Deformación longitudinal global como predictor de isquemia inducible en enfermedad coronaria no obstructiva en el estudio CIAO-ISCHEMIA

Se ha demostrado que en pacientes con isquemia miocárdica por enfermedad coronaria obstructiva (ECO), la medición de la deformación longitudinal global (GLS) tiene una adecuada correlación entre la angina y la aparición de la disfunción miocárdica, así como la localización de esta; sin embargo, esa asociación en pacientes con isquemia y enfermedad coronaria no obstructiva (INOCA) no ha sido estudiada a profundidad como para validar los resultados; aun sabiendo que esta última es una patología que afecta del 30 al 60% de los pacientes que son llevados a cateterismo cardiaco en presencia de síntomas anginosos. Adicionalmente se sabe que la disfunción microvascular (DMV) está presente en las dos patologías, por lo que se esperaría que el GLS también se encontrara alterado y así pudiera servir como un marcador temprano de disfunción e isquemia inducible, sobre todo en los pacientes con INOCA, quienes pueden no presentar alteraciones de la contractilidad segmentaria evidente por medio de la ecocardiografía convencional dado la distribución difusa de la DMV.

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Antecedentes

La medida ecocardiográfica indirecta más usada para evaluar la contractilidad miocárdica es el cálculo de la fracción de eyección (FE); sin embargo, se ha descrito con una baja sensibilidad para realizar un análisis completo de la función cardiaca, en contextos subclínicos de disfunción miocárdica como lo son los pacientes sospechosos de insuficiencia cardiaca con FE del ventrículo izquierdo (VI) normal y/o disfunción sistólica temprana en enfermedad valvular⁽¹⁾; por lo que en la actualidad han emergido otras técnicas ecocardiográficas de medición avanzada para evaluar tal disfunción como lo es la deformación longitudinal global (GLS), complementando así las medidas tradicionales ya existentes⁽²⁾.

El GLS es un índice que se define como la fracción de cambio en la longitud de un segmento miocárdico generalmente con relación al ciclo cardiaco, es decir desde su estado de relajación al contráctil⁽³⁾ y ha sido usado en diferentes estudios para el diagnóstico temprano de disfunción cardiaca por isquemia^(4-5), cardiotoxicidad en pacientes con quimioterapia y/o miocardiopatías^(6-7). Los valores se obtienen mediante el seguimiento de marcadores acústicos en el miocardio llamados speckles, logrando así medir la deformidad cardiaca en diferentes direcciones⁽⁸⁾, evaluando distintos puntos espaciales como la longitud circunferencial o radial tanto a nivel global como regional⁽⁹⁾. Tal medición se expresa en una gráfica en forma de ojo de buey y con valores negativos; considerándose normal del -18% al -22%, siendo los valores más negativos los predictores de mejor contractilidad⁽¹⁰⁾. Actualmente el GLS más estudiado es el sistólico^(11-12). Ver la siguiente figura 1.

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Figura 1. Ventanas ecocardiográficas a la cabecera del paciente con medición de GLS normal con representación en ojo de buey y valores absolutos negativos en el rango de normalidad. Imágenes tomadas en servicio de ecocardiografía ambulatoria de la clínica valle del Lili, autoría de alumna Nela Melissa Parra Landázury.

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Teniendo en cuenta esta valiosa aplicabilidad en la clínica, se ha demostrado que el deterioro de los valores del GLS en pacientes con isquemia miocárdica secundaria a enfermedad coronaria obstructiva (ECO), pudieran ser un predictor de disfunción cardiaca en reposo⁽¹³⁾, además de asociarse con peores pronósticos clínicos⁽¹⁴⁾.

De igual manera se ha sugerido que en pacientes con isquemia miocárdica sin enfermedad arterial obstructiva, por su sigla en inglés (INOCA), tal descenso en el GLS se interpretaría de la misma manera que en la población con ECO⁽¹⁵⁾. No obstante hasta el momento se ha evidenciado que los resultados son inconsistente, ya que los pacientes con INOCA fisiopatológicamente cursan con una isquemia miocárdica difusa dado por la afectación de las arterias más pequeñas del corazón, las cuales son incapaces de regular el flujo sanguíneo en diversas situaciones que requieran incremento de la demanda de perfusión y por consiguiente pueden desarrollar insuficiencia cardiaca con probable fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada⁽¹⁶⁾.

