Insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con leucemia aguda tratados con antraciclinas

La incidencia de leucemia aguda va en aumento en el mundo entero. Paralelamente, la aplicación de modernas terapias ha permitido aumentar la supervivencia en quienes la padecen. Sin embargo, esta prolongación de sobrevida desenmascara el impacto global de sus tratamientos. La insuficiencia cardíaca sintomática (ICS) relacionada al uso de antraciclinas, otorga un mayor riesgo de mortalidad y deterioro funcional en la población afectada, pero es escaso el conocimiento sobre su incidencia y estratificación de riesgo. La deformación miocárdica (SGL), obtenida por ecocardiografía, se ha utilizado para detectar daño miocárdico temprano. Su deterioro predice caídas posteriores de la función ventricular izquierda. Evaluar la aparición de ICS y desarrollar sistemas predictores basados en factores de riesgo clínicos y SGL es un desafío necesario para lograr su prevención.

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Antecedentes

El cáncer y las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo industrializado. La Leucemia como parte de los cánceres hematológicos ha presentado un aumento de su incidencia a nivel global con algunas variaciones sustanciales en las distintas regiones del mundo, observándose mayores tasas de incidencia en Australia, Nueva Zelanda, América del norte y Europa Occidental, aunque en la distribución por subtipos muestra una proporción relativamente mayor de Leucemia linfocítica crónica en la mayoría de los países europeos y norteamericanos, mientras que la tasas de Leucemia Linfoblástica Aguda se mantienen relativamente altas en América del Sur, el Caribe, Asia y África^(1,4).

Las nuevas y mejoradas estrategias de tratamiento han permitido aumentar las posibilidades de sobrevivir a un diagnóstico de cáncer. Se ha notificado una disminución de un 20% en la mortalidad relacionada gracias a la detección y precocidad de instauración de terapias². Sin embargo, la prolongación de la sobrevida de la población afectada ha puesto en evidencia efectos colaterales inmediatos, mediatos y tardíos de sus terapias, con un alto costo en comorbilidades asociadas que se pueden volver clínicamente evidentes hasta años o décadas posterior a su uso⁽⁵⁾. La disfunción cardíaca relacionada con la terapéutica del cáncer se ha convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes, llegando a tasas de mortalidad de hasta el 60% a los 2 años posterior a las terapias, una vez establecido el daño de forma irreversible en el miocardio³. El concepto general de daño cardiovascular asociado a uso de terapia oncológica incluye efectos heterogéneos ejercidos sobre el sistema cardiovascular, desde apoptosis y necrosis de las células miocárdicas hasta efectos microvasculares y macrovasculares como isquemia, promoción de la inflamación y fibrosis^(8,9). Los pacientes pueden experimentar eventos cardiovasculares adversos serios durante la aplicación de sus tratamientos o exacerbar una patología cardiovascular subyacente. En la época actual, un 5-6% de los pacientes tratados con cardiotóxicos sufre ICS o fallece por causas cardiovasculares^(7,10,11). El deterioro asintomático de la FEVI, asociado a una mayor incidencia de ICS, se ha documentado en hasta un 20% de los pacientes, según cual sea el tratamiento oncológico utilizado. La mayor conciencia y detección del daño asociado a terapias oncológicas ha llevado a la realización de múltiples ensayos clínicos que buscan establecer esta relación para mejorar la vigilancia y buscar métodos preventivos, sin embargo, uno de los mayores problemas que persiste para lograr este objetivo es la gran controversia respecto a la definición misma de toxicidad cardíaca. Todas las definiciones se basan en una disminución secuencial de la función sistólica del VI, pero no existe un umbral universal para definirlo. La FDA define el deterioro de la función cardíaca relacionado al uso de doxorrubicina como una disminución del 10% de la FEVI por debajo del límite inferior de lo normal, o una FEVI absoluta del 45%, o una disminución del 20% de la FEVI en cualquier momento, utilizando diferentes criterios para definir cardiotoxicidad bajo el uso de otros tipos de drogas anticancerígenas, como una disminución de la FEVI de un 16% para el trastuzumab. El documento de consenso de la ASE define a la disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer como una disminución mayor o igual al 10% de la FEVI hasta alcanzar un valor por debajo de 53%, basándose en las nuevas recomendaciones de la ASE y de la EACVI para la cuantificación de las cámaras ^(9,14,15). Estas recomendaciones han sido avaladas por la Canadian Cardiovascular Consensus Statement⁽¹⁶⁾. En el artículo de posicionamiento de 2016 de la Sociedad Europea de Cardiología se ha considerado que el límite inferior de la normalidad de la FEVI determinada por ecocardiografía es de 50%⁽¹⁷⁾. Estas diferencias de definición se deben en gran medida a los diferentes criterios de toxicidad cardíaca utilizados en los ensayos clínicos y a la evolución que ha tenido en el tiempo. La variabilidad en los valores y mediciones utilizados para describir daño miocárdico asociado a tratamiento, utilizado en la investigación de diferentes terapias que actúan a través de distintos procesos patológicos, no hace posible la extrapolación para guiar la evaluación de toxicidad cardiovascular. Esto plantea el gran desafío de crear una definición única de cardiotoxicidad para todas las terapias oncológicas.

