Un enfoque ecocardiográfico combinado para el diagnóstico de disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer en mujeres con cáncer de mama en etapa temprana

Actualmente la segunda causa de muerte en el paciente oncológico después de su patología de base son las enfermedades cardiovasculares. A los factores de riesgo tradicionales ya conocidos tenemos que sumarle los eventos adversos condicionados por las terapias desarrolladas contra el cáncer. Estos fármacos si bien han mejorado la supervivencia, también se han asociado a múltiples efectos de cardiotoxicidad. La disfunción sistólica por antitumorales ha cobrado relevancia por su impacto clínico que en ocasiones es irreversible, ya que si no existen estrategias de detección temprana e intervenciones oportunas ensombrecen el pronóstico del paciente. Esta revisión aborda en reto diagnóstico que implica la detección temprana de disfunción sistólica por antitumorales en pacientes con cáncer de mama HER2+.

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Antecedentes

De acuerdo con la sociedad americana de oncología 17 millones de americanos tiene un antecedente de cáncer y se espera que el número de sobrevivientes se incremente a 22.1 millones en 2030. ⁽¹⁾

Si bien es cierto que ha mejorado el pronóstico de vida en muchos de estos pacientes gracias los tratamientos empleados, estas mejoras traen nuevos retos de la mano de los efectos adversos de estas terapias. Los pacientes con cáncer tienen una alta prevalencia de enfermedad cardiovascular como hipertensión, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular cerebral. La incidencia de enfermedad cardiovascular es alta comparada con la población general. Además, la mortalidad por causa cardiovascular es la más frecuente solo después de la patología primaria.⁽²⁾ Considerando el riesgo cardiovascular y la morbimortalidad de estos pacientes, es importante por tanto el manejo de las complicaciones cardiovasculares para mejorar su salud y supervivencia.

La quimioterapia puede causar injuria a diferentes estructuras cardiacas o al sistema vascular periférico dependiendo del tipo de droga utilizada. Además de las antraciclinas otro tipo de terapias como anticuerpos monoclonales, trasplante de células madre o radiación pueden condicionar daño cardiovascular.⁽³⁾

La cardiotoxicidad es un efecto adverso de muchos tratamientos contra el cáncer, que puede condicionar disfunción ventricular, arritmias, infarto de miocardio, e insuficiencia cardiaca.⁽⁴⁾

La cardiotoxicidad condicionada por antraciclinas se puede dividir en aguda, crónica de inicio temprano y crónica de inicio tardío. La toxicidad aguda es rara (menos del 1%) y no es dosis dependiente. Esta se manifiesta como pericarditis, miocarditis, arritmias, disfunción ventricular y cambios en el EKG. La crónica de inicio temprano se desarrolla durante los primeros 12 meses (1.6-1.2%), la crónica de inicio tardío (1.5-5%) se desarrolla después de un año de completar el tratamiento. Esta depende de la dosis acumulada. La mayoría de los efectos son irreversibles.⁽⁵⁾ El uso de antraciclinas puede condicionar hipertensión y la radioterapia puede condicionar elevación de la TA en pacientes con HAS previamente controlada. Fisiopatológicamente la radiación y algunos fármacos pueden condicionar disfunción endotelial y alteración del proceso natural de vasodilatación favoreciendo la hipertensión.⁽³⁾

La detección temprana y el monitoreo es esencial para el manejo agudo de estos pacientes. Actualmente contamos con métodos no invasivos para la detección de cardiotoxicidad como son el ecocardiograma, resonancia magnética, angiografía con radionúclidos, etc.^(3,4)

La recomendación del uso del ecocardiograma para el seguimiento de la cardiotoxicidad se basa en parte en la disminución de la fracción de expulsión. Con el paso del tiempo otras técnicas como los para han cobrado relevancia.^{(2 )}

Tras la identificación de la cardiotoxicidad asociada a antracicliclos en 1970, los pacientes fueron sometidos a un monitoreo mediante la realización de biopsias endomiocárdicas para identificar los cambios patológicos y poder prevenir la falla cardiaca. Este abordaje sin embargo no demostró resultados consistentes y actualmente está en desuso.⁽³⁾

Desde entonces se ha intentado un abordaje diferente para poder evaluar de una manera más fiable la cardiotoxicidad asociada a las terapias oncológicas. El objetivo principal es el desarrollando estrategias de intervención tempranas.

