Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (ISGLT2) han demostrado mejorar los desenlaces caracterizados por una reducción en la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), moderadamente reducida (ICFEmr) y preservada (ICFEp); además de tener efectos de protección renal en estos pacientes. Por otra parte, algunas terapias antineoplásicas están asociadas con un riesgo aumentado de cardiomiopatía e insuficiencia cardiaca. Este estudio, evalúa la eficacia de los ISLGT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca o disfunción cardiaca relacionada con tratamiento contra el cáncer (DCRTC).
Revista original
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Lo mejor de la literatura en Cardio-Onco-Hematología
Maribel Alvarado Montes de Oca
Ciudad de México, México.
Antecedentes
Dado que la función de los inhibidores de SGLT2 esta fisiológicamente restringida a los túbulos renales, son muy selectivos en el bloqueo de la reabsorción de glucosa en el riñón y la reabsorción renal de glucosa se caracteriza por un umbral debido a la saturación de SGLT en el túbulo. Normalmente, toda la glucosa filtrada se reabsorbe, pero si la concentración sanguínea de glucosa excede los 200mg/dl, existe una relación lineal entre la concentración sanguínea de glucosa y la excreción urinaria de glucosa. Los ISGLT2 también tienen una serie de efectos sistémicos como la reducción de la presión arterial, la pérdida de peso y la reducción de la inflamación, lo que también los hace eficaces para la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal. La evidencia epidemiológica en pacientes diabéticos sugiere que las personas tratadas con inhibidores de SGLT2 podrían presentar una menor incidencia y mejor pronóstico en los casos de cáncer.
Por lo anterior, su indicación está bien justificada en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca independiente de su clasificación en base a los estudios: EMPEROR-Reduced (Empaglifozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduce Ejection Fraction), DAPA-HF (Dapaglifozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) EMPEROR-Preserved (Empaglifozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), DELIVER (Dapaglifozina Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure). Y las guías actuales de práctica clínica del American College of Cardiology, American Heart Association, Heart Failure Society of America y las guías de la European Society of Cardiology de insuficiencia cardiaca recomiendan el uso de ISGLT2 en todo el espectro de pacientes con insuficiencia cardiaca (1,2).
Sin embargo, se debe prestar atención a grupos nuevos de pacientes como son aquellos con riesgos cardiovasculares que serán sometidos a tratamiento onco-hematológico; así como los pacientes que en forma secundaria desarrollan cardiotoxicidad al uso de estos tratamientos.
La cardiotoxicidad se define como la aparición de una disfunción del músculo cardiaco a causa de la exposición de un tratamiento antineoplásico, con la posibilidad de que progrese a insuficiencia cardiaca. Se denomina cardiotoxicidad preclínica a la fase inicial de una miocardiopatía, cuando la enfermedad aún no es clínicamente manifiesta.
La incidencia de la cardiotoxicidad puede variar según el tipo de tratamiento antineoplásico y el tipo de sistema de detección utilizado para establecer el diagnóstico.
El empleo de la troponina I cardiaca de alta sensibilidad, los parámetros ecocardiográficos como el strain (deformación) y biomarcadores son capaces de identificar a los pacientes con riesgo de sufrir una enfermedad cardiaca y pueden ser útiles para establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad. Los fármacos antineoplásicos, los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), los inhibidores de tirosinasa, las antraciclinas (doxorrubicina y epirubicina) que se emplean principalmente a la par para el tratamiento del cáncer de mama y los cánceres hematológicos; inducen una cardiotoxicidad irreversible, de manera dependiente de la dosis y a través de la generación de radicales libres, el daño del ADN, la muerte celular de los cardiomiocitos y las células progenitoras cardiacas.
La cardiotoxicidad por quimioterapia es considerada con alguno de los siguientes factores:
- Cardiomiopatía caracterizada por la disminución en la función ventricular izquierda que sea global o más severa hacia el septum.
- Síntomas de insuficiencia cardiaca.
- La disminución de al menos 5% de la fracción de eyección con síntomas de insuficiencia cardiaca o menos del 10% sin síntomas de insuficiencia cardiaca.
- La cardiotoxicidad se puede presentar de forma temprana durante el tratamiento y hasta 40 años después de finalizada la terapia.
Entendiendo la variable tiempo al daño miocárdico se clasifica en:
- Aguda o subaguda: cuando se desarrolla desde el inicio del tratamiento hasta dos semanas después de terminado.
- Crónica: cuando la toxicidad aparece posterior a un año de completar la terapia se denomina temprana y a los que ocurren años después se denomina tardía.
El objetivo en la quimioterapia es la inhibición de la división celular, para lograr esto se debe recurrir a diversos grupos de medicamentos citotóxicos, agentes hormonales, inhibidores de la proteína quinasa y los anticuerpos monoclonales. Sin embargo, su efecto clínico no es selectivo, afectando las células no cancerígenas propias de organismo y generando toxicidad.
Dentro de los agentes antineoplásicos los medicamentos que tienen el riesgo de producir la cardiotoxicidad se clasifican en 2 tipos:
- Tipo 1: La cardiotoxicidad con mecanismo similar a las antraciclinas. Su toxicidad cardiaca es dosis dependiente y es productora de daño cardiaco irreversible.
- Tipo 2: La cardiotoxicidad con mecanismo similar al trastuzumab relacionado con un daño cardiaco reversible que permite la recuperación de la funcionalidad y un reinicio del régimen si está indicado. Por lo anterior no hay cambios ultraestucturales en los miocitos.
Los mecanismos fisiopatológicos generales y específicos en los medicamentos son los siguientes:
- La producción de radicales libres (RL) o especies reactivas de oxígeno (ERO)
- Los defectos de la estructura y función mitocondrial.
- La alteración en la expresión genética.
La consecuencia final es la muerte miocárdica celular, demostrada por la inducción de apoptosis, asociada a la deprivación del crecimiento y supresión de la angiogénesis, comprometiéndose la capacidad de reparación.
En cuanto a la cardiotoxicidad por radiación, la disfunción de las células cardiacas debido al estrés oxidativo de las exposiciones a la radiación es un mecanismo importante de toxicidad cardiaca. La disfunción mitocondrial debido a la radiación puede romper la cadena respiratoria del metabolismo, causando un aumento en la producción de ERO. La capacidad antioxidante no puede anular este aumento, lo que lleva a la inestabilidad y disfunción mitocondrial. Las ERO pueden causar daño a las macromoléculas (lípidos, proteínas, aminoácidos, etc). Además del aumento en la formación de ERO, el daño directo del ADN por la radiación conduce a roturas de la cadena del ADN, causando inestabilidad del genoma. Los mecanismos de corrección del ADN deteriorados no funcionan correctamente bajo la exposición a la radiación, volviéndose incapaces de corregir el daño aparente del ADN, lo que lleva a la activación de mecanismos apoptóicos(3).
