Implicaciones de la electrocardiografía de ejercicio anormal con la ecocardiografía de esfuerzo normal

En las pruebas ecocardiográficas de estrés ejercicio no es infrecuente encontrar alteraciones electrocardiográficas sugerentes de isquemia en pacientes con imágenes normales. Esto desafía el concepto fisiopatológico de la cascada isquémica, en la cual las alteraciones de perfusión y contracción segmentarias determinadas por imágenes aparecen antes que los cambios ECG, y estos antes que el síntoma de angina. Debido a esto, el Eco estrés ejercicio tiene mejor sensibilidad que las alteraciones ECG de las ergometrías. Esto es una discordancia de hallazgos en las pruebas no-invasivas, y tradicionalmente, a este grupo de pacientes con ECG (+) /Eco (-) se los consideraba de bajo riesgo, casi similar a pacientes con ECG (-) / Eco (-). Esta situación no ha sido bien estudiada. Quedan las interrogantes de qué utilidad pronóstica aportaría determinar esta discordancia de ECG anormal con Eco normal, y cuál sería su verdadero rol en la prevención y manejo adecuado de pacientes con síndrome coronario crónico.

---

---

Antecedentes

Desde hace décadas, antes de la aparición y evolución de los modernos métodos de diagnóstico por imágenes, el estudio de ECG de esfuerzo es recomendado como el procedimiento estándar e inicial para establecer con aceptable exactitud el diagnóstico y pronóstico pacientes con enfermedad arterial coronaria. Sus cambios en el segmento ST indirectamente ayudan a detectar isquemia miocárdica, consecuencia del desequilibrio de aporte y demanda de oxígeno del miocardio. 

Debido a que usa principalmente como punto de corte positivo los cambios electrocardiográficos y no de imágenes, la ergometría tiene menor sensibilidad que el ecocardiograma con estrés.

Esto se explica por el concepto de la Cascada Isquémica (Fig. 1), que expresa la secuencia de eventos fisiopatológicos producidos en el tiempo durante isquemia miocárdica, por el cual lo primero que sucede es la alteración heterogénea de flujo, luego la disfunción miocárdica regional, seguido por defectos de perfusión, elevación de la presión capilar pulmonar, luego cambios del segmento ST en el ECG, y por último la aparición subjetiva del síntoma de angina⁽¹⁾. Esto ya fue publicado al final de la década de 1980 por Beller, GA. et al.⁽²⁾ mostrando que el SPECT de perfusión miocárdica detectaba isquemia silente antes que los cambios electrocardiográficos y la angina. 

---

Figura 1. La cascada isquémica. Modificado de Beller GA. Myocardial perfusion imaging for detection of silent myocardial ischemia. Am J Cardiol 1988; 61:22F.

---

Un paso básico al aplicar cualquier test como procedimiento para diferenciar entre ambos grupos de pacientes con y sin enfermedad, es determinar un valor medido de algún signo de la prueba como punto de corte de referencia para diferenciar positivo de negativo. Lo limitado de usar esta dicotomía para diagnosticar una enfermedad, es que la sensibilidad y especificidad varían inversamente dependiendo del nivel usado. Por ejemplo, el criterio estándar usado como hallazgo positivo para definir probable isquemia miocárdica es el infradesnivel del Segmento ST igual o mayor de -1 mm de tipo horizontal o descendente, medido a 60-80 milisegundos en el punto J del ECG⁽³⁾. Si se llega a aumentar más este desnivel a 2 o 3 mm como criterio diagnóstico, se va a incrementar la especificidad, pero a expensas de disminuir la sensibilidad, ya que menos pacientes con obstrucción coronaria van a mostrar esta anormalidad, y a la inversa mucho menos personas normales sin enfermedad van tener este hallazgo en las pruebas ergométricas⁽⁴⁾. 

Además, el tipo de desnivel ST tiene su importancia. En un estudio observacional de test ergométricos de 1083 voluntarios asintomáticos, dos de los 4 tipos de infradesnivel ST considerados (desnivel ST horizontal y/o descendente de ≥ 1 mm, y menor alteración ST en reposo < 0.5 mm con adicional desnivel a >1 mm) mostraron cada uno riesgo relativo de eventos cardiacos de 2.7 (RR: 2.7). Las alteraciones menores de <1 mm y los infradesniveles de tipo ascendente lento mostraron buen pronóstico, similar a los pacientes con ECG ejercicio normales⁽⁵⁾. Como una muestra de ejemplo de caso de estudio eco estrés ejercicio, realizado en el servicio de ecocardiografía del Hospital de Clínicas de nuestra facultad (Fig.2), a una mujer de 50 años con historia de dolor no anginoso, a quien se le indicó esta prueba por haber mostrado desnivel de -1 mm de tipo ascendente lento en precordiales izquierdas en la ergometría previa, y de cómo la paciente toleró bien hasta los 10 MET’s, sin alteraciones segmentarias en las imágenes y con buena hipercontractilidad global. Por su tipo de dolor no anginoso, la baja a moderada prevalencia de coronariopatía en mujeres de esa edad, el desnivel ascendente lento, y el alto valor predictivo negativo de la tolerancia ≥ 10 MET’s para lesiones coronarias, se concluyó como un hallazgo ECG falso positivo.

---

Figura 2. Ejemplo un caso de estudio de ecocardiografía estrés ejercicio, con de ECG+/Eco-.

