Variantes genéticas asociadas con la miocardiopatía inducida por quimioterapia

La miocardiopatía inducida por quimioterapia (MCDQ) se asocia con la exposición acumulada a fármacos antineoplásicos así como a enfermedades cardiovasculares preexistentes. Las diferencias interindividuales en la respuesta a estos tratamientos pueden ser explicadas por factores genéticos. Se estima que nuestros genes pueden explicar entre el 20 y el 95% de la variabilidad observada en la respuesta y eficacia a los tratamientos. La hipótesis del estudio fue evaluar si una predisposición genética para el desarrollo de miocardiopatía dilatada (MCD) puede contribuir en la aparición de la MCDQ.

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Antecedentes

En la actualidad, el cáncer representa una epidemia que puede ser considerada como un problema de salud pública; es la segunda causa de mortalidad en Estados Unidos y en la Unión Europea, siendo responsable del 27% de las muertes. Se espera que aproximadamente entre los años 2025 y 2030 sobrepase a las enfermedades cardiovasculares. Por su parte, el desarrollo farmacológico ha experimentado un auge en los últimos años, permitiendo una mejora significativa en la supervivencia y pronóstico a largo plazo de los pacientes afectados por neoplasias malignas. La cardiotoxicidad es un efecto adverso conocido de la terapia oncológica, que limita en muchas ocasiones una adecuada administración de los tratamientos con una disminución de su eficacia. Cáncer y corazón comparten factores de riesgo, la terapia contra el cáncer es un potencial factor de riesgo cardiovascular (FRCV) que puede generar complicaciones cardiovasculares graves. La MCDQ se define como una disminución de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes expuestos a fármacos antitumorales, con o sin signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (IC). El estudio de las bases fisiopatológicas y moleculares son esenciales para determinar medidas preventivas y terapéuticas que permitan una disminución de la incidencia de la toxicidad, sin influir en la efectividad de la terapia oncológica.

Los pacientes oncológicos con enfermedades cardiovasculares preexistentes o FRCV tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad a corto plazo en relación con el tratamiento. Para que exista cardiotoxicidad deben mediar factores de riesgo clínico propios del pacientes y factores propios del agente antineoplásico. En lo que se refiere a la terapia utilizada, el tipo de fármaco, la dosis aplicada durante cada sesión y la dosis acumulada, así como la frecuencia, vía de administración y otros agentes empleados en combinación, son los factores que contribuyen a la forma y el tiempo de presentación de la toxicidad. En cuanto al paciente, es importante la edad, las enfermedades cardiovasculares preexistentes, radioterapia previa especialmente en el mediastino o alteraciones metabólicas se consideran entre los factores relacionados con el paciente enfermo de cáncer ^(1-5). Estudios poblacionales han demostrado que los pacientes con FRCV tienen más probabilidad de desarrollar cáncer a lo largo de los años. Un amplio estudio longitudinal de cohortes ha analizado la incidencia de cáncer en una población norteamericana de 20.305 individuos a lo largo de 15 años. La edad, el sexo, el tabaquismo, la obesidad y la diabetes mellitus se asocian de forma significativa con la aparición de cáncer⁽⁶⁾.

El control de los FRCV es necesario en la prevención cardiovascular, y la importancia de este concepto es mayor en los pacientes oncológicos. El término “cardioprotección” tiene como objetivo evitar o reducir el desarrollo de daño cardiovascular secundario al tratamiento oncológico, y se debe basar en un enfoque de equipo multidisciplinar formado por oncólogos y cardiólogos para el manejo de los pacientes complejos con cáncer y múltiples comorbilidades. Los tratamientos neurohormonales durante la quimioterapia con antraciclinas (con o sin tratamiento posterior con trastuzumab) han reducido el riesgo de disminución de la FEVI durante el seguimiento en diversos ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Algunos metanálisis recientes que han incluido pacientes oncológicos tratados con quimioterapia con antraciclinas y terapias dirigidas a HER2 han documentado que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, bloqueadores beta y antagonistas del receptor de mineralocorticoide tienen un beneficio significativo en la prevención de la reducción de FEVI, aunque no se han demostrado diferencias estadísticas en la incidencia de IC franca u otros resultados clínicos^(7-8).

