómeno de NR a través de ecocardiografía, dado que valida su medición a través de este método diagnostico en la población de pacientes con IAMCEST y  flujo TIMI 3, permitiendo diferenciar adecuadamente los pacientes que presentan OM de los con PM normal, y mostrando la asociación directa de estos grupos diferenciados con desenlaces clínicos significativos de eventos cardiovasculares o muerte por todas las causas.

Otra razón que da mayor repercusión a este estudio es la posibilidad de ofrecer seguimiento a través de mediciones no invasivas de las dianas terapéuticas potenciales en desarrollo, como el manejo con tromboliticos intracoronarios y su resultado en el corto plazo (24 hrs), inhibidores del IIb/IIIa luego de completar el manejo de infusión continua de 12-18 hrs de las distintas alternativas; lo que permitiría identificar la necesidad de una nueva intervención, o el tiempo oportuno para esta a través de variables más precoces que los síntomas,  cambios electrocardiográficas o hemodinámicas de mal pronóstico.

Dentro de los desafíos identificados en relación con este trabajo están el mejorar la definición del grupo 2 o PMd de manera de identificar posibles rasgos que o lo dividan en subgrupos agregando otras variables que puedan esclarecer su naturaleza intermedia entre los 2 extremos o permitan establecerlo como un continuo entre el grupo 1 y 3 que con otros estudios puedan hacer decantar en estos 2 grandes polos a los identificados como PMd.

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Conclusión

El ecocardiograma con ecopotenciadores permite valorar la microperfusión e identificar a pacientes con PMd y OM que se asocian a eventos cardiovasculares y mortalidad a 5 años.

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