---

Según un meta-análisis publicado en 1989^(6,7), de 147 estudios abarcando más de 24.000 pacientes, la sensibilidad media de la prueba ergométrica fue 68% (rango 23 -100%) y la especificidad del 77% (17-100%), usando como gold-standard de comparación estenosis en angiografía coronaria. Estos modestos niveles y su amplio intervalo reflejan el uso de varios tipos de alteraciones del segmento ST. También se debe al sesgo de verificación (o de referencia) debido a que casi muchos estudios angiográficos se realizan en pacientes con hallazgos ECG positivos, quienes son referidos para realizar cateterismo.  Esto llevaría a aumentar la sensibilidad del test, pero disminuir su especificidad.

Para medir adecuadamente este test diagnóstico sin sesgo sería útil realizar cateterismo en todos los pacientes independientemente de los resultados ergométricos. Este tipo de diseño de estudio es lo que intentaron aplicar Morise AP, et al. en 1997⁽⁸⁾, con el cual evidenciaron que la sensibilidad de la ergometría disminuía al 45%, comparado al meta-análisis que daba 68%, pero su especificidad aumentaba alta a alrededor del 90%. (Fig. 3).

---

Figura 3. Ergometría e impacto de sesgo de referencia. Evitando el sesgo referencia por realizar cateterismo sin influencia del conocimiento de las alteraciones ECG, disminuye la sensibilidad, pero aumenta la especificidad. Modificado de Morise AP, Diamond GA. Comparison of the sensitivity and specificity of exercise electrocardiography in biased and unbiased populations of men and women. Am Heart J 1995; 130:741-747.

---

En la imagen ecocardiográfica con estrés, la respuesta miocárdica normal suele ser hipercontractilidad (hiperquinesia) segmentaria y global, dado por mayor engrosamiento miocárdico, mayor desplazamiento del borde endocárdico, aumento de la fracción de eyección y disminución del volumen sistólico⁽⁹⁾. Esta respuesta a la isquemia (asinergia regional o segmentaria de movimiento parietal), signo cardinal en el eco estrés, es monótona e independiente del tipo de estrés empleado. Se puede ver en uno de 3 grados: hipoquinesia, aquinesia y disquinesia, separación arbitraria de un espectro continuum de los cambios mecánicos inducidos por isquemia. Comparado a la aquinesia y disquinesia, la confiabilidad de la determinación de las hipoquinesias está reducida por la mayor variabilidad inter- e intra-observador, ya que aquellos reflejan mayores alteraciones mecánicas más fáciles de detectar, resultando en menor discordancia entre observadores⁽⁹⁾.

En general, los estudios de imágenes con estrés muestran mejor sensibilidad y relativamente similar especificidad comparado al ECG de ejercicio⁽¹⁰⁾ (Fig. 4), coincidente con el concepto fisiopatológico de la precoz aparición de alteración en la contracción y/o perfusión inducidos por isquemia⁽²⁾.

---

Figura 4. Comparación de Rendimiento Diagnóstico de las diversas Pruebas de Esfuerzo para Enfermedad Coronaria. Modificado de Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296

---

Como se puede observar en la comparación de la Tabla 3, en general, las pruebas de imágenes adicionan solo un modesto incremento en el rendimiento diagnóstico a la ergometría, con el rango de sensibilidad entre 75-85%, y el de especificidad en alrededor de 80-85%⁽¹⁰⁾. Esto también da a entender que en pacientes que realizan eco estrés ejercicio, hay 15-20 % de probabilidad de que den resultado falso-negativo.

---

Tabla 1. Rendimiento Diagnóstico para Enfermedad Coronaria. Modificado de Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.

---

Similar al sesgo comentado para estudios ergométricos, también sucede para los de eco estrés ejercicio⁽¹¹⁾, con disminución de la sensibilidad ajustado a la ausencia del sesgo de verificación (Fig. 5).

---

Figura 5. Eco Stress ejercicio e Impacto de sesgo de referencia. Modificado de Roger VL, Pellikka PA, Bell MR, Chow CW, Bailey KR, Seward JB. Sex and test verification bias. Impact on the diagnostic value of exercise echocardiography. Circulation. 1997;95(2):405-410

---

Con relación a rendimiento pronóstico, se reconoce que tener en cuenta solo al desnivel ST es limitado, y la adición de otros parámetros sacados de una prueba ergométrica son necesarios, como la tolerancia al esfuerzo, duración total del ejercicio, presencia y severidad de angina, incompetencia cronotrópica, poca recuperación cronotrópica en los primeros minutos post-esfuerzo, y respuesta plana de la presión arterial. De las múltiples puntuaciones de riesgo conocidas, la del Score de Duke es uno de los más simples de usar y está bien validado⁽¹²⁾. Incluye duración total del ejercicio con el protocolo de Bruce en minutos, el grado de desnivel ST, y la severidad de la angina durante el test. Así, a los pacientes se los puede clasificar en bajo riesgo (score ≥5 pts.) con tasa de mortalidad 0.25% al año, riesgo moderado (score -10 a +4) con mortalidad 1.25%, y alto riesgo (score <-11 pts.) con mortalidad de 5.25% (Fig. 6).

---

Figura 6. Score de Duke y Mortalidad CV anual. Modificado de Mark DB, Shaw L, Harrell FE Jr, et al. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med 1991; 325:849-53.

---

Varios hallazgos en el eco estrés ejercicio también son importantes para la estratificación pronóstica. Los hallazgos de FE disminuida <35% al estrés o en reposo, dilatación ventricular inducida, alteración de contracción segmentaria extensa o en >2 regiones a FC<120/min son predictivos de alto riesgo (tasa de mortalidad anual >3%). Alteraciones moderadas predicen un riesgo intermedio de 1-3% de mortalidad, y los hallazgos de eco-stress normal y FE ≥50% son de bajo riesgo <1%⁽¹³⁾.