La disfunción ventricular izquierda y la IC se encuentran entre las consecuencias cardiovasculares más graves del tratamiento del cáncer sistémico. Las antraciclinas son agentes antineoplásicos eficaces que se utilizan para un amplio espectro de neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos; sin embargo, pueden inducir una lesión permanente de las células del miocardio lo que lleva a una disfunción aguda o crónica del ventrículo izquierdo, que se expresa inicialmente como una disminución de la FEVI hasta hacerse clínicamente evidente como ICS hasta en un 5% de los pacientes ^(12,13,18). Las alteraciones estructurales de los cardiomiocitos y la muerte celular inducida por antraciclinas están mediadas en parte por especies reactivas de oxígeno, generadas en reacciones químicas dependientes del hierro. Ya en los años 1986, Milei et al utilizaron conejos tratados con antraciclinas para proporcionar evidencia patológica de que la cardiotoxicidad mediada por estos agentes causaba vacuolización progresiva de las fibras miocárdicas provocando miocitólisis grave en el subendocardio del VI y del tabique interventricular⁽¹⁹⁾. El grupo de Miyoshi T. et al, informó que la demorfación tanto longitudinal como circunferencial endocárdica, obtenidas de todos los segmentos del VI, era el único parámetro asociado de forma independiente con la dosis acumulada en 55 pacientes con FEVI conservada después de someterse a quimioterapia con antraciclinas⁽²⁰⁾. Su daño es considerado como acumulativo y progresivo dependiente de la dosis. El riesgo de IC inducida por una antraciclina, la doxorrubicina, aumenta con la dosis acumulada de 3 a 5% con 400 mg/m², de 7 a 26% con 550 mg/m² y del 18 a 48% con 700 mg/m². Los pacientes que presentan mayor riesgo incluyen aquellos de edades extremas (menores de 5 años o mayores de 65 años aumentando la probabilidad casi al doble por cada 10 años), aquellos que han recibido radiación torácica previa o simultánea y aquellos con enfermedad cardíaca preexistente o portadores de factores de riesgo cardiovascular establecidos^(8,12).

El riesgo de ICS sigue siendo mayor en los pacientes que reciben antraciclinas en comparación con los que reciben otros agentes quimioterapéuticos, incluso excluyendo a los pacientes de edad avanzada y aquellos con comorbilidades relevantes.

La ecocardiografía bidimensional es la técnica de imágenes más utilizada para controlar la función cardíaca durante y después de la quimioterapia. Los parámetros habituales que se usan en el seguimiento de los pacientes son la FEVI y la deformación miocárdica. La FEVI es el parámetro más comúnmente aceptado para evaluar la función cardíaca y predice de forma independiente la mortalidad por eventos cardiovasculares a corto y largo plazo, incluidos el infarto agudo al miocardio, la miocardiopatía isquémica e idiopática, así como la miocardiopatía inducida por antraciclinas. Sin embargo, su medición no está exenta de desafíos como la obtención de una buena calidad de imagen, la experiencia del operador, la situación hemodinámica del paciente y su escasa sensibilidad para detectar cardiotoxicidad en etapas tempranas, lo que se debe en gran parte a que el deterioro de la función ventricular izquierda se genera en presencia de daño crítico miocárdico y cuando los mecanismos compensatorios cardíacos se ven agotados. Existe evidencia que sugiere que las estrategias dirigidas a la prevención del desarrollo de cardiotoxicidad parecen estratégicamente más efectivas que las intervenciones terapéuticas dirigidas a contrarrestar el daño existente, que puede ser progresivo e irreversible en muchos casos^(11,17,18).