Generalmente los pacientes con esta entidad clínica denominada INOCA hacen parte de la población que cursa con síndrome cardiaco X (SCX); el cual hace referencia a las mujeres menopaúsicas con cuadro de angina, cambios electrocardiográficos como depresión del segmento ST, pero sin evidencia de lesión en coronarias por angiografía normal o ecocardiografía estrés (EE) negativa^(17-19). Por lo anterior se ha considerado que la fisiopatología de este subgrupo de pacientes radica en una disfunción microvascular (DMV) que se distribuye de forma dispersa por todo el miocardio⁽²⁰⁾ o puede involucrar áreas pequeñas de isquemia que no generan una alteración de la contractilidad cardiaca, dado la integridad del tejido circundante y su irrigación; evitando así que la disfunción cardiaca sea fácilmente detectable por ecocardiografía⁽²¹⁾.

La medición del GLS es una ventaja sobre los parámetros ya conocidos de disfunción miocárdica medidos por ecocardiografía convencional, ya que ésta última solo analiza el miocardio radial y escasamente la deformación oblicua de las células subendocárdicas⁽²²⁾; pero se ha demostrado que las fibras longitudinales medidas por el GLS son las susceptibles de isquemia, porque se encargan en mayor proporción de determinar la función sistólica⁽²³⁾.

Es así como el GLS se ha posicionado como un marcador temprano de disfunción miocárdica, demostrado por estudios descritos como el de Cadeddu et al.⁽²⁴⁾, donde se analizaron pacientes con SCX cuya fisiopatología consiste en una DMV. En esta oportunidad se realizó un estudio de casos y controles, comparando 22 mujeres postmenopáusicas con SCX vs 20 mujeres sanas, emparejadas por edad e índice de masa corporal (IMC); con el fin de evaluar la contribución de las distintas capas miocárdicas (endocárdica, mesocárdica y endocárdica) a la función global del VI durante el ejercicio. Se usó ecocardiografía con seguimiento de GLS. Los resultados arrojaron que en los dos grupos la función contráctil global en reposo y durante el ejercicio fue normal, pero en la capa subendocárdica durante el ejercicio de las pacientes con SCX mostraron incrementos significativamente menores en el GLS 1.33 ± 2.93% vs los controles 6.64 ± 2.62%, con una P <0.001; Confirmando la existencia de una reserva de perfusión miocárdica reducida en pacientes con SCX. Dichos hallazgos sugieren que la DMV afecta principalmente al subendocardio y posiciona a la ecocardiografía y el análisis del GLS como una herramienta diagnóstica más sensible y no invasiva para evaluar disfunción ventricular.

De igual manera Michelsen et al.⁽²⁵⁾; Investigaron si la DMV en mujeres sin ECO, estaba asociada con la función sistólica y diastólica del VI en reposo y bajo estrés farmacológico inducido por dipiridamol; encontrando que, de las 919 mujeres incluidas, el 26% tenía DMV, definida como reserva de velocidad del flujo coronario (RVFC) < 2 y la DMV se asoció con una menor reserva de GLS durante el estrés, indicando una menor capacidad contráctil del VI.

Ahora bien, los pacientes que cursan con isquemia miocárdica secundaria a DMV, presentan desenlaces cardiovasculares adversos^(26,27), de ahí que ha crecido el interés en detectar de forma temprana tal disfunción, así como evaluar factores y o índices alterados que puedan predecir la aparición de esta⁽²⁸⁾. Adicionalmente este grupo de pacientes suele presentar dolor torácico que no necesariamente es de origen cardiaco isquémico o no isquémico, lo que llevo a la aparición del estudio Cambios en la isquemia y la angina durante un año con base en el estudio ISCHEMIA (CIAO-ISCHEMIA)⁽²⁹⁾. Este estudio tenía como objetivo la relación entre la angina y la isquemia mediante un EE, en un periodo de un año. En los resultados se encontró que los pacientes con INOCA presentaron mejoría en la isquemia y en la angina, pero no se vio correlación entre ambas variables. Lo que confirma que la angina en pacientes con INOCA puede estar mediada por múltiples factores, incluyendo la DMV, disfunción endotelial y alteraciones en la percepción del dolor; es decir que se considera una fisiopatología compleja aun no esclarecida y que no desvincula el mayor riesgo que tiene esta población en sufrir eventos cardiovasculares. Adicionalmente la severidad de la isquemia no se correlacionó con la frecuencia de la angina, probablemente porque la DMV es caracterizada por una reserva de flujo coronario reducida, lo que contribuye a la isquemia sin estenosis significativa.

