Fenotipo ecocardiográfico y pronóstico en amiloidosis cardíaca por transtirretina

La Amiloidosis Cardiaca por Transtirretina (AC-TTR) es una entidad nosológica hasta ahora infradiagnosticada con significativa morbimortalidad y pronóstico sombrío por su diagnóstico tardío; el curso clínico varía según la edad de aparición y el tipo de transtirretina implicado sea salvaje o mutado. No se cuenta con una prueba no invasiva que por sí sola sea diagnóstica de AC-TTR, esta requiere de alta sospecha, una valoración clínica integral y de imágenes multimodal muchas veces de acceso limitado. Así la ecocardiografía asume un rol trascendental en el proceso diagnóstico de esta patología. En este estudio se analizan parámetros ecocardiograficos funcionales y estructurales asociados de manera independiente con el pronóstico y sobrevida en una gran cohorte de pacientes con AC-TTR de tipo salvaje y hereditario.

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Antecedentes

La Amilodosis Cardiaca (AC) por Transtirretina es una enfermedad multisistemica hasta ahora infra diagnosticada⁽¹⁾ de alta prevalencia e incidencia y significativa morbimortalidad, sobre todo entre los hombres, los ≥75 años y la raza negra (174 por 100 000 personas/año)⁽²⁾, el 13 % de pacientes admitidos por Insuficiencia cardiaca (IC) especialmente de función sistólica preservada tienen AC, así mismo el 16% de estenosis aórticas tratadas con TAVI y el 5% de pacientes con septum interventricular mayor a 15 mm tienen AC⁽³⁾. Identificarla constituye un reto en la práctica clínica⁽⁴⁾, el conocimiento fragmentado de la enfermedad entre diferentes especialistas y subespecialistas, la percepción errónea de tratarse de una enfermedad incurable, la escasez de centros especializados dedicados al manejo de la enfermedad contribuyen al retraso diagnóstico de la AC⁽¹⁾, identificarla toma en promedio más de 4 años en el 40% de los pacientes con un promedio de 17 visitas al hospital antes del diagnóstico⁽⁵⁾ . Al no ser identificada en estadios tempranos la AC es el principal predictor de outcomes asociados con alta mortalidad y pobre pronóstico⁽⁶⁾.

Alrededor del 98% de la amiloidosis cardíaca actualmente diagnosticada se debe a fibrillas compuestas de cadenas ligeras (AL) de inmunoglobulina monoclonal procedente de células plasmáticas alteradas y a transtirretina (TTR), resultado de la disociación y depósito de esta proteína de transporte tetramérica sintetizada por el hígado en su forma hereditaria denominada “Amiloidosis cardiaca por Transtirretina mutada o variante hereditaria” (AC-TTRh) que se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia variable y su forma adquirida debida al envejecimiento conocida como Amiloidosis senil espontánea o tipo salvaje “wild type” (AC-TTRwt)^(1,7). En la AC los monómeros de TTR se auto asocian en fibrillas amiloides depositándose dentro del miocardio, provocando insuficiencia cardíaca, arritmias especialmente fibrilación auricular y defectos de conducción siendo típico el bloqueo de rama derecha del has de His⁽⁸⁾, todo ello como consecuencia de la infiltración amiloidea de las aurículas y del sistema de conducción. Recientes avances médicos permiten ahora optimizar su diagnóstico especialmente de forma no invasiva, y a la vez ofrecer terapias novedosas y prometedoras actualmente disponibles orientadas a reducir los niveles de Transtirretina (TTR) mutante o a estabilizar la estructura normal de la proteína TTR, cambiando así la historia natural tan sombría de la enfermedad, aunque estas terapias no son efectivas en todos los pacientes⁽⁹⁾.