La deformación miocárdica es una medida prometedora que permite mejorar la precisión del cálculo de la función ventricular izquierda. La pared del ventrículo izquierdo no es homogénea y la conforman 3 capas de fibras miocárdicas, siendo la capa endocárdica a menudo la primera en verse afectada por diversas enfermedades. Debido a que esta capa es principalmente responsable de la contracción del eje largo, se ha encontrado que una reducción en la función longitudinal es un indicador temprano de disfunción del VI en pacientes con alta susceptibilidad a daño cardiotóxico, así como isquemia, fibrosis e hipertrofia. A medida que el ventrículo se contrae, el músculo se acorta en las dimensiones longitudinal y circunferencial y se engruesa y alarga en la dirección radial⁽²¹⁾. La deformación longitudinal global sistólica máxima, obtenida por ecocardiografía speckle tracking sería la medida más precisa para reconocer de manera confiable las variaciones tempranas de la función miocárdica durante la terapia contra el cáncer^(22,23). Una revisión sistemática de 1504 pacientes seguidos durante y después de la quimioterapia para su cancer lo puso de manifiesto. Específicamente, una disminución temprana del 10% al 15% en el SGL durante el tratamiento parece ser el parámetro más útil para la detección de la cardiotoxicidad; sin embargo, en la actualidad aún no existe suficiente evidencia robusta que así lo confirme y mantiene limitaciones importantes como técnica, entre ellas, la dependencia de la calidad de ventanas acústicas y la experiencia del operador, así como la diversidad de maquinarias y softwares con las que puede obtenerse sin una homologación de resultados, con intervalos de valores normales que dependen del proveedor y del programa informático utilizado, haciendo dificultosa la homologación⁽²⁴⁾. Un estudio realizó una comparación directa de las mediciones del SGL usando siete programas informáticos de deformación miocárdica diferentes, en un grupo de voluntarios sanos, con una medida de FEVI del 60%. Los valores oscilaron entre el -18.0 y el -21.5%. Las reproducibilidades interobservador e intraobservador del SGL fueron comparables o superiores a las de la FEVI (Error medio relativo interobservadores del 5.4 al 8.6% mientras que el error medio relativo intraobservador fue del 4.9 al 7.3% respectivamente). La diferencia absoluta entre los proveedores en cuanto al SGL fue del 3.7% de las unidades de strain (p<0.001), e inferior a la de la FEVI⁽²⁵⁾. Aunque la recomendación actual es usar un mismo proveedor para el seguimiento de estos pacientes, las mejoras en la estandarización de las mediciones conducirán pronto al uso del SGL con equipos de ecocardiografía de diferentes proveedores para la evaluación basal, la monitorización del tratamiento y el seguimiento de la población sobreviviente al cáncer⁽²⁶⁾.

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Resumen del trabajo elegido

Con el actual conocimiento de un aumento de la incidencia de Leucemia en el mundo y de su notable mejoría en su sobrevida asociado a modernos tratamientos, poniendo en evidencia las consecuencias no deseadas de sus más efectivas terapias, el estudio se propuso determinar la ocurrencia de uno de los eventos adversos más serios de cardiotoxicidad asociado a agentes quimioterápicos. La ICS desarrollada por uso de antraciclinas es ahora una de las principales causas de mortalidad y discapacidad en los sobrevivientes de cáncer.

El estudio planteó en primera instancia documentar la incidencia de ICS en los pacientes portadores de Leucemia aguda que recibirían dentro de sus regímenes terapéuticos antraciclinas. Si bien está descrito en la literatura y se ha reportado en diferentes ensayos, no existen datos robustos sobre la incidencia de esta crítica patología cardiovascular como efecto secundario a cardiotoxicidad por antraciclinas durante el seguimiento de los pacientes bajo terapia. Por otro lado, considerando la seriedad de este evento adverso mayor, secundario a tratamiento, el poder desarrollar una puntuación de riesgo que permita estimar la exposición a padecerlo, genera grandes expectativas para establecer estrategias de prevención e incluir su aplicación oportunamente.

