En la actualidad se clasifica la fibrilación auricular (FA) como la arritmia sostenida más frecuente en adultos, con una prevalencia estimada que oscila entre el 2 al 4%. Es importante saber este aspecto en la población general ya que, en los pacientes con cáncer, la prevalencia de fibrilación auricular aumenta de forma significativa. La causa está ligada a múltiples mecanismos, uno de ellos relacionado con el tipo de tratamiento antitumoral utilizado. Es por lo que el trabajo elegido para comentar busca determinar si el uso de un inhibidor de la aromatasa (IA), como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama, se asocia a un aumento del riesgo a presentar FA de nueva aparición comparado contra el uso de tamoxifeno. Teniendo como hipótesis: al utilizar un IA esto reduce los niveles de estrógenos en los tejidos, conllevando a un aumento en el riesgo para desarrollar FA.
Revista original
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Lo mejor de la literatura en Cardio-Onco-Hematología
Diego Palafox Schmid
Jalisco, México.
Antecedentes
La fibrilación auricular está catalogada hoy en día, como la arritmia sostenida más frecuente en adultos a nivel mundial, con una prevalencia que oscila entre el 2% al 4%.
Se espera un aumento de 2.3 veces en el diagnóstico de FA, a causa de una mayor longevidad de la población mundial y por tener herramientas más precisas y accesibles para una detección temprana de FA. (1,2)
La fibrilación auricular tiene una mortalidad y morbilidad significativa, y esta es la razón responsable de un gasto económico significativo, tanto para los pacientes como para los sistemas de salud a nivel mundial, ya que es un factor de riesgo cardiovascular que aumenta la probabilidad de enfermedad vascular cerebral isquémica, desarrollar insuficiencia cardiaca y aumentar la mortalidad. (1)
El envejecimiento de la población es el factor de riesgo con mayor impacto en relación con desarrollar fibrilación auricular, pero si se agregan otras comorbilidades como puede ser, hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria, síndrome de apnea obstructiva del sueño, tabaquismo, alcoholismo o enfermedad valvular, la probabilidad aumenta de forma considerable para presentar fibrilación auricular. (1,2)
Hacer el diagnóstico a tiempo, ayuda a disminuir el riesgo de complicaciones que causa la fibrilación auricular, refiriendo de forma particular e importante el desarrollo de trombosis arterial, que conlleva a un aumento en presentar enfermedad vascular cerebral (EVC) isquémica, complicación temida por su alta morbilidad y mortalidad. Siendo importante considerar, que la FA y la presencia de factores de riesgo cardiovasculares quintuplican el riesgo de presentar trombosis arterial - EVC y con esto todas sus complicaciones relacionadas. (1,2)
El pronóstico de los pacientes con diagnóstico de cáncer ha mejorado en los últimos años, a razón de tener mejores herramientas para detección temprana, un diagnóstico más preciso y rápido y un sinfín de nuevos medicamentos que permiten ofrecer un periodo de remisión/curación más rápido y prolongado. (3)
Con estos avances en la detección, diagnóstico, tratamiento y una sobrevida más prolongada, ha dado motivo a que otras enfermedades se desarrollen, siendo más preciso las enfermedades cardiovasculares, convirtiéndose en la segunda causa más común de morbilidad tardía y de muerte entre los supervivientes de cáncer. (2,3)
Es por esto que se ha visto que la fibrilación auricular se relaciona de forma importante al momento del diagnóstico de cáncer, apoyando el hecho que el cáncer es un factor de riesgo para desarrollar esta arritmia. (4)
Gran parte de la información que hay entre la relación de fibrilación auricular y cáncer, es sobre todo el riesgo para desarrollar FA posterior al procedimiento quirúrgico en resección tumoral. En los últimos años se han publicado estudios en donde se reporta que pacientes con diagnóstico de cáncer, mostraron una mayor incidencia de FA que la población general, mostrando un riesgo de 1.6 veces mayor de desarrollar FA, sugiriendo que el cáncer en sí mismo es un factor de riesgo independiente que predispone a la FA, en lugar de tratarse de una complicación postoperatoria. (2-4)
La prevalencia de FA en población general se encuentra entre el 2% al 4% y este va aumentando, dependiendo de la edad de los pacientes, siendo un 10% en aquellos mayores de 80 años y hasta en un 18% en pacientes que llegan a los 85 años. (2)
En pacientes con diagnóstico de cáncer (sin requerir de cirugía o tratamiento activo) se ha visto en investigaciones, que la presencia de FA es mayor que en aquellos pacientes control, reportando una prevalencia más elevada que en la población general, siendo casi un 15% en pacientes mayores de 65 años y hasta en un 20% en pacientes con cáncer y factores de riesgo cardiovasculares, si se compara con el grupo control sin diagnóstico de cáncer. (4) Esto refleja que existe una relación entre el cáncer y la predisposición al desarrollo de fibrilación auricular.