La radiación provoca daño a las macromoléculas, por lo que daña las células cardiacas. La oxidación de proteínas provoca rotura de aminoácidos, mal plegamiento, reticulación y disfunción de las proteasas degradantes. Muchos mecanismos metabólicos citocelulares se ven afectados, ya que las proteínas funcionan en diversos componentes celulares, como receptores, enzimas y transportadores. Además, las ERO inducen la peroxidación lipídica, lo que provoca la formación de radicales ácidos grasos poliinsaturados (AGPI). Este cambio puede desactivar numerosos mecanismos antioxidantes y de otras propiedades de la membrana celular. Todos los mecanismos inducidos por la radiación mencionados anteriormente dañan las vías de señalización molecular y causan la toxicidad cardiaca.
En el registro CARDIOTOX se evidenció que el riesgo cardiovascular basal estimado mediante la escala SCORE predijo la aparición de cardiotoxicidad severa y la mortalidad por cualquier causa. Del mismo modo, los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un riesgo de desarrollar cáncer claramente superior a la población general(4).
Por lo anterior, los pacientes sometidos a tratamientos onco-hematológicos deben tener su valoración antes, durante y posterior al tratamiento antineoplásico. Es importante en la valoración contar con la historia clínica que identifique los factores de riesgo cardiovasculares y de ahí identificar los factores considerados de alto riesgo (Insuficiencia cardiaca y miocardiopatía, valvulopatías, cardiopatía isquémica, fracción de eyección menor de 50%, el tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa que incluya el corazón). El tratamiento que se va a otorgar también es un factor determinante para los tiempos de seguimiento con estudios ecocardiográficos que identifiquen la afectación sistólica secundaria a tratamiento. En la siguiente tabla se menciona el seguimiento en base al riesgo de cardiotoxicidad de los tratamientos hemato-oncológicos(5).
RIESGO BAJO |
RIESGO MODERADO |
RIESGO ALTO/ MUY ALTO |
| Seguimiento estándar. | Derivación a cardiología. | Derivación a cardiología. |
| Seguimiento anual.Control anual de FRCV. |
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Tabla. Valoración del riesgo de cardiotoxicidad.
A continuación, se mencionan algunos de los tratamientos de quimioterapia y sus efectos a nivel cardiovascular importantes a considerar:
Antraciclinas
Perfil de citotoxicidad ampliamente documentado en la terapia, la dosis acumulada de antraciclinas es un factor determinante del riesgo de citotoxicidad miocárdica. Puede variar entre 5% con dosis de doxurrubicina menores de 400 mg hasta un 48% con dosis mayores de 700mg/m2.
Terapias HER2
Son responsables de una aparición de disfunción ventricular o de insuficiencia cardiaca de carácter irreversible y su efecto no es acumulativo. Con frecuencia sus efectos de empeoramiento se suman a antraciclinas.
Angiogénicos
Antagonizan las vías intracelulares del factor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF). Son responsables del desarrollo de hipertensión arterial (HTA) muy frecuente (mayor del 10%), disfunción ventricular (1-10%) e insuficiencia cardiaca (1-15%), isquemia o infarto de miocardio y ateroesclerosis precoz (1-10%), prolongación del QT (4-16%).ç
Los Inhibidores multidiana de la tirosina quinasa
Empleados en la leucemia mieloide crónica (segunda y tercera generación).
Pueden producir derrame pleural y pericárdico (más del 10%) sobre todo en pacientes mayores de 55 años, hipertensión pulmonar (5%), prolongación del intervalo de QT, otros pueden acelerar la ateroesclerosis y causas trombosis arteriales hasta un 10% de los casos, alta incidencia de HTA, empeoramiento del perfil lipídico, glucémico e insuficiencia cardiaca.
Inhibidores de RAF y MEK (dabrafenib,Vemurafenib, encorafenib)
Han demostrado efectos adversos cardiovasculares, disfunción ventricular hasta 8%, FEVI menor de 40% o disminución del 20% comparativamente con la basal, la HTA hasta un 10% y prolongación del QT.
Los inhibidores de proteosoma e inmunomoduladores empleados en el mieloma múltiple
Aunados a inmuno-moduladores, aumentan también el riesgo de trombosis arterial que puede alcanzar 5% (infarto de miocardio 1.8%, ictus 3.4%).
Los Inibidores de RAF (dabrafenid, vemurafenib, ericofenib) y MEK (trametinib, cobimetinib, Binimetanib)
Se usan en aquellos pacientes con mieloma metastásico o mutaciones BRAF V600. Se ha detectado en este grupo de pacientes disfunción ventricular al menos en un 8%, HTA 10%, prolongación de QT especialmente en combinación con vemurafenib y cobimetinib. De todos los fármacos de esta clase, el cobimetinib es el compuesto que se asocia a disfunción ventricular con más frecuencia. Cabe mencionar que la disfunción ventricular suele ser reversible a la suspensión del tratamiento, aunque si existe una disfunción con FEVI menor de 40% o insuficiencia cardiaca franca debe suspenderse y buscar nueva alternativa.
La terapia con deprivación androgénica en el cáncer de próstata y terapia hormonal en cáncer de mama
Los pacientes que tienen adenocarcinoma de próstata suelen ser mayores de 60 años y tener múltiples FRCV o ECV establecidos. Las terapias anti androgénicas tienen ECV deletéreos (HTA, aumento de adiposidad, dislipidemia, resistencia a la insulina y del control glucémico en pacientes diabéticos, prolongación del intervalo QT). Los agonistas de GnRH se asocian a disfunción endotelial, formación de placas de ateroma y también favorecen su inestabilización y rotura favoreciendo la aparición de cardiopatía isquémica.
Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos
Los inhibidores de la aromatasa (letrozol, anatrozol, evemestanol), se emplea en gran proporción los pacientes con cáncer de mama.
Las terapias de células T con receptores quiméricos para el antígeno y terapia con linfocitos infiltrantes de tumores
Son tratamientos usados para linfoma B agresivo, leucemia linfoblástica aguda o el melanoma metastásico. Los eventos cardiovasculares descritos son disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca, arritmias, derrame pericárdico, síndrome de tako-tsubo y paro cardiaco. El riesgo de cardiotoxicidad es paralelo al síndrome de liberación de citoquinas, su tratamiento es la interleucina 4 y corticoides con lo cual disminuye su incidencia (se debe valorar determinaciones de BNP y troponinas en todos los pacientes que vayan a recibir terapias).
Los inhibidores del punto de control inmune
Se están empleado actualmente de forma extensa en el cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer renal entre otros.
Los efectos adversos cardiovasculares de estos fármacos son los siguientes: miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardiaca, dislipidemia, infarto de miocardio e isquemia cerebral. La complicación más temida es la miocarditis, que a pesar de tener una baja incidencia sí tiene una alta mortalidad.
Los inhibidores de puestos de control inmunitarios
Estos fármacos no combaten directamente a las células cancerosas, sino que funcionan al ayudar al sistema inmunitario a identificar las células cancerosas. Los inhibidores de PD-1 o PD-L1 (puestos de control inmunitario).
Los inhibidores de la quinasa
Dependientes de las ciclinas 4 y 6 representan una nueva alternativa terapéutica en cánceres de mama metastásico HER2 negativo en combinación con el tratamiento hormonal. El evento adverso más frecuente es la prolongación de QT especialmente con el ribociclib por ello debe realizarse monitorización del QT basal y tras el inicio del tratamiento. Los eventos cardiovasculares más frecuentes son: arritmias auriculares, miocardiopatía e insuficiencia cardiaca.