Para poder cumplir con estos objetivos, los investigadores identificaron en los registros del Hospital de la Universidad de Pennsylvania, pacientes adultos con diagnósticos de Leucemia mieloide aguda o leucemia linfocítica aguda, tratados con antraciclinas entre enero 2004 y abril de 2018 y que hubiesen tenido parámetros clínicos y ecográficos basales, incluidos índices de función cardíaca: FEVI y SGL. Fueron incluidos un total de 450 pacientes cuya edad comprendía desde los 18 años a los 83 años. Fueron excluidos los pacientes sin imágenes ecocardiográficas basales disponibles o con mala calidad de imagen ecocardiográfica definida como más de 2 segmentos no visualizados, y aquellos sin registro de seguimiento tras el primer ingreso hospitalario. Con acceso a los registros clínicos se observó un seguimiento protocolizado con visitas trimestrales hasta el tercer año y posteriormente semestrales. Si los pacientes no tenían registros durante los 12 meses anteriores al final del estudio (30 de junio de 2018) se buscaron en obituarios publicados. Se determinó seguimiento incompleto a la falta de registro durante los 12 meses posteriores al final del estudio y sin notificación de muerte. Se utilizó para este trabajo la definición de ICS según está establecida por el documento Definiciones de criterio de valoración cardiovascular y de accidente cerebrovascular para ensayos clínicos, publicado el año 2017⁽²⁹⁾. La ICS se adjudicó como evento si los pacientes presentaban síntomas de IC de nueva aparición o empeoramiento de la IC preestablecida y si cumplían con algunos criterios clínicos, hallazgos al examen físico, alteración de exámenes de laboratorio o de exámenes radiológicos, encontrándose bajo terapia farmacológica, mecánica o ambas para IC. La ICS fue adjudicada por 2 cardiólogos independientes, existiendo un tercer cardiólogo para resolver alguna diferencia de apreciación.

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Figura 1.

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Los antecedentes médicos, factores de riesgo cardiovascular y enfermedades preexistentes se extrajeron de un sistema de registro médico integrado, así como las dosis de antraciclinas para terapia. Las ECV preexistentes se definieron como enfermedad de las arterias coronarias, IC crónica, Fibrilación auricular y accidente cerebrovascular incluyendo el accidente isquémico transitorio. Los factores de riesgo cardiovasculares incluyeron obesidad, Hipertensión arterial, Hipercolesterolemia y Diabetes mellitus. Todos los antecedentes debían estar confirmados con sus códigos de diagnóstico respectivos por ICD-9 y/o ICD-10 y respaldados con sus terapias farmacológicas relevantes, hallazgos clínicos y de laboratorio, siendo revisados individualmente.

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Los valores corresponden a la media ± DE o n (%)
Los factores de riesgo cardiovascular incluyen: obesidad, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y diabetes mellitus.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen enfermedad de las arterias coronarias, IC crónica, fibrilación atrial y accidente cerebrovascular/ ataque isquémico transitorio.
IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LMA: Leucemia mieloide aguda; ARB: bloqueador del receptor de angiotensina II; IMC: índice de masa corporal; BMT: transplante de médula ósea; CV: cardiovascular; PBSCT: Transplante de células madre de sangre periférica.

Tabla 1. Características Clínicas Basales de la Cohorte de estudio.

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Las imágenes ecocardiográficas fueron extraídas de una base de datos del hospital. La FEVI debía estar calculada por método biplanar de Simpson modificado. Otros parámetros ecocardiográficos de tamaño y función cardíaca se midieron de acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía⁽¹⁵⁾. La SGL se calculó midiendo toda la longitud de la línea endocárdica, trazada a partir de las 3 proyecciones apicales por un observador cegado a las características clínicas, al final de la diástole y al final de la sístole de cada vista y promediando sus resultados.

Dentro de las características clínicas de los pacientes participantes, los que desarrollaron ICS eran de mayor edad, con mayor prevalencia de IC previa, Fibrilación auricular y ECV preexistentes. Como hallazgo ecocardiográfico, los pacientes que presentaron ICS tenían mayores volúmenes telediastólico y telesistólico del ventrículo izquierdo indexado, con una FEVI más baja, en comparación con los pacientes que presentaron muerte no cardíaca y aquellos que no tuvieron eventos. Un deterioro mayor del SGL basal también fue característico en los pacientes que desarrollaron IC (-13.0 ± -3.6%), en comparación con los pacientes con muerte no cardiaca (-17.2 ± -3.2%) y quienes no tuvieron eventos (-18.4 ± -2.6%).