La Amiloidosis por TTR en su variante hereditaria, se relaciona con más de 120 mutaciones del gen de TTR, esta entidad se considera rara y se transmite de forma autosómica dominante y con penetrancia variable, ciertas variantes suelen dar lugar a miocardiopatía, mientras que otras suelen dar lugar a polineuropatía, se debe tener en cuenta que las manifestaciones de miocardiopatía y polineuropatía pueden superponerse entre sí, la prevalencia de miocardiopatía se estima en aproximadamente 40 000 de las 50 000 personas con AC-TTRh en todo el mundo aunque este valor podría estar subestimado⁽⁹⁾. Se han identificado cuatro mutaciones que están asociadas con Amiloidosis de fenotipo cardiaco⁽¹⁰⁾: Val122I; T60A; Leu111Met; Ile68leu.

La mutación del gen TTR más común que conduce a la amiloidosis cardíaca TTR es la sustitución de valina por isoleucina en la posición 122 (V122I o Ile122)^(1,11), su prevalencia en individuos de raza blanca es realmente baja aproximadamente de 1 por 200 000 habitantes, la mediana de supervivencia de los pacientes afectados es de aproximadamente 26 meses frente a 43 para la amiloidosis senil tipo salvaje⁽¹²⁾ con una expectativa de vida de 2 a 3 años. Esta mutación predomina en el oeste de África, entre el 3.4% al 23% de afroamericanos menores de 65 años son portadores de por lo menos una copia de la mutación Val122I^(13,14) y en más del 65% la presencia de esta mutación se asocia a 2.5 más veces la posibilidad de desarrollar Insuficiencia cardiaca y 1.46 más muerte de origen cardiovascular⁽¹⁰⁾.

La mutación T60A (sustitución de Treonina por Alanina en la posición 60 del gen de Transtirretina) es otra variante común con fenotipo mixto, predominando la cardiomiopatía 90% de las veces asociada a poli neuropatía y disfunción gastrointestinal. Esta afecta al 1% de la población al noreste de Irlanda y se considera un fenotipo de inicio temprano^(1,15), la media de edad de inicio de los síntomas en promedio son los 63 años con una sobrevida de 2.5 a 5.5 años luego del diagnóstico⁽¹⁶⁾ y una mediana de supervivencia general de aproximadamente 41 meses⁽¹⁷⁾.

El curso clínico de los AC-TTR varía según la edad de aparición y el tipo de TTR implicado (tipo salvaje o mutado), el primer reporte de depósitos de amiloide en ancianos fue realizado por Isidor Soyka en Praga (1876)⁽¹⁸⁾, en el 14 a 25% de autopsias de individuos ancianos con IC con fracción de eyección preservada se identificó AC-TTRwt⁽³⁾ esta es mucho más frecuente de lo que se cree, siendo más prevalente que la variante hereditaria, la edad promedio de inicio de los síntomas esta entre los 70 a 80 años⁽¹⁶⁾ se estima que la prevalencia de amiloidosis cardíaca senil es de aproximadamente un 10% por encima de los 80 años y un 50% por encima de los 90 años⁽¹⁹⁾. El inicio del cuadro a edades por encima de los 60 años con signos y síntomas de insuficiencia cardíaca más hipertrofia de ventrículo izquierdo en ausencia de hipertensión arterial debe incrementar la sospecha de AC-TTRwt, en estadios tempranos de enfermedad es característico la tolerancia reducida al ejercicio mientras que signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva establecida con edemas periféricos y derrame pericárdico son expresión de enfermedad más avanzada; como regla general, la evolución es más lenta que la de los AC-AL, la supervivencia media para los AC-TTR salvaje varía del 33 al 50% a los 6 años, una media de 3 a 5 años después del diagnóstico⁽¹⁶⁾.