Los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (Ibrutinib, acalabrutinib)
Se están empleando en leucemia linfática crónica y en otras enfermedades hematológicas, sus principales efectos cardiovasculares son HTA más del 10%, arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca y diátesis hemorrágica. El riesgo de cardiotoxicidad se incrementa en personas mayores de 65 años, varones hipertensos diabéticos o con fibrilación auricular, miocardiopatías, insuficiencia cardiaca o enfermedad valvular severa de base. Se recomienda realizar ecocardiograma basal en pacientes de alto riesgo.
Radioterapia
La radioterapia también aumenta el riesgo de desarrollar ECV y enfermedad vascular periférica. Así mismo, se encuentra bien documentado el daño por radiación en estructuras cardiacas, por lo anterior debe otorgarse la dosis más baja posible ya que no existe una dosis segura. Y debemos tener opciones terapéuticas para minimizar las complicaciones secundarias al uso de tratamientos de onco-hematologia. En este sentido, es importante estratificar a los pacientes supervivientes de cáncer para darles su vigilancia cardiovascular siendo útil el uso de la escala HFA-ICOS.
Dentro del tratamiento se encuentra bien establecido por guías de práctica clínica que deben tratarse los factores de riesgo cardiovasculares. Por otro lado, cuando hay datos de disfunción sistólica por cardiotoxicidad está bien definido el uso de Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los inhibidores de receptor de la angiotensina 2 (IRAT2), antagonistas de los receptores de mineralocorticoide (ARM), inhibidores de SGLT2 (ISGLT2) y los betabloqueadores (BB).
Los inhibidores de SGLT2 (ISGLT2)
Han demostrado tener beneficios cardiovasculares. En el tema de pacientes supervivientes de cáncer tras uso de antraciclinas, han demostrado disminuir la hospitalización por insuficiencia cardiaca, disminuyen nuevos eventos de insuficiencia cardiaca y nuevos eventos de fibrilación auricular. Los ISTGL2 han mostrado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca ser uno de los fármacos pilares para su tratamiento, estos fármacos inhibidores funcionan principalmente bloqueando la reabsorción de glucosa en los riñones, dirigiéndose específicamente a las proteínas SGLT2 en los túbulos contorneados proximales. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 han demostrado ser beneficiosos para reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares en pacientes con diabetes. El tratamiento con antraciclinas se asocia con un riesgo de miocardiopatía. Sin embargo, aún no se ha esclarecido el impacto de los ISGLT2 en la prevención de la miocardiopatía y la insuficiencia cardiaca en pacientes con cáncer sometidos a tratamiento con antraciclinas. Existe un estudio que realizó una revisión sistemática y un metaanálisis para explorar el efecto en la prevención de la incidencia de enfermedades cardiovasculares en pacientes con cáncer y diabetes que recibieron tratamiento con antraciclinas. Este estudio concluyó que los pacientes con cáncer tratados con antraciclinas y que utilizaban ISGLT2 experimentaron una menor mortalidad por cualquier causa en comparación con el grupo control(6).
Efectos Cardiovasculares de ISGLT2
Los inhibidores de SGLT2 se desarrollaron originalmente para tratar la DM tipo 2, al inhibir la reabsorción de glucosa en los túbulos proximales renales. Sin embargo, se han demostrado en diversos estudios que tienen propiedades cardioprotectoras independientemente de la presencia de diabetes. La Dapagliflozina y la Empagliflozina han demostrado su utilidad en la insuficiencia cardiaca con FEVI reducida y FEVI preservada (figura 1).
Figura 1. Efectos cardioprotectores de los ISGLT2.
Actualmente el área de interés es la exploración de los posibles efectos protectores de los inhibidores SGTL2 para disminuir la cardiotoxidad relacionada con el tratamiento del cáncer y su papel en la cardio-oncología, con el seguimiento de los pacientes supervivientes de cáncer y el uso continuo de terapias contra el cáncer que pueden ser cardiotóxicas, como las antraciclinas. Existe una revisión del estado del arte publicada en la revista JACC, donde se analizan los mecanismos moleculares de los efectos cardioprotectores de los ISGLT2 contra la cardiotoxicidad relacionada al tratamiento del cáncer(7).
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS. Este proceso inflamatorio se ha implicado en los mecanismos que subyacen a la cardiotoxicidad secundaria a la terapia del cáncer y radioterapia (pacientes con IC inducida por cardiotoxicidad). La doxorrubicina desencadenó una regulación positiva de Interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral α, activando una respuesta inmune lo que condiciona daño a los cardiomiocitos.
EFECTOS ANTIOXIDANTES. La cardiotoxicidad inducida por quimioterapia y radioterapia implicó la generación de especies reactivas de oxígeno y un mayor estrés oxidativo celular. La Doxorrubicina se asoció a un estrés oxidativo que surgió de un desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno (RL) y los antioxidantes. Los inhibidores de la SGLT2 atenúan la generación de especies reactivas de oxígeno (RL) y mejoran sus mecanismos antioxidantes en varios modelos experimentales.
MITIGACIÓN DE ESTRÉS EN LA SALA DE EMERGENCIAS. El estrés a nivel mitocondrial y en retículo endoplásmico desempeñan un papel crucial en la cardiotoxicidad por doxorrubicina mediante una interacción mutua. Los ISGLT2 han demostrado potencial para mitigar el estrés del retículo endoplásmico, el cual es relativamente relevante en el tratamiento de eventos cardiovasculares. Además, la empagliflozina atenuó la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica y la apoptosis de los cardiomiocitos.
AUMENTO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS (CETOGÉNESIS). La inhibición de SGLT2, al promover la glucosuria, desencadenaron un estado similar a la inanición marcado por la producción hepática de cuerpos cetónicos particularmente beta-hidroxiburato. Se demostró que la empagliflozina protege contra la miocardiopatía por doxorrubicina aguda y crónica presumiblemente al aumentar los niveles de beta hidroxi-butirato. En modelos experimentales se demostró que al incubar miocitos cardiacos con beta hidroxi-butirato, hubo una reducción en la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina. Los hallazgos disponibles implican que la presencia de cetonas tras la inhibición de SGLT2 podría inducir efectos beneficiosos para la protección cardiovascular, esto podría atribuirse a su activación directa de las señales de deprivación de nutrientes, más que a su función como fuente eficiente para la síntesis de trifosfato de adenosina.
METABOLISMO ENERGÉTICO MEJORADO. La alteración de proteínas reguladoras incluyendo la diana mamífera de la rapamicina (mTOR), las sirtulinas (sirtulina 1,3 y 6) y la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato, se ha asociado con las enfermedades cardiovasculares. La regulación negativa de adenosina monofosfato inducida por doxorrubicina y de la actividad de sirtulina1 fue uno de los mecanismos clave para la cardiotoxicidad. La regulación negativa de adenosina monofosfato estuvo implicada en varias vías moleculares asociadas con la cardiotoxicidad de doxorrubicina incluyendo disfunción mitocondrial, apoptosis mejorada, autofagia interrumpida y fibrosis aumentada. Los inhibidores de la SGLT2 mejoran el metabolismo energético al regular positivamente la expresión o actividad de la señalización de privación de nutrientes, como adenosina monofosfato, sirtulinas y coactivador 1 alfa del receptor activado por la proliferación de peroxisomas(8).