Pero aparte de la función del VI, es importante integrar estos resultados de las imágenes con los hallazgos fisiológicos del ejercicio. Por ejemplo, Marwick TH, et al.⁽¹⁴⁾ encontraron que con la adición del Score de Duke a los hallazgos del eco estrés se pudo subclasificar mejor a los pacientes de moderado y alto riesgo. Un dato particular de esta publicación, es que los pacientes con eco normal, pero en rango de riesgo intermedio del Score de Duke por ECG-ejercicio mostraron una mortalidad anual de 1.7%, versus el 0.7% en los de bajo riesgo y ecos también normales (Fig. 7).

---

Figura 7. Incremento en la estratificación de Riesgo del Eco Stress Ejercicio con el Score de Duke. Modificado de Marwick TH, Case C, Vasey C, Allen S, Short L, Thomas JD. Prediction of mortality by exercise echocardiography: a strategy for combination with the duke treadmill score. Circulation 2001; 103:2566-71.

---

Otras consideraciones importantes a tener en cuenta en los antecedentes de esta discordancia ECG (+) con ECO normal, son las potenciales causas de ECG falsos positivos y de Eco estrés falsos negativos. Aparte de la isquemia subendocárdica, las habituales causas que producen alteraciones de la repolarización ventricular en el ECG son hiperventilación, ubicación topográfica de electrodos precordiales en espacios intercostales más altos o más bajos, cambios secundarios del ST/T por hipertrofia ventricular, por bloqueo de rama izquierda, a la preexcitación WPW, portadores de marcapaso en VD, y con el uso de digoxina. Muchos de estos son motivos recomendados para indicar pruebas con imágenes, agregadas al ECG estrés⁽¹⁵⁾. Aun así, por indirecta evidencia de meta-análisis realizados de las décadas de los años 1970 y 80⁽¹⁵⁾, se vio que excluir pacientes con hipertrofia VI, desnivel ST en reposo y uso de digoxina, la sensibilidad y especificidad del ECG ejercicio solo mejoraba modestamente alrededor de 5% y 10%, respectivamente (Tabla 2).

---

Tabla 2. Comparación de promedios de Sensibilidad/Especificidad según inclusión y exclusión por alteraciones ECG basales. Adaptado de⁽¹⁵⁾.

---

La motilidad segmentaria puede aparentar normal por Eco estrés ejercicio en algunos pacientes con obstrucción coronaria documentada angiográficamente, sobre todo cuando solo se consigue respuesta cronotrópica menor de Sub-Máxima de 85%⁽⁹⁾. Cuando la FC llega a ser máxima, las causas pueden ser lesión de un solo vaso, o con estenosis leves a moderadas de 50-75%, específicamente en la arteria coronaria circunfleja izquierda⁽¹⁶⁾, en las lesiones funcionalmente menos severas⁽¹⁷⁾, y las que conllevan menor pronóstico adverso⁽¹⁸⁾. El uso de fármacos antianginosos y vasodilatadores disminuyen la sensibilidad del eco estrés^(19,20). Estudios con resonancia cardiaca también documentaron alteraciones miocárdicas segmentarios con ecos normales, sobre todo de cara inferior y en estudios con deficientes ventanas acústicas⁽²¹⁾.

Las principales causas de Falsos-Negativos en Eco estrés son: (Modificado de⁽⁹⁾)

1. Estrés menor de Sub-Máxima de 85%
2. Enfermedad coronaria solo 1 vaso
3. Lesión de arteria Circunfleja izquierda
4. Estenosis coronarias leves (50-75%)
5. Pacientes bajo terapia de ß-bloqueantes y Vasodilatadores
6. Alteraciones de segmento inferior
7. Pacientes con mala cualidad de imágenes

Como bien expresaron los autores en su publicación, hasta ahora este tipo de discordancia ECG+/Eco- en pruebas de ejercicio ha sido poco estudiado, de poco tamaño de la muestra o de corto seguimiento. Uno de los estudios publicado en 2005 que abarcó más de 1200 eco estrés ejercicio⁽²²⁾, relativamente menos de un centenar de pacientes tuvieron eventos, entre estos con y sin ECG+, y los que tuvieron ecos normales mostraron menor tasa de eventos comparados con los anormales, independientemente del resultado electrocardiográfico. En otro estudio posterior de 670 pacientes y 4 años de seguimiento⁽²³⁾, en su análisis no ajustado el ECG (+) mostró mayor tasa de eventos (ECAM 15 vs 8% p= 0.025), pero después de ajustar con variables clínicas y datos del estrés, el resultado ECG anormal no fue independientemente predictivo de pronóstico (p= 0.2).

---

Resumen del trabajo elegido

Este trabajo de Daubert M, et al., fue un estudio de tipo observacional, retrospectivo, de una cohorte de 15.077 pacientes sometidos a ecocardiogramas de estrés con ejercicio, con registros electrocardiográfico de 12 derivaciones incluidos, buscando determinar si el hallazgo discordante ECG (+) / Eco (-) tiene utilidad pronóstica. 

Esta cantidad de más de quince mil pacientes estudiados fueron seleccionados de un grupo de 47.944, quienes se sometieron a Eco estrés en el Centro Médico de la Universidad de Duke, en Durham, estado de Carolina del Norte, por dolor torácico o sospecha de coronariopatía obstructiva. Se excluyeron 32.867 pacientes por los siguientes motivos: eco-stress farmacológico, enfermedad coronaria ya conocida, cardiopatías congénitas, trasplante cardiaco, hallazgos ECG no diagnósticos, los que solo consiguieron FC menor de sub-máxima 85% en el ejercicio, ecocardiografías no diagnósticas, y los que ya tenían alteraciones de contracción segmentarias en reposo.