No contamos con una prueba no invasiva que por sí sola sea diagnóstica de AC por transtirretina⁽²⁰⁾. Esta entidad requiere de una valoración clínica integral, del empleo de imágenes y la biopsia endomiocardica⁽²¹⁾ siendo esta última cada vez menos empleada por su naturaleza invasiva, en este contexto la imagen cardiaca multimodal como la Resonancia magnética cardiaca (RMC) y la gammagrafía con difosfonatos son actualmente las herramientas diagnosticas más confiables y han permitido en los últimos años un significativo incremento de pacientes diagnosticados con AC-TTR especialmente la de tipo senil o adquirida cuyo diagnóstico es el doble de la amiloidosis cardiaca hereditaria. La RMC tiene un rendimiento diagnóstico mucho mayor que la ecocardiografía para el reconocimiento de la amiloidosis cardíaca, ya que produce un aspecto característico en el realce tardío de gadolinio, así mismo se ha desmostrado que la RMC con mapeo de T1 es muy eficaz en la identificación de amiloide AL y AC-TTR. En cuanto a la gammagrafía con isótopos de tecnecio-99m-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99m Tc- DPD) y tecnecio-99m- pirofosfato (99m Tc-PYP) han demostrado una precisión diagnóstica notable en pacientes con amiloidosis cardiaca; una exploración con tecnecio-99m-DPD o 99m Tc-PYP con captación mínima o nula en el corazón es un fuerte argumento para alejar el diagnóstico de AC-TTR⁽⁹⁾; pese a este gran avance, estas pruebas en la práctica clínica diaria muchas veces resultan de acceso limitado⁽⁵⁾; en este contexto, la ecocardiografía permite identificar con facilidad la carga de amiloide mediante la obtención de imágenes del grosor de la pared, la masa y las dimensiones de la cámaras ventriculares; el grosor y la masa del VI son más altos en pacientes con AC-TTRwt lo que probablemente refleja la evolución más larga de la enfermedad con mayor duración y acumulación del amiloide en comparación con la AC-AL o AC-TTRh de peor pronóstico⁽²²⁾; así, por su fácil accesibilidad, su bajo costo, libre de radiación y portabilidad al pie de cama del paciente la ecocardiografía asume un rol trascendental en el estudio de esta patología.

En AC se han estudiado múltiples parámetros ecocardiográficos⁽²³⁾ como el incremento del grosor de la pared ventricular en especial el ventrículo derecho, el grado de remodelado concéntrico, el incremento en el grosor valvular, la presencia de derrame pericárdico, la apariencia granular o moteada del miocardio, la disfunción diastólica de alto grado, parámetros conocidos como “echo Red Flags” ⁽²⁴⁾. Algunos de estos parámetros como los estudios de deformación (strain y strain rate) y el estudio de velocidades con doppler tisular son considerados predictores de outcomes estadísticamente significativos, el estudio de deformación basal (strain basal) del VI es predictor independiente de muerte cardiovascular en amiloidosis⁽²⁵⁾. Por otro lado, la alteración del strain longitudinal en la sección apical del VI puede indicar un depósito de amiloide grave y remodelación tisular severa⁽²⁶⁾. En cuanto al estudio doppler en etapas precoces de enfermedad se puede encontrar la velocidad de la onda E reducida y aumentada la de la onda A, el cociente E/A disminuido, con tiempos de deceleración normales; en estadíos más avanzados la onda E puede estar normal, con velocidades de la onda A disminuida, cociente E/A elevado, tiempo de deceleración acortado típico cuadro de patrón restrictivo, estado conocido como el “síndrome del corazón rígido” con un tiempo de desaceleración corto menor a 150 mseg. Respecto al doppler tisular, las velocidades anulares e´ están reducidas con incremento del cociente E/e´ y aumento de presiones de llenado VI. Consensos recientes consideran la disfunción Diastólica grado 2 o el empeoramiento de la misma, velocidades reducidas por doppler tisular s’,e’ y a’ (<5 cm/s) aunadas a un grosor de pared ventricular >12mm sin causa inexplicable como criterio diagnóstico de amiloidosis cardiaca(23).

Es frecuente encontrar disociación entre hallazgos ecocardiográficos y ausencia de voltajes altos en el electrocardiograma, condición específica en enfermedades infiltrativas siendo la amiloidosis la entidad más frecuente⁽²¹⁾, estos hallazgos permiten diferenciar entre la amiloidosis y otras miocardiopatías hipertróficas, ya que en la amiloidosis el aumento de la masa del ventrículo izquierdo es causado por el proceso amiloidótico infiltrativo por depósito entre las fibras miocárdicas y no por el crecimiento efectivo en número o tamaño de los cardiomiocitos. Por lo tanto, la amiloidosis cardiaca puede ser considerada como una "miocardiopatía pseudohipertrófica"⁽²⁸⁾.