También es importante mencionar que hay estudios epidemiológicos que asocian el uso de ISGLT2 con mejor supervivencia general en cánceres específicos. Dentro de los mecanismos de los ISGLT2 se incluyen: la activación de la adenosina monofosfato, la inhibición del complejo mitocondrial, la inhibición de la captación de glucosa y la mejora de la respuesta inmunitaria.
La aparición de terapias anticancerosas más efectivas ha conllevado a una mayor incidencia de cardiotoxicidad, con un impacto negativo en la calidad de la vida, la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Para el diagnóstico precoz de cardiotoxicidad, las guías recomiendan elegir una tecnología que proporcione la evaluación más precisa posible para que los controles sean comparables y se pueda mantener el pulso en el mismo impacto de la terapia anticancerosa en la función cardiaca. A pesar de que el eco 2D es el más de fácil de reproducir, se requiere una cantidad significativa de daño miocárdico para desenmascarar la cardiotoxicidad, lo que excluye toda posibilidad de prevenir su desarrollo. El enfoque “ómico” (caracterización y cuantificación colectiva de conjuntos enteros de moléculas biológicas y la investigación de cómo se traducen en la estructura, función y dinámica de un organismo) puede ofrecer herramientas novedosas y prometedoras para detectar moduladores genéticos cardioprotectores y receptores objetivos con una visión más sólida y predecible en la cardioprotección y la detección temprana de la cardiotoxicidad(9).
Resumen del trabajo elegido
En este estudio, los investigadores realizaron un análisis de una cohorte retrospectiva, de datos de pacientes agregados desidentificados, usando una red de investigación denominada TriNetX, la cual contiene datos de registros de salud electrónicos de aproximadamente 90 millones de pacientes, de 72 organizaciones al cuidado de la salud, principalmente en los Estados Unidos.
La población de estudio consistió en pacientes ≥ 18 años con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), con historia de cáncer y exposición a terapias antineoplásicas potencialmente cardiotóxicas y un diagnóstico subsecuente de cardiomiopatía o insuficiencia cardiaca.
Se seleccionaron pacientes con terapias antineoplásicas que en estudios previos se ha demostrado su potencial para cardiotoxicidad(10). Estas terapias son: antraciclinas, agentes alquilantes, antimetabolitos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas e inhibidores de proteosoma (ver tabla 1).
Antes del pareamiento por puntaje de propensión |
Después del pareamiento por puntaje de propensión |
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Inhibitor SGLT2 |
Diferencia media estandarizada |
Inhibitor SGLT2 |
Diferencia media estandarizada |
|||
Sí (n=654) |
No (n=6334) |
Sí (n=640) |
No (n=640) |
|||
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Demografía -Edad (años) -Femenino -Blanco -Hispano |
67.5±10.8 271 (41.4) 448 (68.5) 57 (8.7) |
68.9±13 2,966 (46.8) 4,469 (70.6) 320 (5.1) |
0.116 0.109 0.045 0.145 |
67.6±10.8 266 (41.6) 438 (68.4) 57 (8.9) |
67.6±11.6 266 (41.6) 432 (67.5) 67 (10.5) |
0.006 0 0.020 0.053 |
|
Comorbilidades -Hipertensión -Hiperlipidemia -Fibrilación/Flutter atrial -Enfermedad renal crónica |
625 (95.6) 570 (87.2) 304 (46.5) 359 (54.9) |
5,709 (90.1) 4,536 (71.6) 2,948 (46.5) 2,861 (45.2) |
0.212 0.391 0.001 0.195 |
611 (95.5) 556 (86.9) 299 (46.7) 346 (54.1) |
604 (94.4) 552 (86.3) 284 (44.4) 317 (49.5) |
0.050 0.018 0.047 0.091 |
|
Medicamentos -Antiarrítmicos -Agentes anti-lipémicos -Insulina -Exenatide -Metformina -Glipizida |
579 (88.5) 574 (87.8) 465 (71.1) 53 (8.1) 384 (58.7) 148 (22.6) |
5,252 (82.9) 4,612 (72.8) 2,936 (46.4) 56 (0.9) 1,526 (23.9) 592 (9.3) |
0.161 0.383 0.519 0.354 0.755 0.369 |
565 (88.3) 560 (87.5) 451 (70.5) 41 (6.6) 370 (57.8) 140 (21.9) |
567 (88.6) 551 (86.1) 459 (71.7) 41 (6.4) 370 (57.8) 153 (23.9) |
0.010 0.042 0.028 0.006 < 0.001 0.048 |
|
Tipo de malignidad -Mama -Linfomas -Síndromes mielodisplásicos -Genitourinario -Gastrointestinal -Ginecológico -Respiratorio y órganos intratorácicos -Mesotelial y tejidos blandos -Neoplasias de conducta no especificada -Malignidad metastásica |
100 (15.3) 164 (24.3) 256 (39.1) 40 (6.1) 117 (17.9) 23 (3.5) 35 (5.4) 12 (2.0) 139 (21.3) 197 (30.1) |
1,027 (16.2) 1,729 (27.3) 2,351 (37.1) 498 (7.9) 1,365 (21.6) 210 (3.3) 364 (5.7) 217 (3.4) 1,249 (19.7) 2,228 (35.2) |
0.025 0.055 0.042 0.069 0.092 0.011 0.017 0.089 0.038 0.108 |
96 (15) 158 (24.7) 254 (39.7) 40 (6.3) 114 (17.8) 21 (3.3) 35 (5.5) 13 (2.0) 138 (21.6) 192 (30) |
103 (16.1) 156 (24.4) 220 (34.4) 35 (5.5) 139 (21.7) 20 (3.1) 31 (4.8) 15 (2.3) 141 (22) 190 (29.7) |
0.30 0.004 0.110 0.033 0.098 0.009 0.028 0.021 0.011 0.007 |
|
Terapia antineoplásica -Agentes alquilantes Ifosfamida Ciclofosfamida Mitomicina Carboplatino Cisplatino |
10 (1.5) 142 (21.7) 28 (4.3) 20 (3.1) 13 (2.0) |
35 (0.6) 1,470 (23.2) 333 (5.3) 273 (4.3) 144 (2.3) |
0.096 0.036 0.046 0.066 0.020 |
10 (1.6) 135 (21.2) 27 (4.2) 20 (3.1) 13 (2.0) |
10 (1.6) 143 (22.3) 21 (3.3) 13 (2.0) 12 (1.9) |
< 0.001 0.030 0.049 0.069 0.011 |
|
Antracenedionas -mitoxantrona |
10 (1.5) |