La cardiotoxicidad derivada de los tratamientos contra el cáncer se ha convertido en uno de los problemas clínicos más importantes a los que se enfrentan cardiólogos y oncólogos en su día a día. El registro CARDIOTOX mostró que el 37,5% de los pacientes incluidos desarrollaron cardiotoxicidad durante el seguimiento: 31,6% disfunción miocárdica leve, 2,8% moderada y 3,1% disfunción miocárdica grave. La tasa de mortalidad en el grupo de cardiotoxicidad grave fue de 22,9 muertes/100 pacientes/año frente a 2,3 muertes/100 pacientes/año en los grupos leve y moderado⁽⁹⁾.

Factores de riesgo clínicos de cardiotoxicidad

• Paciente muy joven (<10 años)
• Paciente anciano (> 65 años)
• DM preexistente
• HTA (preexistente o en el momento del tratamiento)
• Tabaquismo activo o previo
• Tratamiento previo a base de antraciclinas (Doxorubicina)
• Radioterapia mediastínica o torácica previa
• Tratamiento previo combinado con anticuerpos monoclonales (HERS2) trastuzumab y una antraciclina
• Función sistólica del VI basal anormal con FEVI <0,50
• Biomarcadores cardíacos elevados antes del inicio de la terapia contra el cáncer

Se han descrito efectos tóxicos cardiovasculares con prácticamente todos los fármacos antineoplásicos, incluidas las terapias dirigidas. Las antraciclinas se usan comúnmente para tratar tanto los tumores sólidos como las neoplasias malignas hematológicas en niños y adultos. La cardiotoxicidad es el principal efecto secundario que limita su uso; su toxicidad se relaciona con la dosis total acumulada recibida, y puede aparecer hasta en el 65% de los pacientes que reciben dosis superiores a los 550mg/m². Existe una variación muy importante en la susceptibilidad individual a la toxicidad por quimioterapia. Se han reconocido factores clínicos adicionales que pueden contribuir como la presencia de factores de riesgo cardiovascular preexistentes, las edades extremas y el sexo femenino. Sin embargo, en algunos casos, la aparición de una MCDQ no puede explicarse exclusivamente por los factores de riesgo establecidos, lo que sugiere que existen otros factores de riesgo no identificados que podrían explicar esta variabilidad en la susceptibilidad. Entre estos factores de riesgo podrían estar las alteraciones genéticas⁽¹⁰⁾.

Desde finales de la década de 1950 se han hecho muchos avances en el estudio de la genética. Los primeros estudios se centraron en el análisis de las consecuencias farmacológicas de variantes de un único gen^(11-13). Sin embargo, se observó que la mayoría de las diferencias en la respuesta farmacológica eran explicadas por la alteración de la función de varios genes junto con factores ambientales, a menudo interactuando^(14-15). Gracias al desarrollo tecnológico de las dos últimas décadas, con la implementación de las técnicas de secuenciación masiva (Next generation Sequencing, NGS), se pudo estudiar de forma simultánea docenas de genes en un corto período de tiempo y a menor coste^(16-17); así, se han podido identificar una amplia colección de biomarcadores, algunos de las cuales se han trasladado de manera efectiva a la práctica clínica. El NGS permitió demostrar el papel del gen sarcomérico que codifica la titina (TTN) en la patogénesis de la MCD, considerado como el mayor avance en el estudio de la MCD hasta la actualidad^(18-20). El NGS también ha permitido realizar estudios a nivel poblacional para conocer la heterogeneidad genética de los individuos sanos. Esto facilita la capacidad para distinguir una variante verdaderamente patogénica de una variante rara pero presente en un porcentaje pequeño de la población general. Gracias a estos avances, se han conseguido grandes bases de datos genéticos de acceso público que han contribuido a mejorar la interpretación de los resultados^(21-23). Este crecimiento en el número de genes y en el acceso a los estudios genéticos en la práctica clínica conlleva la identificación de un gran número de variantes genéticas, muchas de ellas sin un significado claro, que deben ser analizadas con cautela. El Colegio Americano de Genética y Genómica Médica y la Asociación de Patología Molecular han establecido unos criterios para determinar la patogenicidad de las variantes genéticas. Así, una variante genética puede ser clasificada como variante patogénica (VP) o variante probablemente patogénica (VPP) cuando afecte a un gen relacionado con la enfermedad y conduzca a una pérdida completa o parcial de la proteína que codifica, cuando el efecto lesivo de la variante sea demostrado mediante estudios funcionales in vitro o in vivo, cuando la variante sea extremadamente rara y siempre que se demuestre su presencia en varios familiares afectos de la enfermedades y su ausencia en los miembros sanos. Todas las variantes que no cumplen estos criterios se deben de clasificar como variantes de significado incierto (VSI)^(24-25).