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Cáncer de mama: grupo vulnerable

El cáncer de mama constituye un grupo particular para el desarrollo de cardiotoxicidad por la prevalencia de la enfermedad y el uso de varios grupos farmacológicos para su tratamiento entre los que se incluyen las antraciclinas, terapias hormonales, los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y la radioterapia.

El cáncer de mama es el cáncer más común en mujeres y afecta alrededor de 2 millones de mujeres alrededor del mundo cada año entre 45 y 69 años. A pesar de la mejoría en la efectividad de los tratamientos oncológicos y el incremento en la sobrevivencia, esto se ha asociado también a complicaciones debidas a los efectos adversos de los mismos.⁽⁵⁾

La complicación más común involucra la disfunción cardiovascular derivado del daño a los cardiomiocitos. Esto puede llevar a una disfunción ventricular asintomática, insuficiencia cardiaca, arritmias, alteraciones de la conducción, pericarditis, tromboembolia y desarrollo de ateroesclerosis prematura.⁽⁵⁾

En el estudio CAROLE (evaluación de cardiotoxicidad a largo plazo en sobrevivientes de cáncer de mama) se incluyeron 120 pacientes con una sobrevivencia igual o mayor de 6 años sin enfermedad cardiovascular previa. Se subdividieron en 3 grupos dependiendo de si fueron sometidos a radioterapia, terapia con antraciclicos o ambos. A todos los grupos se les realizo EKG, ecocardiograma transtorácico, determinación de SGL y angiotomografía coronaria. El punto primario fue evaluar la enfermedad cardiovascular clínica o subclínica. En el 77.6% de este grupo se identificó cardiotoxicidad subclínica o clínica, para esta ultima la cifra fue de 51.5%.⁽⁶⁾

En pacientes con Cáncer de mama la quimioterapia y la radioterapia se han identificado como las principales causas asociada a daño cardiovascular. Identificar de forma temprana la cardiotoxicidad asociada a las terapias de cáncer con métodos sensibles puede ser fundamental para disminuir los índices de mortalidad en este grupo.⁽³⁾

-Antraciclinas. Uno de los mecanismos propuestos para el daño por antraciclinas en la interferencia con la topoisomerasa IB y el daño mediado por especies reactivas de oxígeno. El uso de antraciclinas es una de las causas más comunes de cardiotoxicidad. Estos fármacos inducen estrés oxidativo y daño en el DNA que lleva a la muerte celular, adicionalmente se produce inflamación del tejido cardiaco que lleva a fibrosis.⁽⁴⁾

La cardiotoxicidad de las antraciclinas es dosis dependiente. Los factores para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen: comorbilidades previas, enfermedad cardiovascular preexistente, historia previa de quimio y radioterapia y uso de otras modalidades concomitantes de tratamiento. c. Aunque la falla cardiaca asociada al uso de antraciclinas tiene una incidencia entre el 1-5%, tiene un pobre pronóstico y una mortalidad elevada a dos años (hasta del 60%).⁽³⁾

-Trastuzumab.25% de los pacientes con cáncer de mama son del subtipo HER 2 positivo. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor HER2, que como terapia adyuvante mejora significativamente el pronóstico de las pacientes. Actualmente considerado primera línea en pacientes con fenotipo HER2+.⁽³⁾ La inhibición de la señalización de Her2 en los cardiomiocitos puede llevar al deterioro de la función cardiaca vía el incremento de las especies reactivas de oxígeno, la incidencia de la falla cardiaca sintomática con este tipo de terapia es de 6.6%.⁽⁴⁾

Los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano pueden condicionar disfunción miocárdica. Estos receptores se expresan en las células miocárdicas lo que provoca como punto final inhibición de las vías antiapoptóticas de estas células, además de cambios estructurales en las proteínas contráctiles y las mitocondrias. Clínicamente esto lleva a disfunción sistólica, estos efectos pueden ser reversibles, pero también persistir mucho tiempo después de concluida la terapia.⁽⁵⁾

A pesar de la mejoría de la sobrevivencia el uso secuencial o concomitante de antraciclinas + trastuzumab se asocia a cardiotoxicidad con una incidencia acumulada de eventos cardiovasculares mayores de 4.13% a 5 años. ⁽³⁾