Es así como en la actualidad, aunque contamos con pruebas no invasivas que pudieran ser útiles para evaluar la isquemia miocárdica y la disfunción ventricular; sigue siendo una brecha o un reto diagnóstico predecir su aparición en esta población. Lo que lleva a los autores del siguiente trabajo en revisión a buscar evidencia significativa que permita disminuir esta brecha.

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Resumen del trabajo elegido

Teniendo en cuenta que el GLS es una marcador útil de disfunción cardiaca y se altera en presencia de isquemia real por enfermedad coronaria obstructiva; aún hay poco conocimiento sobre su aplicabilidad en pacientes con INOCA, donde la detección temprana de la disfunción cardiaca ha representado un reto diagnóstico mediante técnicas convencionales, principalmente por la ausencia de obstrucción visible en las arterias coronarias pero presencia de isquemia por alteración del flujo a nivel microvascular ; es así como éste artículo buscó como objetivo principal explorar si la alteración en el GLS podría predecir disfunción miocárdica y si la variación del mismo se relacionaba con la gravedad de la isquemia inducible en pacientes con INOCA.

El estudio tuvo como población objetivo pacientes que participaron en el ensayo de CIAO-ISCHEMIA, de los cuales se seleccionaron a 144 pacientes en el momento de la inscripción y 120 en el seguimiento a un año, excluyendo aquellos con enfermedad coronaria obstructiva significativa que corresponde a una estenosis mayor del 50% y cuyas imágenes en el EE fueran técnicamente adecuadas para el análisis del GLS.

La metodología de recolección de datos incluyó un análisis ciego de las imágenes ecocardiográficas con una correlación Inter observador de 0.91 (IC 95%, 0.79-0.96). Esta aproximación garantizó la objetividad de la interpretación de los resultados y permitió minimizar los sesgos.

Para el análisis ecocardiográfico se definieron algunos conceptos y puntos claves:

• Todos los EE fueron evaluados por un investigador cegado.
• El análisis de GLS se realizó por dos investigadores también cegados usando el software TomTec 2D-CPA (versión TTA 2.3).
• La isquemia global se evaluó con base en un modelo estandarizado que analizó 16 segmentos miocárdicos y se definió que la isquemia moderada o grave se determinaba por la presencia de alteración en la contractilidad (hipocinesia, acinesia o discinesia) en tres segmentos.
• El análisis GLS subendocárdico se hizo realizando ventanas apicales de 2, 3 y 4 cámaras.
• Aparte del GLS se realizó un análisis de la deformidad longitudinal regional (DLR), con definición de isquemia en la alteración de la contractilidad por lo menos en 2 segmentos.
• Los valores normales de GLS fueron < -18% según valores ya publicados en otras revisiones. La mejoría del GLS fue un cambio más negativo alejado del 0 y el empeoramiento fue un cambio a un valor más positivo. El cambio significativo en GLS a un año se definió como >15% de cambio relativo y >3% de cambio absoluto.

La metodología y análisis estadístico incluyó la descripción demográfica de la población, el estado clínico del paciente con presencia o no de angina, medida mediante el cuestionario de angina de Seattle (SAQ) y la evaluación de la presencia y severidad de la isquemia inducible por medio de EE, con un análisis posterior para medición del GLS en reposo. Encontrando en la estadística descriptiva que la edad media de la muestra fue de 61 años, compuesta mayormente por mujeres y que los participantes tenían un IMC en el rango de sobrepeso. La alta prevalencia de hipertensión arterial en un 62.5% es un hallazgo que pudiera sugerir que está asociado con el desarrollo de disfunción microvascular. Los síntomas más prevalentes durante el EE fueron el dolor torácico en un 49.3%, disnea en 53.5% y dolor torácico atípico en un 34%, siendo la disnea la manifestación más frecuente en pacientes con INOCA. Las características más prevalentes de la población se muestran en la figura 2.