A todos los pacientes incluidos se les realizó la prueba de esfuerzo en cinta deslizante, usando en la mayoría el protocolo de Bruce (90%) con registro ECG de 12-D y de presión arterial, en las 3 fases del estudio, reposo, esfuerzo y recuperación. El objetivo final de cada prueba fue el cansancio o limitación por síntomas, y fueron excluidos del análisis si no llegaban a alcanzar el nivel sub-máximo de por lo menos 85% de la FC máxima estimada para la edad. En lo posible se les indicó suspender medicación antianginosa como antagonistas de canales de calcio y los betabloqueantes adrenérgicos. La interpretación final incluyó el nivel del segmento ST, la presencia o no de síntomas, y el cálculo final del Score pronóstico de Duke. 

El protocolo de imágenes fue estándar, realizado por ecocardiografía transtorácica, y siguiendo las pautas de la American Society of Echocardiography del 2007, con adquisición de vistas en reposo y estrés, usando las ventanas apical y paraesternal, con contraste ecográfico si fuese necesario para mejorar la definición de los bordes endocárdicos.  No se excluyó a los pacientes con mala calidad de imagen, a menos que limitara la valoración diagnostica final. Se consideró como resultado ecocardiográfico positivo [Eco (+)] para isquemia miocárdica si presentaban una nueva alteración de motilidad parietal regional posterior al máximo estrés, o una disminución de por lo menos 5% en la fracción de eyección (FE), sin relación al resultado electrocardiográfico. Se los catalogó como normales [Eco (-)] si mostraban una respuesta hipercontractil en todos los segmentos parietales. Así, los pacientes estudiados se clasificaron en 3 grupos: (1) resultados ECG y Eco estrés normales (ECG -/Eco -), (2) ECG de esfuerzo positivo y Eco estrés normal (ECG+/Eco -), o (3) Eco de estrés anormal (Eco+).

El pronóstico primario a evaluar fue la combinación de puntos finales de eventos cardiacos adversos mayores (MACE), que incluyó mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal, hospitalización por angina inestable y revascularización coronaria (ya sea quirúrgico o por intervencionismo percutáneo). Los puntos finales secundarios fueron las tasas de eventos individuales y la realización de pruebas diagnósticas adicionales posteriores, sean estas de tipo no invasivo o angiografía coronaria por cateterismo, dentro del año siguiente al estudio índice de eco estrés.

Las bases de datos clínicos usadas fueron los registros electrónicos del laboratorio de ecocardiografía de Duke, los de la universidad y los de la administración del seguro social. Las Variables basales analizadas fueron edad, sexo masculino, diabetes, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, arteriopatía periférica y accidente vascular cerebral. Las variables sacadas de las pruebas de estrés incluyeron FC basal de reposo y máxima, porcentaje de FC máxima estimada para la edad, Presión Arterial sistólica máxima y en reposo, equivalentes metabólicos (MET´s) alcanzados, y tiempo de duración total del esfuerzo.

Para el análisis estadístico, se compararon sus características basales, los datos al ejercicio y las tasas de eventos. Usando como referencia al grupo normal (ECG -/Eco -), para las diferencias con el segundo grupo (ECG+/Eco -) se utilizó la prueba X2 y el test t pareado para las variables categóricas y continuas. Para comparar los 3 grupos se usó el análisis de varianza, y la regresión logística multivariable fue usada para identificar variables independientemente asociadas con el segundo grupo. Las tasas acumuladas de eventos mayores combinados y aislados se estimaron por el método de Kaplan-Meier, y comparados por la prueba de rango-logarítmico. El análisis de la regresión de riesgos proporcional multivariable de Cox sirvió para valorar la asociación entre los resultados de las pruebas de estrés y los pronósticos a corto y a largo plazo. El tiempo de seguimiento fue hasta el primer evento o hasta los 10 años si no ocurría ninguno. El estudio abarcó desde el 1 de enero de 2000 hasta el 31 de diciembre del 2016.

Del total de pacientes incluidos, 12.893 (85.5%) tuvieron hallazgos normales en ambos métodos con ECG-/ Eco−, en otros 1.286 pacientes (8.5%) se vio ECG+/Eco-, y 898 personas (6%) mostraron Eco+.

Con relación a los resultados del análisis de su muestra poblacional, la edad media de los pacientes fue de 52 años (± 13), y 41.3% fueron hombres. Comparado con los pacientes con estudios negativos normales, las personas con ECG (+) /Eco (-) fueron algo mayores (57 (±11) vs. 51 (±12) años), tenían una mayor carga de factores de riesgo coronario, y una presión arterial sistólica de reposo algo más elevada (media 136 vs. 130 mmHg). También en este grupo ECG+/Eco- se vio tiempos de duración del ejercicio levemente más cortos (media 7.5 vs. 8.0 minutos), equivalentes metabólicos alcanzados más bajos (9 vs. 10 MET´s) y un aparentemente mayor desacondicionamiento físico.