-Radioterapia. La radioterapia condiciona estrés oxidativo, degradación del ácido desoxirribonucleico, liberación de citoquinas inflamatorias, cambios fibróticos a nivel del miocardio, pericardio y estructuras valvulares.⁽⁴⁾

La radiación ionizante produce daño directo a los componentes celulares y daño a nivel del árbol arterial coronario. En pacientes con CA de mama la arteria descendente anterior es la más frecuentemente afectada. Estas lesiones ocurren de 10-15 años después.5

Las valvulopatías ocurren en el 10% de los pacientes que han recibido radiación, afectando más a las válvulas izquierdas, los cambios patológicos incluyen la fibrosis y calcificación. También incrementa la probabilidad de disfunción sistólica y puede inducir pericarditis aguda y enfermedad pericárdica crónica. Finalmente se puede afectar el sistema de conducción condicionando bradicardia sinusal y diversos grados de bloqueo. Los efectos sobre el musculo cardiaco están determinadas por la dosis, la localización del tumor y el volumen de exposición.⁽⁵⁾

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Necesidad de un diagnóstico e intervención tempranos

La disfunción cardiaca asociada a la terapia de cáncer se relaciona con un aumento de 3.5 veces el incremento en la mortalidad.^{(3 )}Hasta 58% de los pacientes que desarrolla cardiotoxicidad medida a través de la reducción de la FE puede no recuperarla a pesar del tratamiento de optimo. Por lo tanto, el enfoque actual se basa en la identificación de signos tempranos que puedan predecir el declive subsecuente de la fracción de expulsión.⁽²⁾

Existe una necesidad de identificar de forma temprana los eventos adversos relacionados a las terapias contra el cáncer a fin de tomar medidas adecuadas antes de que exista un daño irreversible de la función cardiaca.⁽⁷⁾

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Modalidades de evaluación

-Ecocardiografía. El ecocardiograma es un método no invasivo, accesible y relativamente de bajo costo para la evaluación de la función cardiaca y la detección de cardiotoxicidad. Un descenso mayor o igual al 10% de la FE con una FE por debajo de 53% correlacionan con un incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares como falla cardiaca y muerte cardiovascular.⁽⁴⁾

Una limitación de este método es que la FE determinada por método de Simpson asume una forma geométrica elipsoidal de la cavidad, además está influida por las condiciones de carga que en los pacientes con cáncer pueden ser altamente variables.⁽²⁾ A pesar de esto la ecocardiografía es el estudio de imagen más común en la evaluación previo a quimioterapia, durante y posterior al tratamiento debido a su amplia disponibilidad, bajo costo y seguridad.

La FE preferentemente por 3D es un parámetro básico, de acuerdo con el consenso ASE/EACVI un descenso de al menos el 10% con un valor por debajo del 53% es considerado evidencia de cardiotoxicidad. El mismo consenso define un descenso del SGL mayor del 15% respecto de la evaluación basal como una evidencia subclínica relevantes de disfunción ventricular. Se recomienda la utilización del mismo equipo y examinador. ⁽⁵⁾

Lorenzini y colaboradores evaluaron la fiabilidad de la FE 3D en 181 pacientes tratadas con antraciclinas y trastuzumab la variabilidad intra e Inter observador por dos investigadores expertos en dos softwares comerciales, concluyendo que la variabilidad puede tener un impacto clínico en la evaluación de la cardiotoxicidad. Así mismo sugieren que softwares diferentes no son intercambiables en la evaluación temporal de estos pacientes.⁽⁸⁾

-Strain Global Longitudinal (SGL). Si bien este es un parámetro la mayoría de las veces derivado de la evaluación ecocardiográfica, conviene valorarse por cuenta propia por su importancia.