La interacción entre la fibrilación auricular y el diagnóstico de cáncer es importante detectarla a tiempo, ya que se ha visto que la fibrilación auricular de nueva aparición aumenta el riesgo 2 veces más de presentar tromboembolismo arterial y aumenta el riesgo 6 veces más de desarrollar insuficiencia cardiaca en este tipo de población. (5)
Estos números demuestran que la FA es un factor de riesgo cardiovascular importante, que se debe de diagnosticar y controlar de forma temprana en pacientes con cáncer. (3,4)
Un desafío que se presenta al tener el diagnóstico de la fibrilación auricular en pacientes oncológicos es al momento de elegir la terapia antitrombótica, ya que puede resultar en un mayor riesgo de trombosis, de hemorragia y una respuesta impredecible del anticoagulante elegido y otro punto importante a considerar es que las escalas de riesgo convencionales suelen no ser funcionales en este tipo de pacientes. (2)
Todos los tipos de cáncer tienen un cierto riesgo a desarrollar fibrilación auricular, sin embargo, la tasa de incidencia de FA cambia dependiendo el tipo de neoplasia y el estadio.
En investigación se ha visto que los pacientes con cáncer presentaron de forma significativa un aumento en el riesgo de desarrollar FA comparado contra los pacientes control. (3,5)
La fibrilación auricular y el cáncer se ha visto que comparten factores de riesgo en común para el desarrollo de cualquiera de los dos problemas de salud, siendo el envejecimiento una característica importante, las enfermedades cardiovasculares como las valvulopatías, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus, enfermedad renal, obesidad, enfermedad pulmonar crónica, dislipidemia pueden coexistir en los pacientes con cáncer y predisponer al desarrollo de FA. (2)
De igual manera la FA puede presentarse en pacientes con cáncer en diferentes escenarios no dependientes de factores cardiovasculares, sino por el tipo de tumoración, por una neoplasia de origen desconocido, se puede desarrollar posterior a un procedimiento quirúrgico, durante el tratamiento con quimioterapia o durante los periodos de tiempo con radioterapia. (5)
La fisiopatología de la fibrilación auricular relacionada con el cáncer es compleja, pero existen múltiples explicaciones para asociar el alto riesgo de FA con cáncer. Importante es remarcar que el cáncer y la fibrilación auricular comparten factores de riesgo previamente comentados y como se ha demostrado la edad es el factor de riesgo más importante para desarrollar tanto FA como cáncer, sin embargo se ha observado que los pacientes con un antecedente de cáncer tuvieron mayor riesgo de FA incluso después de ajustar el riesgo de los factores clásicos, suponiendo que existen otros mecanismos responsables del aumento de la presencia de FA en pacientes con cáncer. (2-4)
Los probables mecanismos que explican la relación de FA con cáncer son: primero, los síndromes para-neoplásicos, la invasión directa tumoral en las estructuras cardiacas o alteraciones en el funcionamiento del sistema nervioso autónomo, pueden ser posibles causas de fibrilación auricular y cáncer. (2, 3) Segundo el estado inflamatorio crónico que suele existir durante la enfermedad oncológica activa, conlleva a la elevación de sustancias inflamatorias como la proteína C reactiva, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa, todas estas relacionadas con una mayor incidencia de fibrilación auricular al diagnóstico de cáncer como a una mayor probabilidad de presentar FA durante el seguimiento oncológico. (2,6-7)