En el tercer grupo de pacientes con Ecos+ o anormales, se vio que eran de mayor edad, y más tabaquistas que los del 2º grupo con ECG+ / Eco–. Tuvieron tiempos de tolerancia al esfuerzo significativamente más cortos (media 6.4 vs. 7.5 minutos), alcanzaron MET´s más bajos (8 vs. 9 MET´s) y más frecuentemente expresaron dolores anginoso limitantes (7.6 % vs 1.2 %). El puntaje promedio con el Score de Duke fue de bajo riesgo en el grupo 1 normal (ECG-/Eco-) (Duke: +7.3), pero estuvieron en rango de riesgo intermedio en los otros grupos (Duke: +0.2 en ECG+/Eco– y Duke: +2.0 en los de Eco+). Después del análisis multivariable, los factores independientes más probablemente asociados con ECG+/Eco- fueron la edad (OR 1.18 [IC 95% 1.14-1.22. p <0.001]), dislipidemia (OR 1.10 [IC 95% 1.02-1.18. p 0.01]), PA sistólica basal en reposo (OR 1.12 [IC 95% 1.08-1.11. p <0.001]), y FC de reposo (OR 0.83 p<0.001).

Con relación a las pruebas diagnósticas adicionales derivadas de los resultados iniciales, se observó que los del grupo normal ECG-/Eco- tuvieron menor cantidad de estudios posteriores (2.3%), seguidos por los del 2º grupo de ECG+ (12.8%), y en mayor proporción los que tuvieron Ecos anormales (33.6% p<0.001) (Fig. 8). Las personas con ECG+/Eco- tuvieron 6 veces más chance de tener al menos una prueba adicional no invasiva (OR: 6.3 [IC 95% 5.16-7.71 p<0.001]), y más de 8 veces de realizarse una coronariografía (OR: 8.4 [IC 95% 6.19-11.5 p<0.001]) en comparación con el primer grupo de resultados normales.

---

Figura 8. Pruebas adicionales al año del seguimiento.

---

En quienes se realizaron la coronariografía, la severidad de la estenosis coronaria fue proporcional y relativamente mayor a medida que se incrementaban los hallazgos anormales en las pruebas de estrés (Fig 9. y Tabla 3)

---

Figura 9. Proporción de pacientes con estenosis coronaria ≥50% por angiografía, segun hallazgos en las pruebas de ejercicio.

---

---

Tabla 3. Proporción según lesiones coronarias.

---

Con una media de seguimiento de 7.3 años (rango 4.4-10) el punto de corte primario de eventos combinados se vio en 8.5% en pacientes con estudios normales, en 14.6% en los que tuvieron ECG+/Eco-, y en 37.4% en aquellos con Ecos anormales. La diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0.001) cuando fueron comparados con pacientes con estudios normales del grupo 1, y ya se empezaron a ver desde los primeros 30 días (Fig. 10).

---

Figura 10. Tasa de Eventos adversos compuestos (end-point primario).

---

Los eventos individuales secundarios también fueron más frecuentes en el grupo de pacientes con ECG+/Eco-, que en los pacientes con ECG-/Eco- (Fig. 11), con mayor tasa estadísticamente significativa de angina inestable (6.7% vs 2.7% p= 0.02) y de revascularización coronaria (4.1% vs 1.3% p<0.001); por lo demás, se vio leves tendencias no significativas a mortalidad (5.9% vs 4.8% p= 0.8), e infarto de miocardio (3.6% vs 2.2% p= 0.39).

---

Figura 11. Tasa de Eventos adversos individuales al final del seguimiento 10 años (end-points secundarios).

---

Como era de esperar, en el grupo de pacientes con ECG+/Eco-, la estratificación de riesgo por el Score de Duke (Fig. 12) mostró que los pacientes de alto riesgo tuvieron mayor tasa estadísticamente significativa de eventos mayores (p: 0.005). Sin embargo, cuando se agrupó a estos pacientes según el grado de infradesnivel del segmento ST (Fig. 13), se vio que, aunque los del grupo con mayor desnivel de >2mm tuvieron incrementado número de eventos comparado con los de 1 o ≤ 2 mm, esto no fue estadísticamente significativo (p: 0.06).

---

Figura 12. Pronóstico según Score de Duke en pacientes ECG+/Eco-.

---

Figura 13. Pronóstico según grado de Desnivel ST.

---

Por último, en el 3º grupo de pacientes con Eco anormales, el hallazgo del ECG ejercicio también ayudó a estratificarlos. Así, el end-point primario de eventos compuestos fue mayor en el grupo con ECG+/Eco+ que en los de ECG-/Eco+ (46.9 vs 23%). Lo mismo se observó en relación a los eventos individuales de muerte, infarto, angina inestable y revascularización coronaria.  

Con todos estos datos, los autores del estudio concluyeron que en esta cohorte de pacientes con pruebas de estrés ejercicio, fue la más grande evaluada hasta la fecha, los que tuvieron hallazgos discordantes de ECG+/Eco- representaron un modesto incremento de pronóstico adverso, y que a futuro esto amerita adicionales estudios para definir su papel en la evaluación diagnóstica, y el manejo médico y de revascularización.

---

Discusión

Las limitaciones de este estudio vienen de que es de tipo observacional y retrospectivo, factores que pueden estar relacionados a confusión y sesgos, no controlables. Se realizó en un solo centro hospitalario, y los datos fueron sacados de registros médicos electrónicos del hospital de su universidad y otros de origen estatal.

Principales hallazgos y fortalezas del estudio. El aporte principal de este estudio es el reconocimiento de que la población de pacientes con ECG+ y Ecos normales tienen un potencial, aunque modesto incremento de complicaciones cardiovasculares a corto y largo plazo. Esto es novedoso ya que anteriormente a estos pacientes se los consideraba de bajo riesgo, similar a los que mostraban ECG con Eco normales.

La información pronóstica, estuvo dado principalmente por hospitalizaciones por angina inestable y revascularización coronaria. Ambos tipos de eventos podrían explicarse por el sesgo de verificación o referencia, ya que se hospitalizan más pacientes por síntomas “inestables” y van más a cateterismo y potencial revascularización por tener cambios electrocardiográficos.