En la práctica clínica diaria, la ecocardiografía se constituye en la técnica de imagen de primera línea ante la sospecha clínica de AC, especialmente en Insuficiencia cardiaca permitiendo realizar un apropiado diagnóstico diferencial con otras entidades nosológicas como la cardiopatía hipertrófica, la cardiopatía hipertensiva y la estenosis aortica⁽²⁴⁾.

No se cuenta de manera fehaciente de parámetros ecocardiograficos pronósticos específicos para amiloidosis cardiaca por transtirretina, menos aún que nos orienten a una diferenciación por imagen entre fenotipos hereditario versus el senil o adquirido, ante este vacío del conocimiento analizamos el estudio “Fenotipo ecocardiográfico y pronóstico en Amiloidosis cardíaca por Transtirretina” que describe las anomalías cardíacas ecocardiográficas funcionales y estructurales durante el proceso diagnóstico de esta enfermedad y evalúa los parámetros ecocardiográficos estructurales y funcionales asociados independientemente con el pronóstico en una gran cohorte de pacientes con AC-TTR de tipo salvaje y hereditario.

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Resumen del trabajo elegido

En este estudio original, Liza Chacko y col. Nos muestran las alteraciones ecocardiograficas funcionales y estructurales al momento del diagnóstico de la AC en su espectro de amiloidosis tipo senil o wild type (AC-TTRwt) y amiloidosis cardiaca hereditaria (AC-TTRh) en 2 variantes genéticas con fenotipo Val122I y T60A. Así mismo, los autores nos presentan de manera detallada parámetros eco cardiográficos estructurales y funcionales que fueron estadísticamente significativos como predictores de mortalidad en los grupos estudiados.

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AC-TTh: Amiloidosis cardiaca por transtirretina hereditaria; AC-TTRwt: Amiloidosis senil espontánea o tipo salvaje “wild type”; T60A: Sustitución de Treonina por Alanina en la posición 60 del gen de Transtirretina; Val 122I: Sustitución valina por isoleucina en la posición 122 del gen de Transtirretina.

Figura 1. Algoritmo de selección y distribución de pacientes con Amiloidosis Cardiaca.

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Este estudio fue realizado en el Centro Nacional de amiloidosis del Royal Free Hospital de Londres y refleja el seguimiento de una cohorte de 1240 pacientes con amiloidosis cardiaca entre los años 2000 al 2019; 766 (62%)con diagnóstico de AC-TTRwt y 474 pacientes con AC-TTRh, de estos 314(35%)casos con variantes mutada en el gen Val 122I y 127(25%) casos en la variante genética T60A (Figura 01); el seguimiento fue por 60 meses siendo el end point primario sobrevida a los 5 años.

Con el fin de homogeneizar la muestra fueron excluidos del estudio pacientes que no dieron su consentimiento informado, aquellos que recibían terapia modificadora de enfermedad incluyendo trasplante hepático en AC-TTRh y aquellos que habían recibido terapia estabilizadora mayor a 6 meses o terapias en el contexto de ensayos clínicos.

Se identificaron 15 variables ecocardiográficas estadísticamente significativas en el análisis univariado del riesgo de mortalidad, todas ellas ajustadas a la frecuencia cardiaca, estas fueron:

• Volumen Stroke indexado(VS)
• Fracción de eyección del Ventrículo Izquierdo(FEVI)
• Fracción de contracción miocárdica (FCM)
• Área de aurícula izquierda indexada
• Área de aurícula derecha indexada
• Longitud del septum interventricular en diástole
• Regurgitación tricuspidea significativa
• Regurgitación mitral significativa
• Strain longitudinal del Ventrículo izquierdo
• Cociente E/e´
• Excursión sistólica del anillo tricuspideo (TAPSE)
• Presión sistólica de la Arteria Pulmonar (PSAP)
• Cociente TAPSE/PSAP
• Estenosis Aórtica severa
• Grosor relativo de la pared ventricular

Al realizar el análisis comparativo entre los tres grupos este estudio evidenció diferencias significativas en el remodelado de las cámaras cardiacas, la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, la función del ventrículo derecho y las presiones pulmonares.