35 (0.6) |
0.096 |
10 (1.6) |
10 (1.6) |
< 0.001 |
|
Antraciclinas -Idarubicina -Doxorubicina -Doxorubicina liposomal -Daunorubicina |
10 (1.5) 98 (15) 10 (1.5) 10 (1.5) |
74 (1.2) 915 (14.4) 56 (0.9) 93 (1.5) |
0.031 0.015 0.059 0.005 |
10 (1.6) 92 (14.4) 10 (1.6) 10 1.6) |
10 (1.6) 103 (16.1) 10 (1.6) 10 (1.6) |
< 0.001 0.048 < 0.001 < 0.0001 |
|
Antimetabolitos -Fluorouracilo -Capecitabina |
231 (35.3) 36 (5.5) |
2,129 (33.6) 200 (6.3) |
0.036 0.034 |
227 (35.5) 36 (5.6) |
225 (35.2) 28 (4.4) |
0.007 0.057 |
|
Inhibidor de Aromatasa -Anostrozole |
46 (7.0) |
292 (4.6) |
0.104 |
44 (6.9) |
48 (7.5) |
0.024 |
|
Anticuerpos monoclonales -Pertuzumab -Trastuzumab -Bevacizumab -Rituximab -Alemtuzumab |
12 (1.8) 20 (3.1) 134 (20.5) 51 (7.8) 10 (1.5) |
126 (2.0) 297 (4.7) 782 (12.3) 475 (7.5) 22 (0.3) |
0.011 0.085 0.221 0.011 0.123 |
11 (1.7) 19 (3.0) 131 (20.5) 48 (7.5) 10 (1.6) |
12 (1.9) 18 (2.8) 136 (21.3) 54 (8.4) 10 (1.6) |
0.012 0.009 0.019 0.035 <0.001 |
|
Inhibidores de proteosoma -Carfilzomib -Bortezomib |
10 (1.5) 34 (5.2) |
97 (1.5) 508 (8.0) |
<0.001 0.114 |
10 (1.6) 34 (5.3) |
10 (1.6) 31 (4.8) |
<0.001 0.021 |
|
ITK molécula pequeña -Cabozantinib -Nilotinib -Sorafenib -Imatinib -Osimertinib -Ibrutinib -Trametinib -Pazopanib -Ponatinib -Lapatinib Terapia de Radiación |
10 (1.5) 10 (1.5) 10 (1.5) 24 (3.7) 10 (1.5) 15 (2.3) 10 (1.5) 10 (1.5) 10 (1.5) 10 (1.5) 77 (11.8) |
39 (0.6) 56 (0.9) 130 (2.1) 162 (2.6) 26 (0.4) 187 (3.0) 52 (0.8) 85 (1.3) 22 (0.3) 25 (0.4) 523 (8.3) |
0.089 0.059 0.039 0.064 0.114 0.041 0.066 0.016 0.123 0.116 0.117 |
10 (1.6) 10 (1.6) 10 (1.6) 23 (3.6) 10 (1.6) 15 (2.3) 10 (1.6) 10 (1.6) 10 (1.6) 10 (1.6) 72 (11.3) |
10 (1.6) 11 (1.7) 10 (1.6) 20 (3.1) 10 (1.6) 16 (2.5) 10 (1.6) 10 (1.6) 10 (1.6) 10 (1.6) 74 (11.6) |
<0.001 0.012 <0.001 0.026 <0.001 0.010 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.010 |
|
Datos de Laboratorio -Creatinina mgdl -IMC, kg/m2 -FEVI ≤ 40% -HbA1c ≥ 7% |
1.4 ± 3.7 32.9 ± 7.6 144 (22.0) 244 (37.3) |
1.4 ± 1.9 30.1 ± 7.1 758 (12.0) 950 (15) |
0.009 0.358 0.270 0.525 |
1.4 ± 3.7 32.7 ± 7.5 138 (21.6) 226 (35.3) |
1.4 ± 1.6 32.0 ± 7.5 127 (19.8) 229 (35.8) |
0.012 0.099 0.042 0.011 |
|
Uso de cuidados a la salud en el año previo -hospitalización -Visita al departamento de emergencias |
225 (34.4) 278 (42.5) |
2,732 (43) 2,869 (45.3) |
0.176 0.058 |
224 (35) 271 (42.3) |
219 (34.3) 263 (41.1) |
0.013 0.023 |
Los valores son medias ± DE o n (%). IMC = índice de masa corporal; HbA1c = hemoglobina glicosilada; FEVI= fracción de eyección del ventrículo izquierdo; SGLT2 = cotransportador sodio-glucosa 2; ITK= inhibidor tirosina kinasa. (Tabla modificada de J Am Coll Cardiol HF 2024; 12:67-68).
Tabla 1. Características basales de la cohorte de estudio antes y después del pareamiento por puntaje de propensión basado en tratamiento con inhibidores de SGLT2. (Tabla modificada de J Am Coll Cardiol HF 2024; 12:67-68)
Los pacientes seleccionados se dividieron además en 2 grupos basados sobre si a ellos se les prescribieron inhibidores de SGLT2 (dapaglifozina, empaglifozina o canaglifozina) o no. El grupo que no recibió inhibidor de SGLT2 (no-SGLT2) se definió como aquellos quienes recibieron medicamentos contemporáneos para insuficiencia cardiaca (IC), uno de cada clase de: 1) inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA), inhibidores de receptores de angiotensina 2 (IRAT 2) o inhibidores del receptor de angiotensina-neprisilina (IRAN); 2) betabloqueadores (BB) y 3) antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM). El grupo con inhibidor de SGLT2 se definió como aquellos que recibieron inhibidores de SGLT2 en forma agregada a los otros medicamentos contemporáneos para insuficiencia cardiaca. Los autores usaron un pareamiento por puntaje de propensión ( PSM) por sus siglas en inglés (propensity score matching) para poder estimar el efecto del tratamiento (uso de inhibidores SGLT2) entre aquellos pacientes que sí los recibieron en comparación con los pacientes que no los recibieron, dada la naturaleza de ser un estudio de cohorte (observacional) y poder reducir el sesgo causado por una distribución desigual de las características basales, sesgo por efecto del tratamiento y otras variables confusoras.
Los desenlaces primarios y los desenlaces secundarios se analizaron en un periodo de seguimiento durante 2 años. Los desenlaces primarios fueron exacerbación de insuficiencia
cardiaca (definido por los códigos ICD-10 o la necesidad de diuréticos de asa intravenosos) y mortalidad por todas las causas. Los desenlaces secundarios incluyeron hospitalizaciones por todas las causas, visitas al departamento de emergencias, fibrilación y flutter atrial, lesión renal aguda y la necesidad de terapia de reemplazo renal. Y además se usó el sangrado gastrointestinal como un desenlace falso.
En el análisis estadístico las variables continuas se representaron como medias ± desviación estándar y fueron comparadas entre los grupos usando prueba de T de Student para muestras independientes. Las variables categóricas se reportaron como frecuencias y porcentajes y fueron comparadas entre los grupos usando la prueba de chi-cuadrada.