Tercero, el tipo de cáncer que presenta cada paciente, los linfomas, leucemias, mieloma múltiple, pulmón, esófago y de sistema nervioso central, se asociaron con un riesgo 2 veces mayor en comparación con el grupo de control no oncológico. (3) Cuarto, el tratamiento que se le ofrece al paciente ya sea quirúrgico o tratamiento sistémico. La frecuencia de fibrilación auricular durante el tratamiento con quimioterapia puede variar entre un 2% a un 16%, dependiendo de distintos factores, como son las enfermedades cardiovasculares asociadas al desarrollo de FA o a los medicamentos utilizados durante el tratamiento oncológico, como son los fármacos de quimioterapia clásicos, las terapias dirigidas y la inmunoterapia. (5,10)
Como ejemplo el uso de antraciclinas, melfalán o ibrutinib, se ha asociado con el desarrollo de una remodelación auricular, siendo esta una característica estructural que llega a desencadenar episodios de fibrilación auricular. (8-9)
Conociendo la relación que existe entre la fibrilación auricular y el uso de medicamentos oncológicos, es de importancia conocer cada grupo y cual está más asociado a presentar trastornos del ritmo, además de tener en cuenta el riesgo relacionado al tratamiento anti-turmoral, la mayoría de las veces está enlazado con la presencia de otros factores de riesgo cardiovasculares, razón suficiente e importante para siempre estadificar a todos los pacientes previo a iniciar con cualquier tipo de medicamento anti-tumoral. (5)
Es aquí en donde toma importancia conocer el riesgo y relación que existe entre la fibrilación auricular y un grupo de medicamentos que cada vez se utilizan con mayor frecuencia y suelen convertirse en un esquema de tratamiento de mantenimiento durante varios años. Se trata de la terapia hormonal en pacientes con cáncer de mama, en específico los moduladores selectivos del receptor estrogénico (ejemplo tamoxifeno, raloxifeno) y los inhibidores de la aromatasa (ejemplo anastrozol, exemestano, letrozol).(11)
La terapia hormonal es un esquema muy utilizado, ya que entre el 65% al 70% de los diagnósticos de cáncer de mama, temprano o con metástasis, presentan receptores hormonales positivos. Está indicado utilizar, ya sea inhibidores de la aromatasa o moduladores selectivos del receptor estrogénico, en etapas tempranas de cáncer de mama, tomando siempre en cuenta si la paciente es pre o post menopáusica, el riesgo de recaída de la enfermedad y las comorbilidades que presenta. (11-12)
Con el uso de moduladores selectivos del receptor estrogénico o inhibidores de la aromatasa, el objetivo es utilizarlos como terapia complementaria o paliativa en pacientes con cáncer de mama, premenopáusicas o postmenopáusicas, respectivamente. (11-12)
La evidencia apoya el utilizar los inhibidores de la aromatasa en pacientes postmenopáusicas, por los beneficios que han demostrado: disminuye la mortalidad de cáncer de mama a los 10 años al utilizarlo en combinación y mejora el pronóstico cuando se utiliza de modo paliativo. (13-14)
Así como tienen sus efectos benéficos en pacientes con cáncer de mama, la terapia hormonal presenta de igual manera, como todos los demás grupos de medicamentos antitumorales, efectos secundarios cardiovasculares.