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Figura 2. Características más prevalentes de la población estudiada.

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También se describieron las características objetivas de la prueba de esfuerzo para toda la cohorte en dos momentos (al ingreso y al seguimiento a 1 año); entre los resultados más relevantes se describe que en el 82.1% de los casos se llegó a un 85% de la frecuencia cardiaca máxima, lo que indica que la mayoría de los pacientes alcanzaron niveles adecuados de esfuerzo durante la prueba, adicionalmente en la inclusión la gran mayoría mostró positividad para isquemia en la prueba en el 93.1%. La capacidad funcional y de respuesta al ejercicio medida por equivalente metabólico (MET) alcanzados comparando los dos momentos en el tiempo, presentó un incremento significativo en la capacidad de ejercicio, pasando de una mediana de 7 [rango intercuartil: (IC) 6.1-9.2] a 7.9 (IC: 6.8-10.1) en los pacientes con seguimiento (p=0.013). Esto sugiere una mejora en la capacidad funcional con el tiempo. La FEVI durante el esfuerzo mostró una mejora significativa, aumentando de 61% (IC: 58-67) a 67% (IC: 60.72) con una P estadísticamente significativa <0.001. Lo que indica una respuesta más eficiente del ventrículo durante el ejercicio en el seguimiento. Otro hallazgo importante fue la drástica reducción de la isquemia inducida (pruebas de esfuerzo positivas y de segmentos isquémico), con una proporción de pruebas positivas del 93.1% en la inscripción a 42% en el seguimiento (p<0.001) y una reducción de la extensión de la isquemia respaldado por el descenso de la mediana de los segmentos isquémicos de 4 a 0 con una p<0.001. En cuanto a las localizaciones de isquemia (anterior, inferior y lateral) presentaron reducciones significativas en el seguimiento (todos con P <0.001), indicando una mejora global en la perfusión miocárdica. También se observó una reducción significativa en la incidencia de dolor torácico limitante durante la prueba del 11.9% al 2% (p=0.003). Los otros síntomas (dolor torácico no limitante, disnea, claudicación y otros) no mostraron cambios estadísticamente significativos. Con lo anterior se puede sugerir que los pacientes de la cohorte estudiada presentaron una mejoría clínica significativa en la respuesta al estrés a lo largo del año de seguimiento.

De igual manera se realizó una comparación de los factores clínicos, demográficos de acuerdo a los resultados de la prueba de esfuerzo, que dado su dicotomía (positiva o negativa) se realizó entre dos subgrupos; además de la evaluación en dos momentos en el tiempo, al ingreso (Tabla 1A) y al año del seguimiento (Tabla 1B); con el fin de identificar posibles factores asociados a la isquemia inducible.

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Tabla 1. Las demás variables (factores de riesgo, historia clínica, etc.) no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, por lo que no se incluyen.

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En los resultados se encontró que la mayoría de los pacientes tuvieron una prueba de esfuerzo positiva al ingreso y en el seguimiento a un año, indicando una persistencia de la isquemia en la población estudiada. Sin embargo la cantidad de segmentos afectados varió, pero en general, los pacientes con prueba positiva presentaron más segmentos afectados, lo que sugiere una mayor severidad de la enfermedad isquémica. De igual manera en el seguimiento a un año, los pacientes con prueba de esfuerzo positiva tenían un puntaje más favorable en la escala de SAQ, lo que podría implicar una mejor percepción de los síntomas a pesar de la persistencia de la isquemia; sin embargo se observó un aumento significativo en el uso de medicamentos tipo bloqueadores de canales de calcio, de un 17% al inicio a un 29% en el seguimiento a un año; sugiriendo que hubo un ajuste al tratamiento para mejorar el control de síntomas.

Finalmente se realizó un análisis para establecer la asociación de los valores de GLS con cada variable de forma transversal (en el momento del reclutamiento) y al año de seguimiento usando pruebas de t student para variables cuantitativas y chi cuadrado para variables cualitativas y para el análisis longitudinal se usaron pruebas de wilcoxon y macnemar según correspondiera la variable cuantitativa o cualitativa respectivamente (ver tabla 2). Así mismo, se evaluó si los cambios del GLS en el tiempo, tenían alguna asociación con los resultados ecocardiográficos, el número de segmentos isquémicos vistos o el Índice de Motilidad Parietal (WMSI).