Las covariables fueron pareadas en forma extensa 1:1 por PSM utilizando el algoritmo del vecino más próximo con una calibración de diferencia de media estandarizada acumulada de 0.1. Cualquier característica entre ambas cohortes < 0.1 se consideró bien pareada. Las medidas de asociación incluyeron: diferencias de riesgos, razón de riesgos y razón de momios. Se realizaron análisis de supervivencia para cada desenlace mediante gráficas de curvas de Kaplan-Meier con pruebas de log-rank y en forma adicional se usó modelo de riesgo proporcional de Cox para calcular la razón de riesgo entre los 2 grupos. La muerte se trató como un evento censurado. El significado estadístico se puso a un valor de P < 0.05 a 2 colas (2 extremos). Los valores de E se calcularon para los desenlaces primarios y secundarios para manejar los confusores no medidos.
En relación con los hallazgos del estudio, se identificaron 6,988 pacientes que habían desarrollado insuficiencia cardiaca o cardiomiopatía después de recibir terapia antineoplásica para cáncer. De estos pacientes, 654 pacientes recibieron inhibidores de SGLT2 y 6334 pacientes no SGLT2. Después del PSM, se obtuvieron 2 grupos de 640 pacientes pareados en cada cohorte y fueron incluidos para el análisis. En la cohorte no pareada, los pacientes tratados con inhibidores SGLT2 tuvieron mayor probabilidad de ser hombres (58.6 vs 53.2%; P < 0.05) e hispanos (8.77 vs 5.1%; P < 0.05) comparados con los que no recibieron inhibidores SGLT2. También los pacientes con inhibidores de SGLT2 tuvieron mayor prevalencia de hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y enfermedad cardiaca isquémica. Sin embargo, después del PSM las características de los 2 grupos fueron similares. Los investigadores también equilibraron la población en base al uso de cuidados a la salud, por ejemplo: hospitalizaciones por todas las causas y visitas al departamento de emergencias en el año previo al evento índice de insuficiencia cardiaca o cardiomiopatía y no encontraron un desequilibrio residual (diferencia estándar < 0.1 para todas las covariables) (figura2).
Figura 2. Pareamiento por puntaje de propensión.
Las 3 neoplasias más frecuentes en orden fueron cáncer hematológico seguido de cáncer gastrointestinal y cáncer de mama. Y las terapias antineoplásicas más frecuentes fueron fluorouracilo seguido de bevacizumab y ciclofosfamida. Las antraciclinas se usaron en un 19% y radioterapia en el 11% de los pacientes.
En relación con los desenlaces primarios, 85 pacientes en el grupo de inhibidores SGLT2 presentaron exacerbación de insuficiencia cardiaca en comparación con 154 pacientes en el grupo no inhibidores SGLT2. (RM: 0.483 [95% IC: 0.361-0.647]; P = 0.001) (tabla 2, figura 2). Además, hubo 73 muertes en el grupo de inhibidores SGLT2 en comparación con 194 muertes en el grupo no inhibidores SGLT2. (RM: 0.296 [95% IC: 0.220-0.398]; P = 0.001) (tabla 2).
Inhibitor SGLT2 |
|||||||
Sí |
No |
Diferencia Riesgo (%) |
RM (IC 95%) |
Valor P |
Valor E para RM |
Valor E para el Límite Inferior del IC al 95% de RM |
|
|
Desenlaces primarios -Exacerbación Insuficiencia Cardiaca Aguda -Mortalidad por todas las causas |
85 (13.3) 73 (11.4) |
154 (24.1) 194 (30.3) |
-10.8 -18.9 |
0.483 (0.361-0.467) 0.296 (0.220-0.398) |
<0.001 <0.001 |
3.56 6.21 |
4.98 8.56 |
|
Desenlaces secundarios -Hospitalizaciones por todas las causas o visitas a departamento de emergencias -Fibrilación/Flutter atrial -Lesión renal aguda -Terapia de reemplazo renal |
279 (43.6) 15 (4.5) 152 (23.8) 10 (1.7) |
395 (61.7) 37 (10.6) 250 (39.1) 24 (4.1) |
-18.1 -6.1 -15.3 -2.4 |
0.479 (0.383-0.599) 0.397 (0.213-0.737) 0.486 (0.382-0.619) |
<0.001 0.003 <0.001 0.012 |
2.25 4.47 2.22 4.46 |
2.61 8.86 2.62 10.06 |
|
Desenlace Falso -Hemorragia gastrointestinal |
8 (1.3) |
15 (2.4) |
-1-1 |
0.5274 (0.222-1.253) |
0.148 |
3.2 |
8.48 |
Los valores son frecuencias (%) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaciones son como en la tabla 2. (Tabla modificada de J Am Coll Cardiol HF 2024; 12:67-68).
Tabla 2. Comparación de desenlaces con y sin ISGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca/disfunción cardiaca relacionada a terapia del cáncer.
El análisis de tiempo al evento también demostró los beneficios de la terapia con inhibidores SGLT2 en pacientes con disfunción cardiaca relacionada a la terapia del cáncer (DCRTC) (tabla 3, figura 3).
Figura 3. Exacerbaciones de IC en pacientes tratados con y sin iSGLT2.
Prueba de Log-Rank |
||||||
Chi cuadrada |
Razón de Riesgos |
IC 95% |
Valor de P |
Valor R para RM |
Valor E para el Límite Inferior del IC al 95% de RM |
|
|
Desenlaces primarios -Exacerbación Insuficiencia Cardiaca Aguda -Mortalidad por todas las causas |
12.878 30.414 |
0-618 0.476 |
(0.474-0.806) (0.363-0.623) |
<0.001 <0.001 |
2.62 3.62 |
3.64 4.95 |
|
Desenlaces secundarios -Hospitalizaciones por todas las causas o visitas a departamento de emergencias -Fibrilación/Flutter atrial -Lesión renal aguda -Terapia de reemplazo renal |
17.703 4.734 17.156 2.537 |
0.720 0.518 0.654 0.552 |
(0.618-0.840) (0.284-0.947) (0.534-0.801) (0.263-1.159) |
<0.001 0.030 <0.001 0.011 |
1.82 3.27 2.02 3.02 |
2.14 6.5 2.46 7.07 |
|
Desenlace Falso -Hemorragia gastrointestinal |
1.594 |
0.533 |
(0.225-1.267) |
0.206 |
3.16 |
8.36 |
Tabla 3. Análisis de supervivencia de los Desenlaces Primarios y Secundarios. (Tabla modificada de J Am Coll Cardiol HF 2024; 12:67-68)
Todos los desenlaces secundarios se presentaron de manera menos frecuente en los pacientes con inhibidores SGLT2: hospitalizaciones por todas las causas o visitas al departamento de emergencias (RM: 0.479 [95% IC: 0.383-0.599]; P < 0.001), fibrilación y flutter atrial (RM: 0.397 [95% IC: 0.213-0.737]; P = 0.003), lesión renal aguda (RM: 0.486 [95% IC: 0.382-0.619]; P < 0.001) y terapia de reemplazo renal (RM: 0.398 [95% IC: 0.189-0.839]; P = 0.012) (tabla 2). Y también hubo una disminución del riesgo instantáneo de desenlaces adversos en el análisis de supervivencia (tabla 3).