En un estudio de Neguishi y colaboradores, realizado en mujeres con cáncer de mama y uso concomitante de trastuzumab y antraciclinas, el predictor más fuerte de cardiotoxicidad a los 6 y 12 meses fue el SGL, con una sensibilidad del 65% y una especificidad del 94%, permitiendo reclasificar al 29% de los pacientes considerados de bajo riesgo y al 48% de los pacientes considerados de alto riesgo.⁽⁹⁾

La determinación de SGL ha mostrado la detección de signos tempranos de cardiotoxicidad. La medición rutinaria del SGL es recomendada por la asociación americana de ecocardiografía (ASE) y la asociación europea de imagen cardiaca (EACVI).⁽²⁾

El SGL es considerado una de las técnicas más sensibles de imagen para detectar cambios patológicos tempranos a nivel miocárdico. También se ha demostrado que tiene un valor adicional en la predicción de eventos cardiovasculares adversos y es un predictor independiente de mortalidad y morbilidad en varias patologías cardiovasculares.

El estudio SUCCOR (por sus siglas en ingles), fue un ensayo aleatorizado prospectivo de 331 pacientes que recibían antraciclinas y que además tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular. Se planteo la posibilidad de detección temprana de cardiotoxicidad mediante el SGL con un punto de corte de reducción relativa igual o mayor a 12%. El planteamiento fue realizar una estrategia de cardioprotección temprana guiada por este método y prevenir el deterioro de la función ventricular. A pesar de las limitaciones del estudio, los datos sugieren que guiar el manejo farmacológico por este parámetro de deformación se asocia a un menor número y una menor gravedad de los casos de cardiotoxicidad.⁽¹⁰⁾

En el estudio “Heart” de la ciudad de Copenhagen, se enrolaron 1292 pacientes. Una disminución progresiva del SGL fue asociada a 5 veces más aumento del desarrollo de falla cardiaca, 4 veces más al desarrollo de infarto agudo de miocardio y 2 veces más riesgo al desarrollo de enfermedad cardiovascular.⁽¹¹⁾ En pacientes con cáncer de mama una limitación para su determinación puede ser la ventana, ya que este parámetro depende de la alta calidad de las imágenes bidimensionales que deben ser tomadas con un frame rate de 50-70 /s y también es influido por las condiciones de carga.⁽²⁾

-Resonancia magnética. La resonancia magnética es un método seguro y preciso para identificar cambios morfológicos y funcionales a nivel miocárdico. Además, tiene una mayor exactitud y reproducibilidad para determinar los volúmenes y la función cardiaca.⁽³⁾

En una revisión de 8 estudios que abordan diferentes modalidades de imagen para la detección de cardiotoxicidad en pacientes con cáncer, se destaca a la resonancia magnética como un método adecuado para la evaluación de la función cardiaca, identificando cambios miocárdicos tempranos que la hacen superior a otras modalidades de imagen en la detección de cardiotoxicidad.⁽⁴⁾

Las secuencias anatómicas T1-T2 nos muestran las características de las estructuras cardiotorácicas. Las secuencias funcionales permiten la evaluación de las alteraciones en la movilidad, cálculo de volúmenes, fracción de eyección y masa miocárdica. Otras secuencias especiales como T2 stir permiten la detección de edema miocárdico, útil en la evaluación de miocarditis. El realce temprano con gadolinio puede aportar información para caracterización de masa intracardiacas y zonas de hiperemia. El realce tardío con gadolinio es útil en la caracterización tisular permitiendo identificar fibrosis miocárdica.⁽³⁾

En pacientes con cáncer de mama tratadas con antraciclinas se ha encontrado realce tardío entre un 20-30%. Así mismo en un estudio en paciente tratadas con antraciclinas un incremento en la señal durante la fase temprana de realce evaluada a los 3 días de la terapia predijo la disminución a corto plazo de la fracción de expulsión.

La resonancia magnética es actualmente el Gold estándar para la evaluación de la función sistólica, los volúmenes y la masa ventricular. Actualmente las guías soportan el uso de la resonancia magnética en aquellos casos en los que la FE se encuentre limítrofe o en caso de pobre ventana acústica. ⁽³⁾

Se ha intentado caracterizar la utilidad de los cambios en las secuencias T1-T2 para la identificación temprana de cardiotoxicidad. Mustafá y colaboradores realizaron un estudio prospectivo en 50 pacientes con cáncer mama para evaluar los cambios temporales registrados en las secuencias de resonancia magnética T1-T2, contra una cohorte de pacientes sanos, donde a pesar de identificar cambios en estas secuencias, existió una sobreposición con la variabilidad en sujetos sanos. ⁽¹²⁾