La explicación a esto se basa en el mecanismo de acción que presentan, siendo que los inhibidores de la aromatasa bloquean de forma no selectiva la síntesis de estrógenos en tejidos periféricos y los moduladores selectivos del receptor estrogénico actúan de forma específica a nivel de los tejidos. (11)
Se considera que los inhibidores de la aromatasa presentan mayor riesgo a complicaciones cardiovasculares, cuando se compara con los moduladores selectivos del receptor estrogénico (15), ya que por su mecanismo de acción, se sabe que cuando existe una disminución de estrógenos, aumenta la posibilidad de presentar enfermedades cardiovasculares, como lo son insuficiencia cardiaca o fibrilación auricular. (16-17)
Aunque hay evidencia que pone en debate si los inhibidores de la aromatasa causan mayor eventos cardiovasculares contra el tamoxifeno(18) existe la contra parte en donde confirman un aumento en el riesgo de complicación, siendo que se ha visto un mayor riesgo de presentar efectos secundarios con el uso de inhibidores de la aromatasa contra los moduladores selectivos del receptor estrogénico, aumentando la posibilidad de desarrollar dislipidemia, síndrome metabólico, hipertensión, insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica. (15)
En múltiples ensayos se ha observado aumento del riesgo a desarrollar enfermedad cardiovascular, en uno de ellos se reporta que el uso de anastrozol en pacientes con enfermedad coronaria previa, presentaron más eventos cardiovasculares y dislipidemia que en los pacientes que se utilizó tamoxifeno (17% frente 10% y 9% frente 5% respectivamente). (19)
En otro ensayo clínico se observó mayor riesgo a desarrollar insuficiencia cardiaca, en aquellas pacientes que fueron tratadas con letrozol comparado con tamoxifeno. (20)
Otro factor asociado a presentar complicaciones cardiovasculares, con el uso de inhibidores de la aromatasa, es la duración del tratamiento, ya que se ha demostrado que entre más tiempo se utilice este tipo de medicamento, la probabilidad es mayor de desarrollar enfermedades cardiovasculares. (21-22)
Aunque se tiene mucha información sobre la relación de los inhibidores de la aromatasa y el desarrollar enfermedad cardiovascular, la información que hay sobre el riesgo arrítmico o el tipo de trastorno de ritmo que se pueda presentar, aún es muy limitado y poco estudiado.
Se tienen algunos reportes en donde se menciona que las pacientes con cáncer de mama y tratadas con un inhibidor de la aromatasa presentaron un mayor riesgo a desarrollar trastorno del ritmo comparado con el grupo control (23) y este riesgo aumentó dependiendo de la duración del tratamiento. (22)
Conocer si existe o no la relación entre la fibrilación auricular y el uso de los inhibidores de la aromatasa nos da mayor control en la prevención y tratamiento adecuado. Esto también es importante, ya que se sabe que el cáncer de mama se ha descrito como un factor independiente para presentar fibrilación auricular, siendo hasta un factor pronóstico de mortalidad cardiovascular a 1 año en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama reciente, siendo las causas de muerte: insuficiencia cardiaca (63%), embolismo sistémico (16%), enfermedad vascular cerebral isquémica (16%) y trastornos del ritmo (13%).(24-25)
El objetivo del tratamiento de cualquier enfermedad es siempre dar el mejor resultado posible y esto se logra al conocer en totalidad cada enfermedad con sus factores de riesgo, sus mecanismos de desarrollo y efectos secundarios de cada tratamiento, y mientras se tenga mayor control de cada aspecto se pueden evitar la mayoría de las complicaciones. Este es el motivo por el cual el trabajo elegido trata de explicar si los inhibidores de la aromatasa aumentan el riesgo de presentar fibrilación auricular en pacientes con cáncer y con esto poder tener aún mayor control y prevención de desencadenantes de este tipo de trastorno del ritmo, el cual hemos visto que se presenta de forma más frecuente en esta población de pacientes.
Resumen del trabajo elegido
En la actualidad el cáncer de mama es la neoplasia número uno diagnosticada en mujeres. Dependiendo de la expresión a nivel celular de receptores hormonales y/o del marcador HER2, es clave para tomar la decisión del esquema ideal de tratamiento para cada escenario posible, razón por la cual se tienen muchas herramientas para el tratamiento, mejorando así el pronóstico y lograr la remisión/cura de las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama.