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Los valores corresponden a la media ± DE o n (%).
DT: Tiempo de desaceleración; E/E’: relación entre la velocidad de entrada mitral temprana medida por Doppler de onda pulsada y la velocidad diastólica temprana del anillo mitral (E’) estimada por Doppler tisular; SGL: deformación longitudinal global; LVEDD: dimensión telediastólica del ventrículo izquierdo; LVEDVI: volumen diastólico del ventrículo izquierdo indexado; LVESD: dimensión telesistólica del ventrículo izquierdo; LVESVI: volumen sistólico del ventrículo izquierdo indexado; RWT: espesor de pared relativo.

Tabla 2. Parámetros ecocardiográficos basales de la cohorte.

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Estadísticamente, para analizar la asociación entre las variables basales y la IC, se utilizaron modelos univariables de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los factores de riesgo potenciales para el desarrollo de IC fueron evaluados mediante un análisis de regresión de Fine y Gray, obteniéndose una puntuación de riesgo de 21 puntos validada por distintos modelos. Las covariables significativas fueron: edad mayor a 60 años, IC previa, fibrilación auricular, ECV preexistentes, uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina, presencia de LMA, dosis acumulada de antraciclinas mayor o igual a 250 mg/m², dimensión telediastólica del ventrículo izquierdo basal, volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, volumen telediastólico del ventrículo izquierdo, índice de masa del ventrículo izquierdo, FEVI <50% y SGL >-15% (indicativo de mayor deterioro), tanto en el análisis de riesgo proporcional de Cox como en el análisis de riesgo proporcional de subdistribución de Fine y Gray. Para evitar la colinealidad, se eligió ECV en lugar de IC o fibrilación auricular, FEVI <50% y SGL basal en lugar de otros parámetros ecocardiográficos. Se incluyó la edad y la dosis acumulada de antraciclinas como variables clínicamente relevantes. Estas 6 variables finalmente fueron las seleccionadas en función de su significación estadística y relevancia clínica para establecer la puntuación de riesgo.

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IC: Intervalo de confianza; HR: Hazard radio

Tabla 3. Variables incluidas en el modelo de regresión de riesgo de Fine y Gray’s.

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Del total de los pacientes evaluados, cuarenta desarrollaron ICS, lo que corresponde al 8.9% incluido un paciente con IC descompensada que falleció. La mediana de tiempo para desarrollar ICS fue de 10 meses. La puntuación de riesgo para ICS incluyó un SGL inicial mayor a -15% como indicativo de mayor deterioro, asignándose 6 puntos; una FEVI inicial <50%, el tener ECV preexistente y padecer LMA, aportaron 4 puntos individualmente; la dosis acumulada de antraciclinas mayor o igual a 250 mg/m² sumaron 2 puntos y el presentar una edad mayor a 60 años, 1 punto.

La estratificación se estableció en 3 grupos: riesgo bajo para quienes tenían entre 0 y 6 puntos, riesgo moderado para quienes su puntuación estuviese entre 7 y 13, y alto riesgo para puntuaciones de 14 a 21 puntos.

Del total de los participantes, 318 (70.7%) estaban en el grupo de bajo riesgo, 112 (24.9%) en el de riesgo moderado y 20 (4.4%) en el grupo de alto riesgo. En los grupos de riesgo bajo, moderado y alto hubo un 0.9%, 18.8% y 65% de pacientes con ICS respectivamente. La incidencia acumulada estimada de ICS a 1 año para los distintos grupos fue de 1.0% para riesgo bajo; 13.6% para riesgo intermedio y de 35% para los de riesgo alto (p<0.001). La puntuación de riesgo también resultó predecir mortalidad por todas las causas; el tiempo de supervivencia global fue significativamente mayor en los pacientes del grupo de riesgo bajo en comparación con los grupos de riesgo moderado y alto (p<0.001), sin embargo, después de ajustar datos por edad y tipo de leucemia, solo el SGL se asoció de forma estadísticamente significativa con mortalidad por todas las causas. (Indice de riesgo: 1.73; intervalo de confianza del 95%: 1.30 a 2.31; p<0.001).