Siendo la angina el eslabón de aparición tardía en la cascada isquémica, es también discordante que ocurra en pacientes con ecos estrés normales, pero esto puede explicarse por su obvia limitación de subjetividad y porque estudios observacionales previos ya mostraron que solo 5% de personas atendidas en servicios de urgencia por dolores torácicos tiene diagnóstico confirmado de síndrome coronario agudo⁽²⁴⁾.

De los cuatro tipos de eventos mayores evaluados, dos de ellos (muerte e infarto de miocardio) no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con ECG+ comparados con los del grupo normal. En parte, esto podría explicarse por la conocida correlación de fracción de eyección conservada con la probabilidad de buen pronóstico, en pacientes sin síndrome de insuficiencia cardiaca y FE preservada, y sin miocardiopatías.

Como es costumbre habitual en la práctica clínica moderna, los hallazgos anormales de estos métodos complementarios llevaron a un incremento en la realización de más test diagnósticos adicionales, posteriores al estudio índice, tanto invasivos como no-invasivos. Aunque hubo un predominio de mayores estudios indicados en pacientes del grupo Eco+, a los pacientes con ECG+/Eco- también se les ordenó realizar más que a los del grupo normal ECG-/Eco-, inclusive coronariografías (6% vs 1%), quizás debido probablemente al ya comentado sesgo de verificación.

Cabe recordar que este estudio evaluó solo cuestiones pronósticas de la discordancia ECG/Eco, y entre sus objetivos tanto primario como los secundarios no se incluyó utilidad diagnostica de estos test. Así, por ejemplo, no está claro si estas alteraciones en pruebas no invasivas ocurrieron en pacientes con enfermedad microvascular o de lesiones coronarias epicárdicas. Mismo así, en base a datos de las coronariografías, llama la atención que en 32% de los pacientes con Eco+/ECG+ no tuvieron estenosis coronarias significativas >50%. Dicho de otra forma, casi un tercio de los pacientes Eco+/ECG+ con angiografías realizadas tuvieron falsos positivos para estenosis epicárdicas, en este estudio.

Aspectos relacionados a los datos ECG. En la valoración de los potenciales motivos de alteraciones ECG falsamente positivos, los autores excluyeron a los pacientes con alteraciones electrocardiográficas basales, en concordancia con el objetivo principal de este trabajo. Dichos cambios basales del segmento ST son motivos principales para indicar estudios de estrés con imágenes.

Como es sabido, a mayor desnivel del segmento ST, mayor es la especificidad diagnóstica, pero a costa de menor sensibilidad. Pero esta situación no se tradujo en forma estadísticamente significativa con peor pronóstico, quizás porque es más que nada una cuestión de diagnóstico, aunque la aparición de este mayor grado de desnivel a menor carga de esfuerzo suele ser predictiva de mayores eventos adversos.

Aparte del grado de desnivel, la intensidad de esfuerzo en la que aparece, y el número de derivaciones afectadas, también tiene importancia determinar el tipo de infradesnivel ST documentado, y ninguno de estos datos fueron especificados en el trabajo. Como se comentó en los antecedentes, el hallazgo de infradesnivel ST de tipo ascendente lento, no demostró ser predictivo de eventos adversos⁽⁵⁾, y podría ser considerado como ECG falso positivo coincidiendo con Eco normal, y bien podría justificar en parte el hallazgo de esta discordancia ECG/Eco.

La relación con el Score pronóstico de Duke. Se debe tener en cuenta que la posibilidad de falso positivo no explica del todo el pronóstico adverso encontrado. Como bien se evidenció en este trabajo al usar el Score de Duke, se observó que en pacientes con Ecos normales y ECG+, a mayor estratificación de riesgo hubo mayor tasa de eventos adversos. Esto fue concordante con el trabajo de Marwick TH, et al.⁽¹⁴⁾ en donde los pacientes con ecos normales y Score de Duke en riesgo intermedio tuvieron una tasa anual de eventos del 1.7%, comparados con solo 0.7% en los del grupo de bajo riesgo.

Aspectos relacionados a los hallazgos ecocardiográficos. Como era de esperar, los pacientes con Eco+ tuvieron mayor probabilidad de eventos. Con la adición del tipo de nivel ST, los que tuvieron ECG normales con alteraciones ecocardiográficas, mostraron relativamente mejor pronóstico que los pacientes con ECG+, lo cual es otra evidencia más de la utilidad pronóstica del ECG estrés en estos estudios de imágenes con estrés.

Con relación al desafío del orden fisiopatológico de aparición de desnivel ST antes de o en ausencia de alteración contráctil miocárdica, su explicación sigue siendo poco clara.

En la consideración de las habituales causas de ecos estrés falsos negativos, los autores excluyeron adecuadamente del análisis a las pruebas menores de FC sub-máxima 85%. También, al ser las imágenes obtenidas inmediatamente posteriores al pico de máximo esfuerzo en caminadoras con cinta deslizante, estas podrían mostrarse falsamente normales, pero en contrapartida se ha evidenciado en otros estudios que una rápida recuperación de FC dentro de los 1 a 2 minutos de esta fase post-ejercicio inicial está relacionada buen pronóstico^{(25, 26, 27)}. Pocos pacientes mostraron mala calidad de imagen (solo 7.6%), y aun así consiguieron catalogar anormalidades en 13% de los del grupo Eco+ con malas ventanas acústicas. Además, todas las imágenes fueron realizadas por ecocardiografistas con nivel de experiencia clase III⁽²⁸⁾.