En España, desde la Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica (FGx), se están generando guías y recomendaciones técnicas y clínicas, con el objetivo de facilitar la implementación de la FGx en nuestro país. Esto permite estratificar a los pacientes en subgrupos con el fin de proporcionar el tratamiento adecuado al paciente adecuado, a la dosis adecuada y en el momento adecuado. Por ello, la FGx está ampliamente reconocida como un paso fundamental hacia la «medicina personalizada», también conocida como «medicina de precisión».

La titina (TTN) es la proteína más grande del cuerpo humano, el gen que la codifica contiene 363 exones. Es la tercera proteína más abundante en el músculo estriado, cardiaco y esquelético. Se localiza en el interior de los sarcómeros y se encarga de mantener su arquitectura al permitir el correcto alineamiento de los miofilamentos de actina y miosina. La titina abarca cuatro zonas diferenciadas, por lo que tradicionalmente se divide en cuatro regiones distintas: región de la línea M, de la banda A, de la banda I y de la línea Z^(19-26). Actúa conectando la línea Z con la línea M en el sarcómero, de modo que contribuye a la transmisión de fuerza en la línea Z y libera tensión en la región de la banda I. Las variaciones en la secuencia de la titina se han correlacionado con diferencias en las propiedades mecánicas de los músculos.

Las mutaciones en TTN fueron reconocidas como causa de MCD a comienzos de los años 2000⁽²⁷⁾, pero no fue hasta el año 2012, gracias a la técnica de NGS, cuando se pudieron identificar variantes de tipo truncamiento en el gen TTN (TTNvt) en el 25% de los casos de MCD familiar y en el 18% de los casos esporádicos⁽¹⁹⁾. Igualmente, se ha observado una prevalencia de TTNvt del 15% en pacientes con MCD periparto y del 10% en individuos con MCD asociada al alcohol, lo que apoya que un factor de estrés adicional puede desenmascarar el efecto deletéreo de una TTNvt^(10,28). La hipótesis de este estudio fue evaluar si una predisposición genética para el desarrollo de miocardiopatía dilatada (MCD) puede contribuir en la aparición de la MCDQ.

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Resumen del trabajo elegido

Para comprender mejor los determinantes clínicos y genéticos en la aparición de MCDQ, se estudiaron 213 pacientes procedentes de 3 cohortes, pacientes adultos y pediátricos con diversas enfermedades malignas.

La cohorte A estaba conformada por 99 pacientes con varios tipos de cáncer reclutados de forma retrospectiva en Unidades de Insuficiencia Cardíaca de 5 hospitales españoles y 1 inglés. La edad media en el momento del tratamiento era de 48,7 ± 17,1 años, el 33% era varones, con varios tipos de cáncer, siendo el de mama el más frecuente (n=51), seguido por tumores hematológicos (n=38) y otros tumores sólidos (n=10).