El grosor del septum interventricular y la pared posterior se incrementaron de manera similar en los pacientes con AC-TTRwt y los pacientes con AC-TTRh en la variante genética Val122I; los casos de AC-TTRwt tuvieron mayor disfunción sisto - diastólica del ventrículo izquierdo(VI) así como un número mayor de estenosis aórtica , sin embargo la mutación AC-TTRh en la variante genética Val122I mostró mayor disfunción sistólica del Ventrículo derecho(VD) con peor TAPSE y S’ de VD en relación con AC-TTRwt .

Al evaluar los pacientes con AC-TTRwt versus pacientes con mutación AC-TTRh en la variante genética T60A, esta última tuvo mejor perfil ecocardiografico en cuanto a la función sistólica biventricular, aunque con presiones diastólicas finales del VI más incrementadas por otro lado presentó menor PSAP, menor área indexada de AD sin diferencia significativa en cuanto al área de la AI, no se halló ningún caso de estenosis aortica en relación a los casos de AC-TTRwt.

La mortalidad general, en el seguimiento a 32 meses de este estudio fue del 39%(489 casos), en el análisis comparativo por grupos, la mayor mortalidad se evidenció en los pacientes con AC-TTRh en la variante genética Val122I 50%(156 casos); seguida del 37% en el grupo de AC-TTRwt (283 casos), siendo la mutación T60A la que registro menor mortalidad 34%(43 casos).

La supervivencia media en el análisis por grupos fue de 58 meses desde el diagnóstico para los pacientes con AC-TTRwt comparado con 36 meses y más de 60 meses para AC-TTRh variante genética Val122I y T60A respectivamente.

De los 15 parámetros ecocardiograficos seleccionados, el análisis multivariante de 11 de ellos , evidenció 4 parámetros ecocardiograficos independientemente asociados con sobrevida en toda la población estudiada, estas fueron: Volumen stroke indexado HR 0.97, IC 95% 0.95-0.99, p= 0.004; área indexada de AD, HR 1.05, IC 95%1.01-1.10,p=0.016; strain longitudinal del VI, HR 1.08,IC 95% 1.29-4-72 p<0.001 y la presencia de estenosis aortica severa HR 2.46,IC 95% 1.29-4.72 p=0.007, estas variables con excepción del Área indexada de AD al ser ajustadas con la clase funcional NYHA, la tasa de filtración glomerular y los niveles de NT - pro BNP mantuvieron asociación independiente con sobrevida en la población estudiada, para enriquecer el análisis, los pacientes con estenosis aortica fueron retirados del mismo, ello permitió identificar que el cociente E/e’ también se asociaba independientemente con sobrevida en el global de la población estudiada sin cambios en los otros predictores identificados, HR 1.02 IC95% 1.00-1.03: p=0.033.

El análisis multivariante por sub grupos de los 11 parámetros ecocardiograficos evidenció que en pacientes con AC-TTRwt, el Área indexada de AD, el Strain longitudinal del VI y el cociente E/e’ se asociaron independientemente con mortalidad (HR 1.07 IC95% 1.01-1.13, p=0.023; HR 1.07, IC95% 1.02-1.13, p=0.004 y HR 1,03, IC95% 1.00-1.05, p=0.019, respectivamente) mientras que en el subgrupo de AC-TTRh variante Val122I, solo el Área indexada de AD y el Strain longitudinal del VI fueron pronósticos de mayor mortalidad,(HR 1.10IC95% 1.02-1.19, p=0.015; HR 1.10 IC95% 1.03-1.18, p=0.004 respectivamente).