Las coronariografías invasivas se realizaron solo en una minoría, en 417 (2.7%) del total de pacientes, y mostró que el número de lesiones fueron proporcionalmente mayores a medida que aumentaron las alteraciones ECG+ y Eco+. Pero, al no ser un objetivo principal del estudio la determinación anatómica o funcional de las lesiones coronarias, no se puede aclarar si otras causas de ecos falsos negativos como la lesión de un solo vaso, afección de cara inferior, lesión de circunfleja, lesiones leves 50-75% versus severas de >75%, estado funcional vascular o tipo de lesiones con menor pronóstico adverso, habrían influido en el modesto incremento de eventos en el grupo de ECG+/Eco-. De las coronariografías realizadas, lesión de >50% se determinó solo en 33 de los pacientes del grupo ECG+/Eco-, y estenosis en la arteria circunfleja estuvo entre los menos prevalentes (25% del total de coronarias con estenosis). Tampoco se describió si fueron excluidos o no los pacientes tratados con fármacos antianginosos, betabloqueantes y otros vasodilatadores. 

Implicaciones clínicas a futuro. De entre muchas cuestiones posibles, dos factores parecen limitar en parte la verdadera utilidad de estratificación pronóstica de los estudios no invasivos para derivar pacientes a la realización de coronariografías invasivas y potencial revascularización.

Uno viene del análisis de este trabajo, de la prevalencia de 32% de falsos positivos determinada por coronariografía en pacientes con ECG y Eco anormales.  El otro factor se infiere indirectamente del análisis de los resultados del ensayo randomizado ISCHEMIA.

El ISCHEMIA Trial⁽²⁹⁾ mostró que los beneficios de la revascularización coronaria percutánea o quirúrgica no fue mejor que un óptimo tratamiento médico desde el punto de vista pronóstico, en pacientes estratificados en moderado y alto riesgo por estudios de estrés no invasivos, a excepción de la mejoría sintomática en los que tenían anginas limitantes a pesar un optimizado tratamiento medicamentoso. Estos datos podrían mermar protagonismo a la clásica costumbre médica actual de derivar pacientes con pruebas anormales a estudios y tratamientos invasivos.

Quizás, como bien opinaron los autores, un estudio a futuro podría incorporar la evaluación a través de pruebas de TAC coronarias a estos pacientes ECG+/Eco-, para aportar una explicación fisiopatológica de su modesto mayor riesgo, y actuar como puente regulador para la ida a laboratorios de cateterismo. 

Aun así, el hallazgo pronóstico de un ECG+/Eco- que anteriormente no era reconocido, no es despreciable, y también amerita mayor evaluación para determinar su rol en el manejo medico de prevención secundaria. 

---

Conclusión

El electrocardiograma de esfuerzo anormal mantiene su utilidad pronóstica a pesar de la discordancia con hallazgos ecocardiográficos normales.