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Discusión

El presente estudio se basa en obtener conocimiento respecto a la incidencia de cardiotoxicidad generada por uso de antraciclinas, como fármacos antitumorales utilizados en hemopatías malignas; dirigidamente en la LA, donde los estudios relacionados con las comorbilidades en pacientes adultos que la padecen son limitados y poco se sabe sobre su incidencia y estratificación de riesgo para esta población. Este aspecto ha sido particularmente relevante en los sobrevivientes adultos de neoplasias malignas pediátricas. En el Childhood Cancer Surviver Study, un estudio con una base de datos de 14358 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles, que fueron tratados con dosis <250 mg/m² de antraciclinas, se demostró asociación con un riesgo 2.4 veces mayor de desarrollar ICS en comparación con pacientes que no recibieron antraciclinas. Este riesgo aumentó a 5.2 veces con el uso de dosis mayor o igual a 250 mg/m² de doxorrubicina⁽⁵⁾.

Además de esta cardiotoxicidad tardía, existen manifestaciones agudas potencialmente letales asociadas al uso de antraciclinas, como pericarditis y arritmias además de la disfunción ventricular izquierda, probablemente atribuible a una respuesta inflamatoria que podría ser transitoria, de ahí la necesidad de obtener mayor conocimiento que contribuya a generar pautas preventivas para la población afectada⁽⁸⁾.

El estudio demuestra, en concordancia con la literatura, que los pacientes que padecen de LMA y LLA, y que se exponen a regímenes de tratamientos basados en antraciclinas, presentan un mayor riesgo de desarrollar una temida cardiotoxicidad como lo es la ICS, principalmente durante el primer año de seguimiento, posterior a la exposición al agente quimioterápico, con el consecuente riesgo de mortalidad y discapacidad asociada^(1,3).

La LA, que utiliza como uno de los pilares fundamentales de tratamiento a las antraciclinas, tiene una incidencia que va en aumento en las últimas décadas, de la mano con una mejoría de la sobrevida de su población afectada. En esta investigación, donde los pacientes incluidos presentaban características similares a las encontradas en la práctica clínica diaria en cuanto a edad, distribución de género y tipo de leucemia, cabe a destacar que la incidencia de ICS en la población estudiada fue mayor (9%) que la incidencia que se tenía en conocimiento en la literatura, respecto de los pacientes con cáncer tratados con antraciclinas en su seguimiento, la que no superaba al 5%^(6,7).

Las antraciclinas siguen siendo fármacos fundamentales en la terapia dirigida contra estos tipos de cánceres hematológicos y su toxicidad cardíaca se ve favorecida a mayores dosis utilizadas y acumulación en el tiempo, lo que se ha puesto en evidencia con la mejoría de la sobrevida de sus pacientes tratados y ha generado una alerta a la comunidad médica respecto a los regímenes de uso habituales con dosis altas por períodos reducidos de tiempo⁽⁶⁾. Por otro lado, la LA al ser una enfermedad sistémica y generar un estado inflamatorio severo con alta producción de citoquinas, favorece la aparición de otras complicaciones cardíacas como arritmias y cardiopatía isquémica, y en su condición de cáncer puede llegar a producir infiltración cardíaca y vascular por células neoplásicas lo que contribuiría a la alta incidencia de ICS en quienes la padecen⁽⁸⁾.

En la comparación realizada entre la LMA y la LLA, quienes padecían LMA presentaron una mayor incidencia de muerte e ICS que los pacientes con LLA, pudiendo haber mecanismos multifactoriales subyacentes asociados, como la presentación de LMA en personas de mayor edad y las características de sus regímenes de tratamiento que incluyen dosis más elevadas de antraciclinas. Pese a esto, al realizarse un ajuste por edad y por dosis de terapia, persistió la mayor asociación con ICS. Probablemente hay consideraciones propias de este tipo de neoplasia involucradas en esta asociación, como mutaciones implicadas en una mayor disfunción cardíaca y en el desarrollo de patologías cardiovasculares como enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

En concordancia con estudios previos, esta investigación evidenció que una reducción inicial del SGL se asocia a eventos cardíacos luego de la exposición a las antraciclinas^(11,12). El SGL proporcionó información adicional a un modelo que ya incluía la FEVI como valor pronóstico. Es esperable, por tanto, que pacientes con disminución basal del SGL sean más susceptibles a los efectos cardiotóxicos del tratamiento con antraciclinas o a padecer eventos cardíacos por susceptibilidad atribuible a la leucemia propiamente tal⁽¹⁸⁾. Esta información es invaluable al momento de querer estratificar riesgos y plantear protocolos preventivos en la población afectada^(27,28).