Finalmente, los autores concluyen que los pacientes con AC-TTRh con variante genética Val 122I tienen el fenotipo ecocardiográfico más severo, en contraste a la variante genética de AC-TTRh T60A con mejor función cardiaca con fenotipo menos severo, mientras que en la AC-TTRwt la disfunción cardiaca es intermedia; es así que la Función sistólica del VI es un marcador de enfermedad más avanzada, y junto a la función diastólica se encuentran asociadas a pronóstico de manera independiente, así mismo la asociación estenosis aortica severa más amiloidosis cardiaca se asoció con mayor mortalidad.

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Discusión

Desde una perspectiva global el presente trabajo se han estudiado las anomalías cardíacas ecocardiográficas funcionales y estructurales durante el proceso diagnóstico de esta enfermedad así mismo ha buscado identificar parámetros ecocardiográficos estructurales y funcionales asociados independientemente con pronóstico en una gran cohorte de pacientes con AC-TTR  de tipo salvaje y hereditario; los hallazgos  demuestran que los tres subtipos de amiloidosis cardiaca estudiados se presentan con diversos grados de severidad, con diferencias en el momento de presentación y diferencias intrínsecas propias de la enfermedad entre subgrupos.

Definitivamente la variante hereditaria con la mutación Val 122I es la de peor pronóstico, con disfunción más severa del VI (volumen stroke más bajo, menor FEVI 44% y peor fracción de contracción miocárdica) por ende mayor riesgo de desarrollar falla cardiaca especialmente en el anciano, muy similar a estudios previos donde el 10% de mayores de 65 años portadores de la variante Val122I tenían falla cardiaca con FEVI reducida <35%⁽¹⁰⁾. En un estudio reciente el genotipo Val122I fue un predictor independiente de muerte (HR para AC-TTRh Val122I- versus AC-TTRwt entre 2 y 3, p <0,002 para todos los análisis), afectó especialmente a población masculina con una media de FEVI en 49%, p <0.0001⁽⁵⁾.

Se debe tener en cuenta que no todas las hipertrofias ventriculares en AC son severas, en AC-TTRwt la hipertrofia tiende a ser moderada a severa con FEVI leve a moderadamente reducida (<30%), mientras que en el fenotipo hereditario predomina la hipertrofia moderada con FEVI habitualmente conservada⁽²³⁾. Aunque en este estudio el engrosamiento del VI fue similar a la AC-TTRwt, (SIV16.63 mm y PP 16.07mm) ello contrasta con los hallazgos previos⁽³⁾ (18mm y PP 12.5mm) versus la variante hereditaria así, Jacobson et all.⁽¹⁴⁾  reporta valores del SIV >12mm para la mutación Val 122I en una población de afroamericanos varones mayores de 60años, este hallazgo sumado a disfunción diastólica (tiempo de desaceleración mitral 215 ms) identificó a portadores de la mutación Val122I en esta población con un 90% especificidad y sensibilidad del 57% (área bajo la curva 0.72). Por otro lado, en los pacientes con la mutación Val122I el remodelado del VI fue concéntrico y más severo con un diámetro ventricular más pequeño y disfunción diastólica más deteriorada asociada a insuficiencia mitral moderada - severa, con mayor infiltración auricular por el amiloide, así mismo esta variante genética presento mayores tasas de mortalidad, a los 32 meses de seguimiento el 50% de casos habían muerto.  

En cuanto al subgrupo portador de   la variante de AC-TTRh T60A, la expresión clínica es la de una enfermedad de menor severidad con variaciones en el tiempo de presentación con predominio de síntomas neurológicos antes que los cardiológicos⁽¹⁾, este subgrupo de estudio tuvo menor compromiso de la función diastólica, menor insuficiencia tricuspidea y menor dilatación de aurícula derecha con un incremento similar del grosor de la pared ventricular (SIV16.22mm y PP 16.01mm), valor inferior a lo reportado en  estudio reciente en población irlandesa con manifestaciones cardiacas y mutación T60A ( SIV  media 20mm y 8mm para el VD)⁽²⁹⁾ otra cohorte de 60  pacientes con mutación T60A⁽¹⁷⁾   identificó el grosor de la pared posterior(17 mm) del VI  y el área de AI (21.1cm2) como predictores independientes de supervivencia. La sobrevida general en este estudio para esta variante genética fue de 60 meses rango más amplio a lo publicado en estudios previos con  promedios de aproximadamente 41 meses^(17)(.)