---

---

Bibliografía

1. Stillman, A.E., Oudkerk, M., Bluemke, D.A. et al. Imaging the myocardial ischemic cascade. Int J Cardiovasc Imaging 34, 1249–1263 (2018). doi: 10.1007/s10554-018-1330-4
2. Beller GA. Myocardial perfusion imaging for detection of silent myocardial ischemia. Am J Cardiol. 1988 Apr 21;61(12):22F-28F. doi: 10.1016/0002-9149(88)90051-3. PMID: 3282420.
3. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, Arena R, Balady GJ, Bittner VA, Coke LA, Fleg JL, Forman DE, Gerber TC, Gulati M, Madan K, Rhodes J, Thompson PD, Williams MA; American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, and Council on Epidemiology and Prevention. Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2013 Aug 20;128(8):873-934. doi: 10.1161/CIR.0b013e31829b5b44. Epub 2013 Jul 22. PMID: 23877260.
4. Kligfield P, Lauer MS. Exercise electrocardiogram testing: beyond the ST segment. Circulation. 2006 Nov 7;114(19):2070-82. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561944. PMID: 17088475.
5. Rywik TM, O'Connor FC, Gittings NS, Wright JG, Khan AA, Fleg JL. Role of nondiagnostic exercise-induced ST-segment abnormalities in predicting future coronary events in asymptomatic volunteers. Circulation. 2002;106(22):2787-2792. doi: 10.1161/01.cir.0000039329.47437.3b
6. Gianrossi R, Detrano R, Mulvihill D, Lehmann K, Dubach P, Colombo A, McArthur D, Froelicher V. Exercise-induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease. A meta-analysis. Circulation. 1989 jul;80(1):87-98. doi: 10.1161/01.cir.80.1.87. PMID: 2661056.
7. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2006 oct 17;48(8):1731]. J Am Coll Cardiol. 2002;40(8):1531-1540. doi:10.1016/s0735-1097(02)02164-2
8. Morise AP, Diamond GA. Comparison of the sensitivity and specificity of exercise electrocardiography in biased and unbiased populations of men and women. Am Heart J 1995; 130:741–747.
9. Picano, E. Stress Echocardiography. 5ª ed. Berlin: Springer; 2009
10. Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology [published correction appears in Eur Heart J. 2014 Sep 1;35(33):2260-1]. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi:10.1093/eurheartj/eht296
11. Roger VL, Pellikka PA, Bell MR, Chow CWH, Bailey KR, Seward JB. Sex and test verification bias: impact on the diagnostic value of exercise echocardiography. Circulation 1997; 95:405-10.
12. Mark DB, Shaw L, Harrell FE Jr, et al. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med. 1991;325(12):849-853. doi:10.1056/NEJM199109193251204
13. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Chronic Stable Angina). Circulation. 1999;99(21):2829-2848. doi: 10.1161/01.cir.99.21.2829
14. Marwick TH, Case C, Vasey C, Allen S, Short L, Thomas JD. Prediction of mortality by exercise echocardiography: a strategy for combination with the duke treadmill score. Circulation. 2001 May 29;103(21):2566-71. doi: 10.1161/01.cir.103.21.2566. PMID: 11382725.
15. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines) [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2006 oct 17;48(8):1731]. J Am Coll Cardiol. 2002;40(8):1531-1540. doi:10.1016/s0735-1097(02)02164-2
16. Sheikh KH, Bengtson JR, Helmy S, et al. Relation of quantitative coronary lesion measurements to the development of exercise-induced ischemia assessed by exercise echocardiography. J Am Coll Cardiol. 1990;15(5):1043-1051. doi:10.1016/0735-1097(90)90238-k
17. Picano E, Parodi O, Lattanzi F, Sambuceti G, Andrade MJ, Marzullo P, Giorgetti A, Salvadori P, Marzilli M, Distante A. Assessment of anatomic and physiological severity of single-vessel coronary artery lesions by dipyridamole echocardiography. Comparison with positron emission tomography and quantitative arteriography. Circulation. 1994 Feb;89(2):753-61. doi: 10.1161/01.cir.89.2.753. PMID: 8313564.
18. Cortigiani L, Picano E, Landi P, Previtali M, Pirelli S, Bellotti P, Bigi R, Magaia O, Galati A, Nannini E. Value of pharmacologic stress echocardiography in risk stratification of patients with single-vessel disease: a report from the Echo-Persantine and Echo-Dobutamine International Cooperative Studies. J Am Coll Cardiol. 1998 Jul;32(1):69-74. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00190-9. PMID: 9669251.
19. Lattanzi F, Picano E, Bolognese L, Piccinino C, Sarasso G, Orlandini A, L'Abbate A. Inhibition of dipyridamole-induced ischemia by antianginal therapy in humans. Correlation with exercise electrocardiography. Circulation. 1991 Apr;83(4):1256-62. doi: 10.1161/01.cir.83.4.1256. PMID: 1672841.
20. Ferrara N, Longobardi G, Nicolino A, Acanfora D, Odierna L, Furgi G, Rossi M, Leosco D, Rengo F. Effect of beta-adrenoceptor blockade on dipyridamole-induced myocardial asynergies in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1992 Sep 15;70(7):724-7. doi: 10.1016/0002-9149(92)90548-d. PMID: 1355629.
21. Nagel E, Lehmkuhl HB, Bocksch W, Klein C, Vogel U, Frantz E, Ellmer A, Dreysse S, Fleck E. Noninvasive diagnosis of ischemia-induced wall motion abnormalities with the use of high-dose dobutamine stress MRI: comparison with dobutamine stress echocardiography. Circulation. 1999 Feb 16;99(6):763-70. doi: 10.1161/01.cir.99.6.763. PMID: 9989961.
22. Mahenthiran J, Bangalore S, Yao SS, Chaudhry FA. Comparison of prognostic value of stress echocardiography versus stress electrocardiography in patients with suspected coronary artery disease. Am J Cardiol. 2005;96(5):628-634. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.04.032
23. Al-Mallah M, Alqaisi F, Arafeh A, Lakhdar R, Al-Tamsheh R, Ananthasubramaniam K. Long term favorable prognostic value of negative treadmill echocardiogram in the setting of abnormal treadmill electrocardiogram: a 95-month median duration follow-up study. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(9):1018-1022. doi: 10.1016/j.echo.2008.06.005
24. Hsia RY, Hale Z, Tabas JA. A National Study of the Prevalence of Life-Threatening Diagnoses in Patients with Chest Pain. JAMA Intern Med. 2016 Jul 1;176(7):1029-32. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.2498. PMID: 27295579.
25. Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, Snader CE, Lauer MS. Heart-rate recovery immediately after exercise as a predictor of mortality. N Engl J Med. 1999 Oct 28;341(18):1351-7. doi: 10.1056/NEJM199910283411804. PMID: 10536127.
26. Nishime EO, Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, Lauer MS. Heart rate recovery and treadmill exercise score as predictors of mortality in patients referred for exercise ECG. JAMA. 2000 Sep 20;284(11):1392-8. doi: 10.1001/jama.284.11.1392. PMID: 10989401.
27. Vivekananthan DP, Blackstone EH, Pothier CE, Lauer MS. Heart rate recovery after exercise is a predictor of mortality, independent of the angiographic severity of coronary disease. J Am Coll Cardiol. 2003 Sep 3;42(5):831-8. doi: 10.1016/s0735-1097(03)00833-7. PMID: 12957428.
28. Wiegers SE, Ryan T, Arrighi JA, Brown SM, Canaday B, Damp JB, Diaz-Gomez JL, Figueredo VM, Garcia MJ, Gillam LD, Griffin BP, Kirkpatrick JN, Klarich KW, Lui GK, Maffett S, Naqvi TZ, Patel AR, Poulin MF, Rose GA, Swaminathan M. 2019 ACC/AHA/ASE Advanced Training Statement on Echocardiography (Revision of the 2003 ACC/AHA Clinical Competence Statement on Echocardiography): A Report of the ACC Competency Management Committee. J Am Coll Cardiol. 2019 Jul 23;74(3):377-402. doi: 10.1016/j.jacc.2019.02.003. Epub 2019 Feb 19. PMID: 30794876.
29. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, et al. Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2020;382(15):1395-1407. doi:10.1056/NEJMoa1915922

---