Dos cohortes fueron reclutadas de forma prospectiva, en Estados Unidos, la cohorte B, que corresponde a 73 pacientes con cáncer de mama incluidos en ensayos clínicos sobre cardiotoxicidad (edad media en el momento del tratamiento 49,6 ± 10,8 años) y la cohorte C, conformada por 41 pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia mieloide aguda participantes en el ensayo clínico AAML1031 (edad media en el momento del tratamiento 10,8 ± 5,6 años).

El 90% de la cohorte total recibió tratamiento con antraciclinas y el 33% de los adultos fueron tratados con trastuzumab. La dosis acumulada de antraciclinas fue menor de 400 mg/m² en el 93,3% de la cohorte A, el 100% de la cohorte B, y el 2,3% de la cohorte C.

La MCDQ se diagnosticó independientemente de los síntomas, con una reducción de la FEVI ≥ 10% con respecto al valor basal mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA), hasta un valor inferior al 50% (cohorte B) o al 53% (cohorte A y C), en ausencia de otras causas establecidas de disfunción ventricular (enfermedad arterial coronaria, valvulopatía o hipertensión arterial no controlada).

El estudio genético de las cohortes se llevó a cabo mediante la técnica de NGS. Se secuenció un panel de genes preestablecidos relacionados con miocardiopatías, que incluye nueve genes fuertemente asociados con MCD. Las variantes raras fueron definidas como aquellas que presentaban una frecuencia de filtrado alélico menor [MAF] <1,0e-4.

Con el objetivo de conocer el papel de las variantes genéticas en el desarrollo de la MCDQ, se comparó la frecuencia de variantes raras encontrada en las cohortes de MCDQ con la observada en una cohorte de pacientes con cáncer de mama y pulmón que participaban en el programa “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) (n= 2.053), con voluntarios sanos participantes en el “U.K. Digital Heart Project” sin enfermedad cardiovascular ni factores de riesgo conocidos y una resonancia cardíaca normal (n=445). Todos los casos se emparejaron técnicamente y por etnia con la cohorte de MCD y con la cohorte de MCDQ.

Se analizaron las características clínicas y los eventos durante el seguimiento en los pacientes con MCDQ, y se estratificaron por genotipos.

El 76% de todos los pacientes con MCDQ eran mujeres, predominantemente tratadas por cáncer de mama. En las cohortes A y B, la prevalencia de tabaquismo, hipertensión arterial y diabetes mellitus fue comparable a la de la población general de EEUU, pero la hipercolesterolemia en pacientes con cáncer fue menos frecuente. Los pacientes de la cohorte C eran considerablemente más jóvenes, sin factores de riesgo cardiovascular.

La mediana de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el diagnóstico de MCDQ en la cohorte A fue de 3 años (rango 1-9), pero de 0,3 a 0,7 años para las cohortes B y C, debido al estrecho seguimiento cardíaco durante el tratamiento en estas 2 cohortes. Los pacientes con MCDQ en las cohortes A y B eran predominantemente mujeres (81%) con cáncer de mama (73%), con factores de riesgo cardiovascular tradicionales, que habían recibido antraciclinas (86,6%) o trastuzumab (33%), y con un seguimiento entre 8,4 meses y 18 años. En el momento del diagnóstico, la disminución media de la FEVI fue de 23,4 ± 9,2% en la cohorte A, 13,5 ± 3,3% en la cohorte B, y 19,7 ± 6,0% en la cohorte C. En todas las cohortes, el tratamiento con altas dosis acumuladas de antraciclinas (> 400 mg/m²) no se asoció con peor función ventricular (FEVI media = 42,0 ± 9,6%). Pacientes (cohortes A y B) que recibieron trastuzumab sin antraciclinas tenían factores de riesgo cardiovasculares similares, y no hubo diferencias significativas en la FEVI basal o postquimioterapia (descenso medio de FEVI 13,9 ± 3,6%) en comparación con los pacientes que recibieron antraciclinas con o sin otros agentes (descenso medio de FEVI 16,7 ± 7,5%).