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección  preservada (ICFEp) afecta a la mitad de la población con insuficiencia cardíaca y se asocia con una alta morbi-mortalidad, la amiloidosis cardiaca incrementa la probabilidad de mortalidad hospitalaria en un 46% y las readmisiones a los 30 días en un 17%;  esta entidad es inducida por múltiples comorbilidades coexistentes, no siempre de origen cardíaco, que conducen a un aumento progresivo de la rigidez de la pared miocárdica, disfunción diastólica, presiones de llenado elevadas y, finalmente  la insuficiencia cardiaca⁽³⁰⁾, la asociación amiloidosis cardiaca más insuficiencia cardiaca  es  más frecuente de lo que se cree (13% para ICFEp), con una prevalencia de amiloidosis cardiaca con FEVI reducida (ICFEr) del 11%⁽²⁷⁾. Por tanto esta entidad debería ser considerada de rutina al abordar  el diagnóstico diferencial de la IC⁽³⁾; la fracción de eyección del VI normal es > 50%   esta se deteriora progresivamente a medida que progresa a estadios avanzados de la enfermedad, en este estudio la ICFEp fue predominante especialmente en la AC-TTRh con variante T60A (FEVI 51.84%+10.02) así como en el subgrupo de AC-TTRwt (FEVI 49.34%+10.69), con un patrón marcado de mayor deterioro de la fracción de eyección  a medida que  progresa la enfermedad⁽³¹⁾. El 88% de los casos de AC-TTR en estadíos avanzados muestran un patrón de llenado restrictivo con marcada disfunción diastólica que condiciona a la larga caída del volumen stroke, de estos el 50% de pacientes fallecen antes de los 12 meses^(1,32).

El estudio de imágenes de la deformación miocárdica es una herramienta muy sensible que caracteriza la disfunción del VI en pacientes con AC-TTR. El strain y strain rate son medidas de deformación de la fibra miocárdica muy importantes. La evaluación del strain longitudinal (SL) en esta cohorte (-11.99; -9.81; -11.44 para AC-TTRh T60A, AC-TTRh Val122I y AC-TTRwt respectivamente) resultó tener asociación independiente con mortalidad p<0.005; ello difiere con otros estudios⁽²⁶⁾ donde el SL apical fue el predictor  de MACE, por otro lado Siepen y col.⁽³³⁾ Muestran que el SL medio ventricular (-9+ 0,3) en pacientes con AC-TTRwt  en ritmo sinusal fue un predictor independiente de sobrevida a los 34.6 meses de seguimiento (HR 1.3 IC95% 1.115- 1.517, p<0.001). Estos hallazgos contrastan con otros reportes⁽³⁴⁾donde el strain global longitudinal y el strain circunferencial no mostro diferencias significativas entre pacientes con AC-TTRwt vs AC-TTRh. Otro estudio ha demostrado que los parámetros de deformación diferencian mejor la amiloidosis cardiaca de otros sustratos hipertróficos como la miocardiopatía hipertrófica(CMH) y la miocardiopatía  hipertensiva especialmente el strain longitudinal global que mostró diferencias estadísticamente significativas  con valores más deteriorados en el grupo de amiloidosis cardiaca (-11+4,1 versus -17.9+ 2.7 en CMH y -19.2+2.3 en cardiopatía hipertensiva, p< 0005), resultando también significativos en pacientes  con hipertrofia leve o FEVI normal⁽³⁵⁾.