Entre los esquemas que se utilizan para el tratamiento de cáncer de mama, el uso de terapia hormonal toma importancia para el inicio del manejo en mujeres premenopáusicas o postmenopáusicas y también para el tratamiento adyuvante, mantenimiento o paliativo, significando su uso durante varios años. En los esquemas actuales los inhibidores de la aromatasa se utilizan en mujeres postmenopáusicas, ya que se ha demostrado que han disminuido la mortalidad a 10 años en cáncer de mama, como terapia adyuvante y aumentan la sobrevida general en el escenario paliativo.
La terapia hormonal se divide en dos grandes grupos: los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y los inhibidores de la aromatasa.
Al igual que los demás grupos de medicamentos anti-neoplásicos, no están libres de presentar efectos secundarios cardiovasculares. Motivo por el cual es importante conocer la cardiotoxicidad que puede presentar la terapia hormonal, con el objetivo de realizar las revisiones necesaria y prevenir cualquier complicación.
Aquí es en donde inicia el tema del artículo comentado, observar si existe el riesgo de presentar mayores eventos de trastornos del ritmo, suponiendo que con el uso de terapia hormonal otorga mayor riesgo de presentar fibrilación auricular y estimar si con el uso de inhibidores de la aromatasa hay un mayor riesgo de presentar fibrilación auricular comparado con el uso de SERM.
Se conoce que la baja de estrógenos tiene relación con un aumento del riesgo a presentar fibrilación auricular en pacientes con menopausia temprana. Tomando en cuenta la forma de acción de cada uno, podemos sospechar que este riesgo puede estar elevado.
Describiendo que los inhibidores de la aromatasa inhiben de forma no selectiva la síntesis de estrógenos en el tejido periférico por medio de la enzima aromatasa y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos alteran el efecto hormonal específico en cada tejido, se esperaría un mayor riesgo a trastornos del ritmo con inhibidores de la aromatasa.
El riesgo arrítmico que puede suponer el uso de inhibidores de la aromatasa no se ha estudiado de forma precisa. Investigaciones previas observaron que pacientes manejadas con un inhibidor de la aromatasa tenían un mayor riesgo a presentar arritmias comparado con un grupo control, pero no se aclaraba el tipo de trastorno del ritmo que presentaron.
Conociendo que un nivel disminuido de estrógenos tiene mayor riesgo a desarrollar fibrilación auricular, y el uso de inhibidores de la aromatasa reducen el nivel de estrógenos en los tejidos, la hipótesis del artículo supone que su uso en pacientes con cáncer de mama puede aumentar el riesgo de presentar fibrilación auricular y también busca si el uso de un inhibidor de la aromatasa tiene mayor riesgo de fibrilación auricular comparado con un modulador selectivos de los receptores de estrógenos (tamoxifeno).
La población analizada fueron adultos de 18 años o mayores, a quienes se les fue recetado el uso de tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa para manejo de cáncer de mama. Aquellos pacientes que fueron recetados con terapia doble (tamoxifeno e inhibidor de aromatasa) fueron excluidos del estudio.
La fecha de estudio fue del 1 de enero 1999 al 31 de diciembre 2020, toda la información demográfica (edad y fecha de nacimiento), así como antecedentes cardiovasculares, como es: hipertensión arterial, fibrilación auricular, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular cerebral isquémica, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, tromboembolismo venoso y toda causa de mortalidad, fue obtenida del sistema de análisis y reporte de datos clínicos de la autoridad hospitalaria de Hong Kong.
Los resultados primarios fueron la presencia de trastornos del ritmo, incluyendo fibrilación auricular de nueva aparición, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. Otros resultados que se analizaron fueron, las presencia enfermedad vascular cerebral isquémica, cardiopatía isquémica, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.
Reportando los resultados del trabajo desarrollado, los autores hicieron una búsqueda de información de pacientes que acudieron a hospitales públicos de Hong Kong a quienes se les indicó el uso de terapia hormonal como manejo contra cáncer de mama del 1 de enero 1999 al 31 de diciembre 2020.