Se produjo una recuperación de la función cardíaca en aproximadamente la mitad de los pacientes con MCDQ de cada cohorte, pero el 9% de los pacientes de la cohorte A se sometieron a trasplante cardíaco. La muerte de causa cardíaca ocurrió en el 3% de los pacientes de la cohorte A y en el 5% de los pacientes de la cohorte C.

En cuanto al análisis genético, se observó una prevalencia del 12,2% de variantes raras en los nueve genes específicos causales de MCD entre los pacientes con MCDQ, una prevalencia considerablemente mayor a la observada en la cohorte de pacientes con cáncer del TCGA (5,3%, p=1,98e-04) o en voluntarios sanos (3,4%, p=3,90e-05). Aunque los pacientes con MCQ tenían variantes en varios genes asociados con MCD (BAG3, LMNA, MYH7, TCAP, TNNT2 y TTN), las variantes con mayor representación fueron las variantes de truncamiento en el gen de la titina (TTNvt), con una prevalencia del 7,5% en la cohorte de MCDQ, frente a un 1,1% en los participantes del TCGA (p=7,36e-08), 0,7% en voluntarios sanos (p=3,42e-06) y 0,6% en la población de referencia (p=5,87e-14).

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Tabla 1. Prevalencia de variantes genéticas en distintas poblaciones.

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Desde el punto de vista clínico, se compararon los factores de riesgo, el curso clínico y el pronóstico de los pacientes en función de ser o no portadores de TTNvt, en las cohortes de pacientes adultos (cohortes A y B). En el momento del diagnóstico la FEVI media de los pacientes portadores (34,9 ± 7,4) y no portadores de TTNvt (36,8 ± 9,5; p=no significativa) era comparable. No se observaron diferencias en el sexo ni en la presencia de factores de riesgo cardiovasculares. Tampoco se observaron diferencias en los esquemas de tratamiento recibidos ni en la dosis media de antraciclinas. Sin embargo, los pacientes adultos portadores de TTNvt tuvieron más hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular (p=0,003 para cada una). Al final del seguimiento, el 50% de los pacientes había recuperado la FEVI, independientemente del resultado genético. Sin embargo, la FEVI media final estaba más deprimida en pacientes con TTNvt (39,6 ± 14,2 frente a 48,9 ± 10,8; p=0,03).

Dada la existencia de múltiples factores implicados en el desarrollo de una MCDQ en humanos, se estudió si la prevalencia de TTNvt podía incrementar la susceptibilidad para una MCD inducida por antraciclinas en un modelo experimental murino. Se administró doxorrubicina intraperitoneal (3 dosis de 5mg/kg a intervalos semanales) a ratones genéticamente idénticos, con la excepción de la ausencia (tipo salvaje, WT) o presencia (TTNvt) de una copia de un gen heterocigótico de truncamiento en la banda A de la titina. Los ratones TTNvt no tratados tenían un FEVI normal (no significativamente diferente de los ratones WT); la administración de antraciclinas deprimió de manera comparable la FEVI en ambos genotipos en la semana 4 de tratamiento. Sin embargo, en la semana 8, la FEVI se recuperó hasta el valor inicial en ratones WT pero se mantuvo deprimida hasta la semana 12 en ratones TTNvt (p=0,0004). Así, similar a lo observado en humanos, los ratones transgénicos tratados con doxorrubicina, presentaron una disfunción en la contractilidad ventricular más prolongada, con respecto a los ratones no portadores.