Uno de los parámetros ecocardiograficos significativos como marcador pronóstico de sobrevida en esta cohorte de AC-TTR fue el área indexada de AD, HR 1.05, IC 95%1.01-1.10, p=0.016; estos hallazgos podrían explicarse por la infiltración de la pared auricular con fibrillas amiloides, insuficiencia cardíaca izquierda y / o derecha alterada, efectos de factores de riesgo cardiovascular, causas hemodinámicas, fibrosis local o edema⁽³⁶⁾. En comparación con la  aurícula izquierda, la aurícula derecha en amiloidosis está menos estudiada, aunque la función de la AD está relacionada con la gravedad y el pronóstico de la hipertensión pulmonar .

Otro hallazgo importante en este trabajo fue el impacto pronóstico de la asociación estenosis aórtica más AC-TTR  vs solo  AC-TTR que mostró una reducción dramática de la sobrevida   de estos pacientes (media 22meses, IC95% 7.94-36.06 vs 53meses IC95% 49.27-56.74, p=0.001 respectivamente), alcanzando la significancia estadística  en predecir mortalidad si se mantuvo dicha  asociación (HR 0.97 IC95% 0.95-0.99 p<0.004  y HR 1.08  IC 95% 1.04-1.12 p<0.001), con un incremento de 2.4 veces el riesgo de morir en el global de la cohorte estudiada. Este hallazgo es muy similar a un estudio reciente del Reino Unido⁽³⁷⁾ de pacientes con AC-TTR y estenosis aortica grave que tuvieron peor pronóstico posoperatorio que aquellos con sólo EA calcificada con una tasa de mortalidad durante el período de seguimiento 50% frente al 7,5% respectivamente. La hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción diastólica son características ecocardiográficas comunes tanto de la estenosis de la válvula aórtica (EA) como de la amiloidosis cardíaca (CA), estas dos entidades diferentes pueden enmascararse y solaparse entre sí y a la vez coexistir con presiones diastólicas finales del VI incrementadas. Otro estudio de cohorte prospectivo⁽³⁸⁾halló una prevalencia del 16% de AC-TTRwt en pacientes ancianos sometidos a TAVI, en esta población el fenotipo ecocardiográfico identificado fue de Estenosis aortica de bajo flujo - bajo gradiente con FEVI reducida y disfunción diastólica grave, y una reducción de la mecánica sistólica del miocardio con doppler tisular promedio S 'anular mitral asociado independientemente con AC-TTR.  Otro  reporte reciente⁽³⁹⁾  mostró la disminución del strain longitudinal global en pacientes con estenosis aórtica más  AC-TTR versus aquellos con solo  estenosis aórtica(-8.7% vs -14.5% respectivamente), del mismo modo fue significativo la caída del volumen stroke indexado 29.9+10.5 vs 35.7+9.6 p<0.009), estos hallazgos difieren con este estudio donde el volumen stroke indexado (16.43+ 6.63 ml/m2) y el strain longitudinal (-9.81+3.39) fueron más bajos especialmente en el grupo de AC-TTRh Val122I. No hay duda que la coexistencia de AC y EA ambas enfermedades conlleva a un mal pronóstico.

Finalmente en este estudio los autores expresan algunas limitaciones especialmente con la obtención de algunos parámetros ecocardiográficos  que fueron pronósticos como el strain longitudinal del VI que solo se obtuvo en la vista de 4 cámaras buscando minimizar la pérdida de pacientes y asegurar  la obtención de imágenes de buena calidad sin pérdida de segmentos en las  proyecciones apicales de dos o tres cámaras por lo cual no se reporta la variable strain global longitudinal,  en cuanto  el volumen stroke este se midió sobre la base de estimaciones de los volúmenes del VI y, por lo tanto, no tuvo en cuenta la insuficiencia valvular, ello llevaría  a una sobreestimación del VS en presencia de una IM significativa. Por otro lado, al tratarse de un estudio observacional retrospectivo, el número de pacientes incluidos, el tiempo de seguimiento, y siendo un centro de referencia altamente especializado en el estudio de amiloidosis confiere una mayor solidez a los resultados.

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Conclusión

La dualidad disfunción sisto-diastólica del ventrículo izquierdo más estenosis aortica severa se asocia independientemente con mortalidad en diferentes genotipos ecocardiográficos de AC-TTR.

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Bibliografía

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