Además del miocardio otra estructura frecuentemente involucrada es el pericardio. El cáncer de mama es uno de los tumores que más involucra pericardio. Los regímenes de tratamiento con antraciclinas se han asociado a pericarditis y derrame pericárdico. La radioterapia también se asocia a pericarditis aguda y a largo plazo a pericarditis constrictiva. La RM tiene un 88% de sensibilidad y un 100% de especificidad para el diagnóstico de constricción pericárdica.⁽³⁾

-Tomografía. La relación entre la radioterapia y la enfermedad arterial coronaria es fuerte, cada Gy en dosis media cardiaca implica un incremento del 7.4% de eventos coronarios. Se ha documentado que la capecitabina y el 5 fluoracilo pueden desencadenar dolor torácico como efecto adverso, uno de los mecanismos posibles es el vasoespasmo coronario. Además, la radioterapia acelera el proceso de ateroesclerosis coronaria. ^(3,4) En este sentido la tomografía es uno de los métodos de imagen que nos permiten una evaluación mas precisa de las arterias coronarias, tiene utilidad en la estratificación de riesgo de los pacientes, en la evaluación de la enfermedad ateroesclerótica ya establecida y nos permite evaluar otras estructuras cardiacas con buena fiabilidad.

-Biomarcadores. La determinación de biomarcadores específicos como la troponina y el péptido natriurético cerebral (BNP) o su precursor ha probado ser un complemento de la rutina ecocardiográfica. Así mismo la determinación de troponina es altamente especifica de daño miocárdico y tiene un alto valor predictivo negativo. ⁽⁵⁾

El incremento de los niveles de troponina y NT-proBNP está fuertemente relacionado a todas las causas de mortalidad.^{(13 )}

La troponina I ha mostrado un valor pronostico en individuos crónicamente enfermos con enfermedad cardiovascular, DM, enfermedad renal crónica, stroke y anemia. ^(14.)

Blaes et al demostraron una correlación significativa entre el aumento de troponinas y el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad, también reportaron un incremento en pacientes con disfunción ventricular asintomática.⁽⁷⁾

Los biomarcadores cardiacos han sido incluidos en las guías europeas para la evaluación el reconocimiento, monitoreo y recuperación de la cardiotoxicidad. Previos metaanálisis demuestran que en pacientes tratados con agentes anti HER-2 la elevación de troponinas conlleva un alto riesgo de disfunción ventricular. Existen así mismo otros marcadores que requieren un mayor estudio para su uso clínico.⁽⁴⁾

Ruger et al en un estudio de pacientes con cáncer de mama sometidas a terapia con antraciclicos, evaluaron el papel del BNP y su precursor NT-proBNP, demostrando ser un factor pronóstico de mortalidad. Existen también limitaciones como la falta de consenso de los valores esperados en presencia de otras comorbilidades y otros estudios en donde existen resultados opuestos respecto de este marcador. ^{(5 )}

En un estudio realizado en 130 pacientes con cáncer de mama HER2 + que fueron sometidas a tratamiento adyuvante con trastuzumab, se evaluaron los factores clínicos y bioquímicos predictores de cardiotoxicidad asociadas a su uso. La medición de biomarcadores y estudio ecocardiográfico se realizó de forma basal y cada 3 meses. En 18.5% de las paciente incluidas se identificó cardiotoxicidad que obligó a al interrupción del tratamiento. En estas pacientes los niveles de NT-proBNP no mostraron un incremento de este marcador que correlacionara con la incidencia de cardiotoxicidad por este tipo de terapia. ⁽¹⁵⁾

El uso de inhibidores de los puntos de control inmunitario puede condicionar eventos de miocarditis, pericarditis y vasculitis. Cerca del 94% de los pacientes con miocarditis elevan troponinas.⁽¹⁶⁾

-Evaluación multimodal. Como hemos comentado antes cada uno de los métodos de imagen y biomarcadores tienen puntos fuertes y limitaciones. En una revisión donde se incluyen varios estudios enfocados en los métodos de imagen para la detección de cardiotoxicidad, se reportan ventajas de la resonancia magnética sobre el resto de los estudios de imagen por la mejoría en la resolución espacial y la caracterización tisular que permite una detección temprana de los cambios a nivel miocárdico. Sin embargo, la comparación con la evaluación ecocardiográfica fue favorable siendo una alternativa adecuada para la evaluación de cardiotoxicidad y con mayor rentabilidad.⁽⁴⁾

Aún existe una falta de estandarización entre las diferentes modalidades de imagen. El uso de diferentes modalidades de imagen en un mismo paciente puede ser cara y debe evaluarse el costo efectividad de estas modalidades en diferentes poblaciones.^(3,4) Finalmente la elección de la modalidad de imagen en dependiente de la terapia oncológica utilizada, la condición clínica del paciente l la disponibilidad del centro y la expertis de los evaluadores.