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Discusión

El cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de morbi-mortalidad en el mundo. La International Agency for Research on Cancer (IARC) estimó que en el año 2020 se diagnosticaron aproximadamente 18,1 millones de casos nuevos de cáncer en el mundo, y que dicha cifra aumentará en las dos próximas décadas hasta los 28 millones. Los cánceres más frecuentemente diagnosticados en el mundo en el año 2020 fueron los de mama (que ocupa la primera posición), pulmón, colon y recto, próstata y estómago. En España, como en la mayoría de los países desarrollados, el cáncer es un importante problema de salud pública y una de las prioridades de las líneas de investigación en salud. El número de cánceres diagnosticados en España en el año 2024 se estima que alcanzará los 286.664 casos según los cálculos de REDECAN (Red Española de Registros de Cáncer), lo que supone un ligero incremento con respecto al año 2023. Los cánceres más frecuentemente diagnosticados en hombres serán el de próstata y en las mujeres el de mama^(29-30). Por otro lado, y al igual que se espera un incremento en la incidencia del cáncer a nivel mundial en los próximos años, en España se estima que en 2040 la incidencia alcance unos 341.000 casos. De forma paralela al aumento de diagnósticos nuevos de cáncer, se han producido grandes avances en su abordaje, tanto en el diagnóstico y estratificación, como en los tratamientos médicos, de radioterapia y quirúrgicos, y en las estrategias de detección temprana y difusión de actividades preventivas, que se han traducido en una mejora significativa en las posibilidades de sobrevivir tras el diagnóstico. La mortalidad asociada al cáncer ha experimentado un importante descenso en los últimos 30 años. La supervivencia de cáncer a nivel poblacional es un indicador clave de la efectividad del control del cáncer en los sistemas de salud. Este indicador está muy influenciado, además de por la agresividad del cáncer, por el estadío de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el grado de efectividad del tratamiento terapéutico. La supervivencia a 5 años del cáncer de mama tratado en estadio precoz creció del 79% al 88% en el año 2012. El informe elaborado por la REDECAN que analizaba la supervivencia a los 5 años en los pacientes con cáncer diagnosticados en el periodo 2008-2013, encontró una supervivencia global del 55,3% en los hombres y del 61,7% en las mujeres. Estas cifras demuestran una mejora significativa en la supervivencia del cáncer en España, y que se prevé seguirá mejorando en los próximos años⁽³¹⁾. Pero este descenso de la mortalidad no es uniforme en todos los tumores ni por sexo, siendo el cáncer de pulmón el caso más significativo, con un fuerte incremento de la mortalidad en mujeres en las últimas décadas debido a la incorporación más tardía de la mujer al hábito tabáquico; en los hombres, por el contrario, continúa la tendencia descendente debido a un descenso en el consumo de tabaco.

Pero este incremento en la incidencia del cáncer, conlleva también un aumento en los efectos secundarios de los fármacos antineoplásicos. La MCDQ es uno de los efectos adversos con mayor impacto en la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes; con frecuencia conlleva la disminución, interrupción o suspensión de la quimioterapia, con un importante impacto negativo en el pronóstico oncológico del paciente. Actualmente, la evaluación del riesgo se basa en factores clínicos y factores relacionados con el propio tratamiento oncológico; disponemos de biomarcadores (péptidos natriuréticos, troponina I, troponina T de alta sensibilidad) y técnicas de imagen cardíaca avanzada como el strain o FEVI 3D que permiten detectar la cardiotoxicidad en fases subclínicas^(10,32-33). La identificación de factores de riesgo genéticos nos permitiría seleccionar a aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar MCDQ antes de recibir el tratamiento con quimioterapia.

Este estudio demostró una mayor prevalencia de variantes genéticas asociadas a MCD, predominantemente TTNvt, en pacientes adultos con cáncer y pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda con MCDQ en relación con los controles sanos.

Se identificaron TTNvt en 16 de 213 casos de MCDQ (7,5%), una prevalencia considerablemente mayor que en los participantes no seleccionados de TCGA con cáncer de mama y pulmón (1,1%, p=7,36e–08) o voluntarios sanos (0,7%, p=3,42e–06). La mayor carga de estas variantes genéticas, indica que es un componente importante en la susceptibilidad a la MCDQ. Demuestra que la genética puede contribuir a la aparición de MCDQ en diferentes tipos de cáncer y regímenes de tratamiento, en particular, aquellos que incluyen antraciclinas y trastuzumab. Es notable que la insuficiencia cardíaca, el trasplante cardíaco, la muerte súbita abortada y la muerte cardíaca ocurrieron años después de completar los regímenes de quimioterapia en algunos pacientes con MCDQ, lo que subraya la necesidad de seguimiento cardíaco continuo en pacientes con MCDQ.