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Tabla 2. Variables clínicas y demográficas asociadas al resultado del GLS normal vs anormal.

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Para esta posible asociación, se estableció que aunque la mayoría de los pacientes tenían valores normales al inicio y al seguimiento de GLS; se observó una mejoría en la mediana de GLS con el seguimiento a un año, sugiriendo una cierta recuperación de la función miocárdica en algunos pacientes y haciendo que el GLS pudiera ser usado para predecir alteraciones en la función miocárdica relacionadas con la isquemia inducible. Específicamente, el 83% de los pacientes mostraron valores normales del GLS al inicio del estudio y esta proporción aumentó al 94.2% tras el seguimiento a un año. Además, no se encontró una asociación significativa entre los valores de GLS y la presencia o severidad de isquemia inducible. Tampoco se observó correlación entre los valores del GLS durante el seguimiento y los cambios en los segmentos miocárdicos isquémicos detectados en pruebas de estrés, lo que sugiere que la mayoría de los pacientes con INOCA tienen una función ventricular conservada en el tiempo.

Los autores analizaron la correlación entren el GLS anormal y diferentes variables clínicas; encontrando mayor prevalencia de alteración de éste parámetro en la población hispana/latina (29.2% vs 7.5% con una P= 0.006), con índice de masa corporal más alto (30.9 vs 28.1 kg/m², p =0.023; con niveles más altos de colesterol LDL (115.3 vs 94 mg/dl, p =0.036); fracción de eyección más baja (57% vs 63, p<0.001). Los anteriores factores clínicos asociados a la anormalidad del GLS sugieren que puede haber alteración de la función miocárdica silente.

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Discusión

La utilidad del GLS como medida no invasiva para determinar la presencia de isquemia miocárdica secundaria ECO ya ha sido demostrada⁽¹³⁾, pero su aplicación en INOCA es aún debatible⁽²⁹⁾, aun conociendo que la prevalencia de los pacientes que son llevados a angiografía coronaria por presencia de angina sin evidencia de obstrucción macrovascular es del 30-60%, generando un impacto clínico importante si se logra establecer una relación entre la anormalidad y variación del GLS en éste tipo de población, ya que pudiera servir como predictor de isquemia en pacientes sintomáticos⁽³⁰⁾.

Sin embargo los resultados de éste estudio mostraron que el GLS en la mayoría de los pacientes estudiados fue normal; con una proporción del 83% al inicio. Concluyendo así, que el GLS es una medición que no predice isquemia inducible, ni la localización o severidad de la isquemia en pacientes con INOCA. Tampoco en su seguimiento al año, se documentaron cambios significativos en el GLS, con 94.2% de estudios normales, sin documentar relación con el número de áreas isquémicas. Estos hallazgos también fueron confirmados por Eskerud et al.⁽³¹⁾, donde reportaron valores de GLS normales frecuentemente en reposo.

Esta variación en los resultados entre paciente con ECO y paciente con INOCA se pudiera explicar por la presencia de mecanismos fisiopatológicos diferentes para la aparición de isquemia en ambas patologías a lo que se suma que la DMV en la población con INOCA tiene una distribución difusa⁽³²⁾. Esto se ha explicado por el compromiso subendocárdica de la disfunción, el cual difiere de la obstrucción epicárdica que se presenta en los pacientes con ECO, ocasionando así un patrón diferente en el remodelado miocárdico que no es detectable en reposo. Estos hallazgos también fueron validados en otro estudio con resonancia magnética cardiaca de estrés, donde se vio que los pacientes con INOCA tuvieron patrones de perfusión diferentes a los que tiene ECO⁽²⁵⁾.

En contraste otros autores como Reynolds et al⁽²⁹⁾, sugieren que si bien el GLS en reposo puede ser normal; podría existir un deterioro del mismo bajo condiciones de estrés, pero en éste estudio la ausencia de asociación de éste parámetro con la presencia, gravedad o localización de la isquemia en el EE invita a ampliar la investigación en ésta campo.