Los desenlaces de seguridad basados en infecciones del tracto urinario se presentaron con menor frecuencia en los pacientes con uso de inhibidores SGLT2 (RM: 0.517 [95% IC: 0.368-0.727]; P < 0.001) y la frecuencia de amputaciones de extremidades inferiores fue similar en ambos grupos (RM: 1.000 [95% IC: 0.413-2.413]; P > 0.999) (tabla 4).
Desenlaces Adversos |
Riesgo |
||||||
Inhibitor SGLT2 |
RM (IC 95%) |
Valor P |
Valor E para RM |
Valor E para el Límite Inferior del IC al 95% de RM |
|||
Sí |
No |
Diferencia Riesgo (%) |
|||||
|
-Infección del tracto urinario -Amputación de extremidad inferior |
59 (9.2) 10 (1.6) |
105 (16.4) 10 (1.6) |
-7.2 0.0 |
0.517 (0.368-0.727) 1.000 (0.413-2.419) |
<0.001 >0.999 |
3.28 1.00 |
4.88 4.28 |
Los valores son frecuencias (%) a menos que se indique lo contrario. Las abreviaciones son como en la tabla 1. (Tabla modificada de J Am Coll Cardiol HF 2024; 12:67-68).
Tabla 4. Comparación Desenlaces Seguridad con y sin ISGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca/disfunción cardiaca relacionada a terapia del cáncer.
Para el desenlace falso la incidencia de sangrado gastrointestinal fue de 8 en el grupo con uso de inhibidores de SGLT2 y 12 en el grupo de no inhibidores SGLT2 (RM: 0.527 [95% IC: 0.22-1.253]; P = 0.15) y el análisis de sensibilidad a través de la medición de E para los desenlaces primarios y secundarios descartó una confusión significativa (tablas 2 a 4).
Discusión
Este estudio demostró que en pacientes con DMT2 y DCRTC, el uso agregado de ISGLT2 a otras terapias médicas basadas en guías de práctica clínica disminuyó las exacerbaciones de IC y la mortalidad por todas las causas en un período de 2 años de seguimiento. El estudio también demostró que las hospitalizaciones por todas las causas o las visitas al departamento de emergencias, la fibrilación y flutter auricular, la lesión renal aguda y la necesidad de terapia de reemplazo renal ocurrieron en forma menos frecuente en los pacientes con DCRTC tratados con ISGLT2.
Otro estudio más pequeño publicado previamente, evaluó eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y cáncer en tratamiento con ISGLT2 (n= 32) mientras recibían antraciclinas comparado con individuos control (n = 96). El estudio mostró que la incidencia de nueva cardiomiopatía, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y arritmias significativas fueron reducidas en forma significativa en los pacientes que recibieron ISGLT2 en comparación con aquellos que no los recibieron (3% vs 20 %; P = 0.025)(11). Ambos estudios, sugieren que los ISGLT2 pueden tener un papel cardioprotector en pacientes que reciben terapias potencialmente cardio-tóxicas y pueden mejorar los desenlaces en pacientes con DCRTC e IC.
En este estudio, el uso de ISGLT2 mostró reducción en los eventos de fibrilación y flutter atrial, sugiriendo que estos fármacos pueden reducir la carga de arritmias en estos pacientes, otros estudios han mostrado hallazgos similares. En un metaanálisis de 34 ensayos controlados aleatorizados en pacientes con IC o DMT2, la terapia con ISGLT2 mostró una reducción de 0.8 veces la posibilidad de arritmias auriculares incidentales (IC 95%: 0.69-0.95; P = 0.008)(12). Otro metaanálisis reportó hallazgos parecidos en pacientes con DMT2, IC o insuficiencia renal crónica. La terapia con ISGLT2 se asoció con un riesgo menor de fibrilación atrial (riesgo relativo [RR]: 0.93; IC 95%: 0.70-0.96) y taquicardia ventricular (RR: 0.73; IC 95%: 0.53-0.99)(13).
Desde el punto de vista clínico esto es muy importante debido a que las arritmias pueden exacerbar los síntomas y la progresión de la IC, además de que se observan de manera muy frecuente en los pacientes con DCRTC. Se piensa que los mecanismos cardioprotectores de los ISGLT2 son a través de un incremento en la natriuresis, efectos metabólicos y pleiotrópicos(14).
En el estudio, se observó una reducción en la lesión renal aguda y la necesidad de terapia de reemplazo renal. Esto sugiere que los ISGLT2 pueden tener efectos significativos de protección renal en esta población de pacientes. En estudios previos en pacientes con DMT2 y riesgo cardiovascular aumentado los ISGLT2 han mostrado un beneficio en la función renal. En el EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Even Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) la empaglifozina mejoró los desenlaces renales definidos como reducción de riesgo de: empeoramiento o incidencia de nefropatía, progresión a macroalbuminuria, incidencia de terapia de reemplazo renal, elevación al doble de creatinina sérica en pacientes con DMT2 y tasa de filtración glomerular de 30 ml/min/1.72 m2 cuando se comparó con placebo(15). En el estudio CREDENCE (Canaglifozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation ) la canaflifozina disminuyó el desenlace renal primario compuesto de: elevación al doble de creatinina sérica, enfermedad renal terminal, muerte renal o muerte cardiovascular en un 30% en pacientes con DMT2 y enfermedad renal crónica con albuminuria(16). Los mecanismos propuestos de los ISGLT2 para protección renal son: vasoconstricción de arteriolas aferentes vía retroalimentación tubulo-glomerular, reducción de la albúmina filtrada, trabajo del trasporte renal y consumo de oxígeno, todos asociados a preservar la tasa de filtración glomerular y la función renal a largo plazo(17).
Desde un punto de vista de seguridad, los ISGLT2 se asocian a un incremento en el riesgo de infecciones del tracto urinario y con la canaglifozina mayor riesgo de amputaciones en extremidades inferiores. Estos riesgos, particularmente las infecciones del tracto urinario son mayores en pacientes con cáncer que reciben terapia antineoplásica(18-21). Sin embargo, el presente estudio mostró que el uso de ISGLT2 es seguro en pacientes con DCRTC.
Las limitaciones del estudio es su naturaleza observacional retrospectiva donde los datos se obtuvieron de una base de datos de registro de salud electrónica con las siguientes desventajas: pueden no contener reportes exactos de condiciones de salud, no capturan desenlaces que ocurren fuera de la base de datos, no se cuantificó en forma adecuada las exposiciones y combinaciones a medicamentos cardio-tóxicos (dosis y duración de tratamientos), no se logró cuantificar cuantos pacientes en cada grupo lograron la dosis diana de la terapia médica basada e guías para insuficiencia cardiaca. La línea del tiempo entre el diagnóstico de cáncer al desarrollo de IC o cardiomiopatía, el estatus del cáncer y el tiempo exacto del uso de ISGLT2 después del desarrollo de la IC o cardiomiopatía no están bien definidos. Además, todos los pacientes del estudio tuvieron DMT2 y por lo tanto el papel de los ISGLT2 en pacientes con DCRTC sin DMT2 no se evaluó. Tampoco se lograron diferenciar los efectos entre diferentes tipos de ISGLT2, así como entre diferentes dosis y duración del tratamiento con ISGLT2. Por lo tanto, la limitación mas significativa del estudio es un potencial sesgo de selección atribuible a factores de confusión no medidos a pesar de un robusto pareamiento por puntaje de propensión.