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Prevención e impacto clínico

Para prevenir el desarrollo de falla cardiaca u otros efectos adversos es importante la optimización de los factores de riesgo cardiovascular. Tales como el adecuado control de la tensión arterial, diabetes mellitus, control lipídico, dieta y peso saludable, etc. El tiempo idóneo para iniciar tratamiento cardioprotector aún no está claramente establecido. ⁽⁵⁾

La intervención temprana en escenarios clínicos donde exista ya una afectación de la función ventricular es fundamental para evitar la progresión de esta y evitar un desenlace adverso para el paciente.

En un metaanálisis de pacientes sometidos a quimioterapia y terapia neurohumoral se observó una asociación entre el tratamiento farmacológico y una mayor FE durante el seguimiento. ⁽¹⁷⁾

Por otro lado, además de la terapia farmacológica se ha documentado la utilidad del ejercicio físico en diferentes momentos a lo largo del seguimiento oncológico del paciente,

En un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer de mama no metastásico con una rutina de ejercicios de 9 METS o más por semana se asoció a una reducción del riesgo cardiovascular, por lo que se deben buscar estrategias para mantener al paciente activo, incluso bajo sesiones supervisadas que favorezcan el apego.⁽⁵⁾

Las estrategias de cardio protección se basan actualmente en la combinación de medidas farmacológicas (las cuales aún no están bien establecidas) junto con cambios en el estilo de vida de forma que se cumplan estrictamente las metas de los factores de riesgo CV conocidos.⁽¹⁸⁾

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Consideración final

Actualmente la cardiotoxicidad es una condición clínica en aumento derivada de la alta prevalencia de enfermedades oncológicas y cardiovasculares y de los tratamientos a la par del incremento de la sobrevivencia de los pacientes, se han relacionado a un aumento de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad incluye un espectro amplio de posibilidades desde hipertensión arterial, disfunción ventricular subclínica, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial coronaria, miocarditis, pericarditis, arritmias, enfermedad valvular, tromboembolismo y fibrosis miocárdica. Dada la frecuencia del cáncer de mama y el tipo de terapias utilizadas, es importante un seguimiento adecuado para identificar de forma temprana estas alteraciones. El ecocardiograma es uno de los métodos de evaluación con mayor disponibilidad y fiabilidad para la evaluación inicial. El SGL ha probado su utilidad para la detección de la enfermedad subclínica y como factor pronóstico. La resonancia magnética permite evaluar la función sistólica con el aporte adicional de la caracterización tisular. Por otro lado, los biomarcadores como la troponina y el BNP pueden ayudarnos en escenarios clínicos específicos. Aun no contamos con un método infalible para la detección temprana de muchas alteraciones, y se requieren estudios adicionales al respecto.

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Resumen del trabajo elegido

Este es un trabajo original llevado a cabo en el Hospital General de Toronto en Canadá.

Fue un estudio prospectivo realizado entre los años 2013 a 2019. La población evaluada fueron 136 mujeres con cáncer de mama HER 2 positivo las cuales se sometieron a un tratamiento secuencial con antraciclinas seguido de terapia con trastuzumab.

El objetivo principal del estudio fue desarrollar un modelo de evaluación factible utilizando métodos de imagen: resonancia magnética, ecocardiograma 3D, ecocardiograma 2D; parámetros de deformación: Strain global longitudinal y circunferencial, así como biomarcadores: troponina y BNP (péptido natriurético cerebral) que permitiera identificar la disfunción cardiaca relacionada a las terapias de cáncer (CTRCD).