En el análisis realizado también se pudo ver una disminución en la positividad de los EE del 93.1% al 42.5% en el seguimiento a un año sin cambios significativos, probablemente explicado por una DMV dinámica que indica una recuperación de la lesión, ya sugerida por Taqueti et al.⁽³³⁾, o ese efecto se podría explicar por las limitaciones propias de la ecocardiografía para detectar isquemia microvascular. También Montone et al.⁽³⁴⁾ en resultados similares encontró que es probable que existan fenotipos de INOCA⁽³⁵⁾ que responden de forma diferente al manejo médico instaurado y la no progresión de la lesión puede darse gracias a el efecto a largo plazco de las terapias previas recibidas no documentadas.

Si bien el estudio no pudo validar la hipótesis alterna, sí se logró documentar factores asociados con el GLS anormal, que pudiéramos tomar como predictores de desenlaces negativos. Entre estos está el IMC elevado (31 vs 28.1 kg/m², p= 0.023) y la etnicidad hispánica. Estos hallazgos también han sido validados en otros estudios recientes⁽³⁶⁾, donde se confirma el impacto negativo de la obesidad sobre los valores en el GLS, independiente de la presencia o no de isquemia. Ahora bien, es probable que la asociación de la obesidad con el deterioro del GLS no sea explicada exclusivamente por el IMC, si no; que puede ser el resultado de una disfunción metabólica sistémica dada principalmente por la resistencia a la insulina la cual no fue estudiada y lleva a explorar la asociación con otros componentes del síndrome metabólico⁽³⁷⁾.

Con base en todos estos hallazgos se confirma que la DMV es de probable etiología multifactorial⁽³⁸⁾ y pudiera ser necesario incluir en el diseño de un estudio la medición de pruebas específicas que analicen la reserva de flujo coronario, las cuales no se incluyeron en este estudio, siendo la medición de ésta parámetro relevante porque clasificar la población de acuerdo al mecanismo desencadenante de la lesión puede reportar asociaciones significativas entre el GLS y el mecanismo de isquemia⁽³⁹⁾.

Entre otras limitaciones de éste estudio está el desbalance de en los grupos comparados siendo las pruebas positivas (n = 136) y las negativas (n = 8), siendo la comparación muy desequilibrada y esto finalmente limita la potencia estadística así como la interpretación de los resultados y su validez externa. Otra falencia fue la definición no sustentada de los valores de corte de GLS en < -18, ya que por ejemplo algunos autores proponen que eso valores de corte debe parametrizarse de acuerdo a variables demográficas de los individuos⁽⁴⁰⁾. Adicionalmente es necesario evaluar la variación entre el GLS en reposo vs esfuerzo⁽³³⁾, ya que es probable que las mediciones durante el estrés tengan una variación de mayor impacto.

Por otro lado el estudio tiene como fortaleza la metodología rigurosa que mostraron, haciendo la evaluación centralizada y ciega de las imágenes garantizando de esta manera la objetividad de los resultados. Además de continuar disminuyendo la brecha importante que hay en la literatura sobre el enfoque diagnóstico de la angina en pacientes con INOCA.

Finalmente dado los resultados encontrados, aunque el GLS en reposo podría no ser una herramienta primaria útil para identificar y así diagnosticar la isquemia en pacientes con INOCA, esto no descarta su posible utilidad en combinación con otras técnicas como la resonancia magnética con perfusión o tomografía por emisión de positrones, que ofrecen una mejor evaluación de la isquemia difusa⁽⁴¹⁾. También deja otras líneas de investigación abiertas como evaluar en estudios longitudinales si el GLS a largo plazo puede predecir otros resultados clínicos en pacientes con INOCA; evaluar la utilidad del GLS en combinación con técnicas avanzadas de imagen para mejorar la detección de disfunción microvascular y explorar si la normalidad del GLS podría ser utilizada para estratificación del riesgo y guiar decisiones terapéuticas en ésta población; lo que a futuro puede llevar a disminuir procedimientos invasivos con mejores indicadores de morbimortalidad.

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Conclusión

En pacientes con INOCA, el GLS en reposo no predice la presencia o severidad de la isquemia inducible.

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