A pesar de estas limitaciones, el uso de un robusto pareamiento por puntaje de propensión condicionó que ambas cohortes (con y sin uso de ISGLT2) fueran muy similares en sus características basales y las variables de confusión posiblemente estuvieran distribuidas y afectaran ambos grupos en forma semejante. La selección de pacientes se realizó en base a una exposición temporal entre la exposición a terapias antineoplásicas potencialmente cardio-tóxicas y el desarrollo de IC o cardiomiopatía, excluyendo aquellos pacientes con síndromes coronarios agudos o revascularización coronaria después del diagnóstico de cáncer, de esta manera la cardiomiopatía o IC reportada estaría relacionada en forma mas probable a la terapia antineoplásica. También se determinó el uso de cuidado a la salud mediante las hospitalizaciones por todas las causas y visitas al servicio de emergencias en los 12 meses previos para un mejor pareamiento de la población. Y se evaluó un desenlace falso en forma de sangrado gastrointestinal que fue similar entre ambas cohortes. Finalmente se calculó el valor de E como un análisis de sensibilidad, una medida para evaluar la robustez contra el sesgo de covariables omitidas o de confusión para los desenlaces primarios y secundarios. Los hallazgos de este estudio promueven la realización de estudios prospectivos más grandes para confirmarlos.
Conclusión
En pacientes con IC o DCRTC el uso agregado de ISGLT2 a la terapia médica basada en guías de práctica clínica se asocia a menores tasas eventos cardiovasculares y renales adversos.
Abreviaturas
- ADN: Ácido desoxirribunocleico.
- Anti-VEGF: Bloquen la acción del factor de crecimiento endotelial vascular.
- ARM: Antagonistas de receptor de mineralocorticoide
- BB: Beta bloqueadores.
- DMT2: Diabetes mellitus tipo 2
- ECV: Eventos cardiovasculares.
- ERO: Especies reactivas de oxígeno (radicales libres)
- FEVI: Fracción de eyección de ventrículo izquierdo.
- FRCV: Factor de riesgo cardiovascular.
- HTA: Hipertensión arterial sistémica.
- HER2: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
- IC: Insuficiencia cardiaca.
- (IC): Intervalo de confianza
- ICFEmr: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección moderadamente reducida.
- ICFEp: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
- ICFEr: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.
- IECA: Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
- IRAT2: Inhibidores del receptor de angiotensina 2
- IRAN: Inhibidores del receptor de angiotensina-neprisilina.
- ISGLT2: Inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2
- SGLT2: cotransportador de sodio glucosa tipo 2
Bibliografía
- Actualización 2023 de la Guía ESC 2021 sobre el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Theresa A McDonagh, Marco Metra, Marianna Adamo, Roy S Gardner, Andreas Baumbach. Revista Española de Cardiología . Paginas de 1-16.
- Guias ESC 2021 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Teresa A McDonagh, Marco Metra. Marianna Adamo. Europea Heart Jornal, Volumen 42, Número 36, 21 de septiembre 2021, Páginas 3599-3726.
- Mecanismos de cardiotoxicidad en el tratamiento con radiación: una revisión sistemática. Konstantinos C Siaravas, Christos S Katsouras, Chrissa Sioka. Int J Mol Sci 27 marzo;24 (7): Página 6272.
- Cardiovascular risk factor duranting cancer treatment. Prevalence and prognostic relevance:insights from the CARDIOTOX registry. Juan Caro-Codón, Teresa lópez-Fernández, Carlos Álvarez-Ortega. European Journal of Preventive Cardiology (2022) 29, 859-868.
- ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). Alexander R. Lyon, TeresaLópez-Fernández, Liam S. Couch, Riccardo Asteggiano, Marianne C. Aznar, Jutta Bergler-Klein, Giuseppe Boriani , Daniela Cardinale, Raul Cordoba. European Heart Journal (2022).
- The effects of sodium -glucose cotransporter-2 inhibitors in chemotherapy-induced cardiotoxicity and mortality in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Tara reshadmanesh, Reza Mohebi, Amir Hossein Behnous, Azadeh Reshadmanesh. Cardiooncology.2025 May 27; 11(1):50
- Efecto sobre el resultado cardiovascular de los inhibidores del cotransportador de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa-2 (SGLT2) entre pacientes con cáncer tratados con antraciclina: una revisión sistemática y metanálisis. Chalothorm Wannaphut. EcancermedicalScience .2025.
- The cardioprotective and Anticancer Effects of SGLT2 Inhibitors. Mohamed S Dabour, Mina y George, Mary R Daniel, Anne H Blaes, Beshar N Zordoky. JACC Cardio Oncol 2024 Mar 12;6(2): 159-182. 2022.
- Early diagnóstics and prediction of Anticancer Drug-induced Cardiotoxicity; From cardiac Imaging to “Omics”. Revista Española De Cardiología Vol 70.Num 7, Páginas 576-582 (Julio 2017).
- Management of cardiac diseases in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, et al. Ann Oncol. 2020;31: 171-190.
- Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and cardiac outcomes among patients treated with anthracyclines. Gongora CA, Drobni ZD, Quinaglia Araujo Costa Silva T et al. J Am Coll Cardiol HF. 2022;10: 559-567.
- Association of SGLT2 inhibitors with arrhythmias and sudden cardiac death in patients with type 2 diabetes or heart failure: a meta-analysis of 34 randomized controlled trials. Fernandes GC, Fernandes A, Cardoso R, et al. Heart Rhythm 2021;18:1098-1105.
- Sodium-glucosa cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis. Li HL, Lip GYH, Feng Q, et al. Cardiovascular Diabetol. 2021;20:100.
- SGLT2 inhibitors and cardioprotection: a matter of debate and multiple hypotheses. Filippatos TD, Liontos A, Papakitsou I, Elisaf MS. Postgrad Med. 2019;131:82-88.
- Empaglifozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Cristoph Wanner, Silvio E Inzucchi, John M. Lachin et al. For the EMPA-REG OUTCOME Trial Investigators. N. Engl J Med 2016;375:323-334.
- Canaglifozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. Vlado Perkovic, Med J. Jardine, Bruce Neal et al. For the CREDENCE Trial Investigators. N. Engl J Med 2019;380:2295-2306.
- What have we learned about renal protection from the cardiovascular outcome trials and observational analyses with SGLT2 inhibitors? Sridhar VS, Rahman HU, Cherney DZI. Diabetes Obes Metab 2020; (Suppl1): 55-68.
- An update on the safety of SGLT2 inhibitors. Scheen AJ. Expert Opin Drug Saf. 2019;18:295—311.
- Risk associated with SGLT2 inhibitors: an overview. Singh M, Kumar A. Curr Drug Saf. 2018; 13:84-91.
- Association between sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors and lower extremity amputation: a systematic review and meta-analysis. Heyward J, Mansour O, Olson L et al. PLoS One. 2020;15:e0234065.
- SGLT2 Inhibitors and urinary tract infections. Wilding J. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:687-688.