Estos datos establecen una relación genética entre MCDQ y MCD. Se encontraron variantes de miocardiopatía en el 12,2% de los pacientes con MCDQ, mientras que ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes con MCD familiar y esporádica. Valdría la pena estudiar si análisis genómicos más amplios pueden descubrir contribuyentes genéticos adicionales a la MCDQ. Los TTNvt son significativamente prominentes en la MCD, ocurriendo en el 15% de los pacientes ambulatorios y en el 25% de los pacientes en etapa terminal, pero rara vez se identifican en la MCD de inicio en la infancia, mientras que en este estudio se identificaron TTNtvs en el 8,1% de los adultos y el 5,0% de los niños con MCDQ. Los TTNvt encontrados en pacientes con MCDQ, al igual que los de pacientes con MCD, alteraron los exones que se expresan constitutivamente en el corazón y están sobrerrepresentados en la banda A. Los TTNvt también ocurren en aproximadamente el 15% de los pacientes con miocardiopatía periparto y en aproximadamente el 10% de las personas con miocardiopatía alcohólica; estos datos sugieren que un estrés cardiovascular adicional puede desenmascarar los efectos cardíacos nocivos de los TTNvt. De acuerdo con esta suposición, los análisis in vitro de cardiomiocitos isogénicos humanos (derivados de células madre pluripotentes inducidas) demuestran que la titina proporciona una conexión mecánica esencial que propaga las tensiones de tracción diastólica de la miosina β-cardíaca durante la formación de sarcómeros. Los cardiomiocitos con TTNvt tienen un reensamblaje disminuido de sarcómeros después del estrés en comparación con las células sin TTNvt. Es probable que la quimioterapia, al igual que el embarazo y el exceso de alcohol, sea una provocación importante que los TTNvt toleran mal, una conclusión que está respaldada tanto por estos datos en humanos como por los análisis de ratones TTNvt tratados con antraciclina.

Al final del seguimiento sólo el 50% de los pacientes normalizaron la FEVI. Esta baja tasa de recuperación se ha descrito en otras series de MCDQ, y se relaciona con el efecto cardiotóxico irreversible de las antraciclinas así como al tiempo hasta el diagnóstico; cuanto más tardío sea el diagnóstico y, por tanto, el inicio del tratamiento, menos probable es la recuperación de la función ventricular. En este estudio, la mediana de tiempo transcurrido entre la administración del tratamiento cardiotóxico y el diagnóstico de MCDQ y por tanto de inicio del tratamiento farmacológico fue muy larga, 3 años de mediana, lo que podría explicar estos resultados.

Hay varias limitaciones en este estudio. La cohorte A fue reclutada retrospectivamente después del diagnóstico de MCDQ, y estos pacientes tenían fenotipos más graves y duraciones de seguimiento más largas que los pacientes identificados prospectivamente en las cohortes B y C. Debido a que el cáncer de mama fue el diagnóstico más común en pacientes adultos con MCDQ y todos los pacientes pediátricos tenían leucemia mieloide aguda, estos hallazgos pueden no ser relevantes para otros cánceres y otros regímenes de tratamiento. Todos los pacientes recibieron dosis de quimioterapia individuales y tratamientos adicionales basados en práctica clínica y protocolos de tratamiento. Estas y otras variables pueden influir en la susceptibilidad a la MCDQ.