Como podemos ver en las imágenes siguientes obtenidas durante una atención en el policlínico de Cardiología en el Hospital donde trabajo, Hospital Hernán Henríquez Aravena de Temuco, Chile, se objetiva comparativamente un SGL de un paciente portador de LA previo al inicio de terapia oncológica versus un paciente de similares características, pero que fue tratado con altas dosis de antraciclinas hace 11 años y que ingresó al recinto hospitalario por ICS. Hoy en día, con la información actualizada, pretendemos como Centro de Salud terciaria, dar forma a un programa de Cardio-hemato-oncología que permita realizar seguimiento coordinado y preventivo de nuestra población afectada, con todas las especialidades involucradas, para idealmente evitar la disfunción cardiovascular.

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Figura 2. Paciente de 33 años, con LMA, previo a recibir terapia oncológica. Su FEVI es de 62%.

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Figura 3. Paciente de 39 años, con LMA tratado hace 11 años con dosis altas de antraciclinas. Su FEVI actual es de 38%. Su Ingreso fue por ICS.

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El estudio consideró además desarrollar una puntuación de riesgo derivada de la combinación de puntos para 6 características iniciales que resultaron ser significativas en el modelo predictor de riesgo de padecer ICS (edad, dosis acumulada de antraciclinas, enfermedad CV preexistente, presencia de LMA, FEVI baja y SLG bajo), clasificando con precisión a la población estudiada en subgrupos de bajo, mediano y alto riesgo. Incluso en los pacientes portadores de LLA, el sistema de puntuación de riesgo modificado también logró distinguir a los pacientes con riesgo elevado de desarrollar ICS. Respecto a la mortalidad global, fue el SGL reducido, en la ecocardiografía basal, el único parámetro que se asoció en forma independiente con mortalidad por cualquier causa. Si consideramos la alta producción de citocinas proinflamatorias involucradas en el desarrollo del cáncer y sus efectos cardiodepresores reconocidos, disminuyendo la contractilidad miocárdica y el rendimiento del ventrículo izquierdo, el SGL puede ser un indicador potente de la carga de la enfermedad misma en pacientes con cáncer, y su conocimiento podría favorecer modificaciones y ajustes de terapias individuales.

Dados estos resultados, el sistema de puntuación para estratificación de riesgo presentado en este estudio, podría convertirse en una herramienta invaluable que permitiera a la comunidad médica, involucrada en el seguimiento de pacientes con LA, adaptar protocolos con caracteres preventivos en la población de mayor riesgo, con dosificación de terapias y esquemas alternativos, equilibrando los riesgos propios de la enfermedad, de la eficacia de los regímenes de tratamiento y de la toxicidad cardiovascular individual en esta población.

Dentro de las limitaciones que presentó este estudio cabe mencionar que fue realizado en un único centro de atención terciaria, por lo que sus resultados pueden no ser extrapolables a la población general de pacientes portadores de LA. Si bien la cohorte fue representativa de pacientes con LA, la puntuación de riesgo establecida no ha sido validada prospectivamente, utilizándose registros médicos del establecimiento donde se generaban los controles, los que no fueron desarrollados con intención de generar información válida para este estudio y por tanto puede tener falencias en sus registros que no se vuelven evidentes a la hora de cruzar la información. Tampoco fue validado el sistema de puntuación de manera externa en una cohorte separada. Por otro lado, puede que se hayan generado sesgos de selección al haberse excluido pacientes con falta de seguimiento y sin imagenología basal, sin embargo, se destaca a favor, la similitud de las características basales entre los pacientes incluidos y excluidos, no mostrando diferencias sustanciales.

Una vigilancia estrecha de los pacientes es esencial para disminuir el riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, al igual que la implementación temprana de terapias cardioprotectoras, especialmente en aquellos individuos con mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda en respuesta a las antraciclinas. La probabilidad de evitar o reducir los efectos cardiotóxicos de estos agentes dependen en parte de poder ofrecer a la comunidad médica guías y escalas validadas de riesgo que permitan identificar a la población más vulnerable para concentrar esfuerzos preventivos.

Se requiere, por tanto, una validación prospectiva a gran escala y multicéntrica para fortalecer estos resultados y poder obtener finalmente un score de riesgo aplicable a esta población que ayude al personal médico a otorgar una salud más segura, individualizada y con mejores resultados a largo plazo.

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Conclusión

La ICS es un riesgo serio y latente para portadores de LA tratada con antraciclinas. El obtener un score de riesgo que ayude a predecirla es fundamental para su prevención y supervivencia.

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