Se tomó como base la definición del comité de revisión y evaluación de criterios cardiovasculares, según la cual se considera CTRD una reducción de la FE (fracción de expulsión) del 10% o mas en aquellos pacientes asintomáticos con una FE < del 55% o del 5% o más en aquellos pacientes con síntomas o datos de insuficiencia cardiaca. Para el Strain global longitudinal (SGL) se consideró una reducción relativa del 15% o mayor. Por último, el punto de corte establecido para la troponina I ultrasensible ((TnI) fue un valor mayor de 26 pg/ml y para el BNP un valor igual o mayor de 35 pg/ml.

La evaluación seriada con métodos de imagen fue la siguiente:

• Resonancia magnética. Se realizó un estudio basal (previo a la administración de antraciclinas), un estudio posterior a la administración de las mismas y cada 3 meses durante y después de la terapia con trastuzumab. Se completaron un total de 5 estudios realizados en su mayoría el mismo día que el ecocardiograma. El equipo utilizado fue Siemens. El análisis de los estudios se llevó a cabo por un radiólogo certificado.
• Ecocardiograma transtorácico. Se realizó un estudio basal (previo a la administración de antraciclinas), un estudio posterior a la administración de antraciclicos (antes de la aplicación de trastuzumab) y cada 3 meses durante la terapia con trastuzumab y a los 12 meses de esta. Se utilizó un equipo General Electric modelo E9. La evaluación se realizó con las vistas habituales descritas para la evaluación bidimensional, tridimensional y la deformación. El análisis de los estudios se llevó a cabo por un ecocardiografista certificado. Fueron excluidos los estudios de mala calidad.
• Biomarcadores. Tanto los niveles de troponina como de BNP se tomaron por venopunción a la par que los estudios de imagen.

Se utilizaron diversos métodos estadísticos para el análisis de las variables continuas y categóricas, con la finalidad de poder establecer la sensibilidad y valor predictivo negativo de los diferentes parámetros evaluados. Al final se desarrollaron modelos de árboles de inferencia condicional para evaluar el poder discriminatorio de la combinación de estos métodos para identificar CTRCD.

De un total de 160 pacientes reclutadas concluyeron el estudio 136 pacientes, con una media de edad de 51 años. De estas el 93% recibió epirrubicina (126 pacientes), el 7% restante (10 pacientes) doxorrubicina, 88% recibieron radioterapia y el 100% trastuzumab.

El 100% de los estudios de resonancia magnética fueron analizables, el análisis de la FE2D lo fue en el 97.4%, la FE 3D en el 91.4%, el SGL en el 94.8% y el SGC en el 92.8%.

La CTRCD se documentó en el 27% de la muestra (37 pacientes) mediante RM, en 23% mediante FE 2D, en 22% mediante FE 3D, en 42% mediante SGL y el 50% mediante SGC (figura1).

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Figura 1. Porcentaje de detección de disfunción ventricular por antitumorales según el método de imagen o biomarcador empleado.

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Los cambios observados en los parámetros de deformación (SGL y SGC) fueron más tempranos en comparación con los cambios en la FE. Por otro lado, los cambios en la FE evaluados mediante RM también lo fueron en comparación con la evaluación de la FE 2D y 3D.

Tomando como parámetro la resonancia magnética, la FE 3D tuvo mayor sensibilidad, especificidad y razón de verosimilitud positiva y negativa que la FE 2D. El SGL tuvo mayor exactitud que el SGC y mayor sensibilidad que la FE 2D, FE3D y SGC. Tanto la troponina como el BNP tuvieron buena especificidad, pero pobre sensibilidad.

Se desarrolló un modelo de árbol de decisiones a partir de la conjunción de la FE3D, el SGL y SGC, considerando esta combinación de parámetros como la de mayor rendimiento diagnóstico.

Cuando se cumplieron los criterios de cardiotoxicidad evaluados por FE3D, la probabilidad de CTRCD comparada contra la detectada RM fue de 76.9%. En aquellos pacientes en los que la evaluación 3D y la deformación fueron negativos la probabilidad de cardiotoxicidad fue del 1%. Con el uso del algoritmo completo, que incluía SGL y SGC la sensibilidad fué del 73% y la especificidad del 90.3%.

Para el caso de la FE2D la probabilidad de CTRCD comparada contra la detectada por RM fue de 60.9%, pero con el uso combinado de los parámetros de deformación el rendimiento diagnóstico fue similar (figura2).