El diagnóstico de MCDQ se realizó siguiendo las guías de práctica clínica disponibles en el 2019; las guías publicadas en 2020 avalan la definición de disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento del cáncer (DC-RTC) que surge de la necesidad de armonizar las distintas terminologías y definiciones utilizadas para describir el espectro de TCV-RTC, lo que generaba inconsistencias en el diagnóstico y el manejo^(10,34-36). Las definiciones actuales de DC-RTC se basan en la reducción de la FEVI y/o los cambios relativos en la deformación o strain longitudinal global (SLG). Una FEVI normal no excluye la presencia de DC-RTC y los parámetros de deformación pueden detectar una alteración sistólica temprana con suficiente fiabilidad. La ecocardiografía tridimensional es la modalidad ecocardiográfica de elección para la evaluación de la FEVI y los volúmenes cardíacos. En este trabajo, no se utilizó la definición de DC-RTC ni se utilizaron técnicas avanzadas de imagen cardíaca.

Este estudio comparó la frecuencia de TTNvt entre pacientes con MCDQ con la frecuencia de TTNvt en una gran cohorte de pacientes con cáncer que participaron en TCGA, una fracción de los cuales probablemente desarrolló MCDQ. Una limitación del estudio es que no sabemos qué sujetos de TCGA desarrollaron MCDQ, lo que podría afectar la precisión de la estimación de frecuencia de TTNvt en la cohorte de cáncer libre de MCDQ. Un grupo de comparación más ideal habría sido el de pacientes tratados con quimioterapia que no desarrollaron miocardiopatía.

Dado que la administración de un tratamiento de quimioterapia puede prolongar o salvar la vida de los pacientes con cáncer, resulta imprescindible desarrollar estrategias que nos permitan identificar de forma adecuada a aquellos pacientes que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular secundaria al tratamiento. Actualmente, la estratificación del riesgo se basa en la imagen fundamentalmente del ecocardiograma (FEVI), y biomarcadores circulantes, que no son suficientes para predecir la susceptibilidad individual. Además, las recomendaciones sobre el manejo de estos pacientes son limitadas y a menudo recomiendan la interrupción o suspensión de la quimioterapia, con el impacto negativo que esto conlleva en la supervivencia de los pacientes oncológicos. La identificación de factores de riesgo genéticos ofrece nuevas oportunidades para identificar a los pacientes con cáncer con alto riesgo de desarrollar MCDQ y con peor pronóstico. En la actualidad, la MCDQ es una forma de MCD que no se considera dentro de las posibles cardiopatías de origen genético, por lo que suele excluirse de este tipo de cohortes estudiadas genéticamente. Estos resultados apoyan la existencia de una predisposición genética que aumenta la susceptibilidad individual al desarrollo de la MCDQ. Por lo tanto, el genotipo, junto con la dosis acumulativa de quimioterapia y los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, puede ayudar en la identificación de pacientes con cáncer con mayor riesgo de desarrollar MCQ. Investigaciones futuras determinarán si el reconocimiento temprano de los pacientes con cáncer con alto riesgo de MCDQ a través de pruebas genéticas puede optimizar los tratamientos cardiovasculares y contra el cáncer para reducir la MCDQ y al mismo tiempo proporcionar una terapia eficaz contra el cáncer.

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Conclusión

Se trata del primer estudio que demuestra que ser portador de variantes genéticas relacionadas con la MCD, particularmente TTNvt, se asocian al desarrollo de MCDQ. La prevalencia de estas variantes genéticas fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron MCDQ con respecto a lo observado en individuos sanos, y similar a la observada en pacientes con MCD. Además, se asocia a un peor curso clínico en la MCDQ comparado con pacientes con resultado genético negativo. El estudio confirma que existe un sustrato genético en la MCDQ, y sugiere que probablemente en un futuro sea importante conocer la base genética de la enfermedad en cada paciente para ofrecer un manejo personalizado de la enfermedad.

La predisposición genética es un factor modulador de la susceptibilidad individual para la aparición de MCDQ y podría incluirse como un factor de riesgo emergente que ayude en la estratificación de los pacientes antes de recibir un tratamiento con quimioterapia. Aunque en la actualidad no hay evidencia suficiente para recomendar un análisis genético de forma rutinaria, en el futuro, un enfoque genético personalizado podría ayudar a definir la susceptibilidad al desarrollo de enfermedad cardiovascular en pacientes con cáncer.

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