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Figura 2. Posibilidad de disfunción ventricular por antitumorales según el método de evaluación de la fracción de expulsión.

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Discusión

En este estudio de pacientes con cáncer de mama HER2+, se propuso un algoritmo para el diagnóstico oportuno de cardiotoxicidad, considerando parámetros de imagen ecocardiográficos 2D y 3D y 2 biomarcadores séricos (TnI y BPN). Se consideró como parámetro estándar la función ventricular evaluada mediante resonancia magnética.

Acorde a lo publicado en la bibliografía, la determinación del daño miocárdico basado en la FE tiene una baja sensibilidad para identificar cambios tempranos, dada la variabilidad intra e Inter observador que es más alta en comparación con en el SGL.

En la primera parte del algoritmo propuesto se usó la FE 2D y FE 3D de forma aislada y se obtuvo una menor probabilidad de identificar disfunción ventricular (60.6% Vs 76.9% respectivamente). Como vemos, aun la FE 3D (que es la que más se asemeja a las mediciones por RM) no es tan sensible por si sola, pero cuando se incluyeron los parámetros de deformación longitudinal y circunferencial acorde a los modelos desarrollados se optimizó el rendimiento diagnóstico en ambos grupos.

Actualmente la FE3D es el método recomendado para la evaluación de la función sistólica basado en su mayor similitud con la resonancia magnética y a su mayor reproducibilidad en comparación con el método bidimensional. Sin embargo, un requisito indispensable para su toma es contar con una ventana apropiada, las pacientes con cáncer de mama en ocasiones son sometidas a mastectomía, lo cual podría ser una limitante en algunos casos. Para esta cohorte a FE3D no se pudo llevar a cabo en 10 pacientes (9.2% de la población incluida).

En este estudio los cambios en la FE se correlacionaron con cambios en los parámetros de deformación (SGL y SGC), estos últimos en general se presentaron de una forma más temprana durante la línea de tiempo de seguimiento.

También se encontró una asociación entre los niveles de BNP y la FE medida por RM, pero no así con los niveles de TnI.

Las limitaciones declaradas son el tamaño de la muestra, la usencia de una cohorte de validación, el hecho de que el estudio se realizó en un solo centro. Así mismo aquellos estudios con una mala calidad de imagen fueron excluidos del análisis, lo que podría sobreestimar la exactitud diagnostica en algunos parámetros evaluados.

En este estudio se aplicaron algunas pruebas para disminuir los sesgos en los resultados a la hora de estimar la sensibilidad y especificidad de los diferentes métodos de evaluación

Cuando analizamos el porcentaje de detección de disfunción sistólica mediante RM, prácticamente una de cada tres pacientes de esta cohorte desarrolló CTRCD en el tiempo de seguimiento, hay que considerar que el punto de corte de la FE fue menor de 55%, aun así es un porcentaje alto. A pesar de que con el uso conjunto de la fracción de expulsión (3D o 2D) y los parámetros de deformación se incrementa el valor predictivo negativo (especificidad del 90.3%), la sensibilidad es el 73%. Esto significa en términos de vida real que aun estaríamos infraestimando la incidencia de disfunción sistólica, lo cual implicaría que el tratamiento cardioprotector para las pacientes no detectadas llegaría de forma tardía.

Aunque la determinación de los parámetros de deformación y la FE3D comparados con un seguimiento a través de RM implica menos costos y es más accesible logística y económicamente como estrategia de seguimiento, sigue siendo un reto importante ya que estamos hablando de una monitorización rutinaria para una patología cuya prevalencia va en aumento.

Este estudio deja fuera los datos respecto de los desenlaces clínicos duros durante el seguimiento, lo cual sería importante tomar en cuenta para ver el impacto real en el paciente y justificar estrategias y políticas de salud pública a futuro.

Por las características del estudio, el algoritmo propuesto por estos autores requiere una validación externa que permita replicar los resultados.

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Conclusión

La detección de CTRCD es un problema complejo que requiere el desarrollo de nuevas estrategias de detección temprana, con los recursos de imagen y biomarcadores con los que contamos por ahora es probable que su incidencia esté infraestimada.

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Bibliografía

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