Se encontró información de 10,567 pacientes que recibieron terapia hormonal como tratamiento contra el cáncer de mama, del total de los pacientes se anularon del análisis estadístico 4,625 ya que habían recibido doble terapia hormonal (inhibidores de la aromatasa y tamoxifeno) durante la evolución de la enfermedad y se eliminaron otros 235 pacientes del análisis, ya que tenían el antecedente diagnóstico de fibrilación auricular o trastorno del ritmo ventricular.
Se tomó la información de 5,707 pacientes, de los cuales 4,878 recibieron un inhibidor de la aromatasa y 829 fueron manejadas con tamoxifeno.
Figura 1. Selección de cohorte.
Debido a la diferencia de edades entre las pacientes que recibieron tamoxifeno, que fueron mujeres premenopáusicas (59.3 ± 13.9 años) y con las que recibieron inhibidores de la aromatasa que fueron mujeres postmenopáusicas, este último grupo las pacientes fueron mayores de edad (64.7 ± 10.5 años), presentaron una probabilidad más alta de tener enfermedades cardiovasculares preexistente, como lo fue: hipertensión arterial sistémica (23.8% vs 38%), diabetes mellitus (7.72% vs 14.3%), enfermedad vascular cerebral isquémica (1.45% vs 5.37%) y trombosis venosa profunda (0.121% vs 1.05%).
Por tal motivo, para evitar errores en el análisis, se realizó un emparejamiento en el riesgo de predisposición por coincidencia de: edad, genero, diabetes mellitus, hipertensión arterial, antecedente de cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral isquémica, trombosis venosa profunda/embolismo pulmonar e insuficiencia cardiaca en una proporción de 1:2, ya con este emparejamiento quedaron 1,658 pacientes en el grupo que recibió inhibidor de la aromatasa y 829 pacientes en el grupo de tamoxifeno, siendo la población final analizada en este trabajo.
Emparejamiento en el riesgo de predisposición por coincidencia 1:2 |
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Combinado
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Tamoxifeno
|
Inhibidor aromatasa
|
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| Edad, años | 60 ± 12.1 | 59.3 ± 13.9 | 60.4 ± 11.1 |
| Hombre/mujer | 2,483/2,487 (99.8) | 827/829 (99.8) | 1,656/1,658 (99.9) |
| Hipertensión | 645/2,487 (25.9%) | 197/829 (23.8%) | 448/1,658 (27%) |
| Diabetes mellitus | 228/2,487 (9.17%) | 64/829 (7.72%) | 164/1,658 (9.89%) |
| Cardiopatía isquémica | 14/2,487 (0.563%) | 4/829 (0.483%) | 10/1,658 (0.603%) |
| EVC isquémico | 60/2,487 (2.41%) | 12/829 (1.45%) | 48/1,658 (2.9%) |
| TVP | 3/2,487 (0.121%) | 1/829 (0.121%) | 2/1,658 (0.121%) |
| TEP | 0/2,487 (0%) | 0/829 (0%) | 0/1,658 (0%) |
| Insuficiencia cardiaca | 40/2,487 (1.61%) | 11/829 (1.33%) | 29/1,658 (1.75%) |
Los valores son media ± SD ó n/N (%)
Tabla 1. Características generales de la población final analizada.
En los resultados que se obtuvieron, el grupo de pacientes que estuvieron expuestas a un inhibidor de la aromatasa tuvieron una tendencia hacia un mayor riesgo de arritmia comparado contra el grupo que fue tratado con tamoxifeno, con una incidencia de 0.625 vs 0.306 por 100 pacientes año (p 0.053). Detallando aún los resultados de la población estudiada, reveló que el riesgo arrítmico estaba dado por la aparición de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico, con una incidencia de 0.591 vs 0.272 por 100 pacientes año, siendo en el grupo con inhibidores de la aromatasa mayor que en el grupo de tamoxifeno (p 0.04).
Un aspecto importante al realizar una regresión de riesgo proporcional de Cox, fue que se encontró que el uso de un inhibidor de la aromatasa es un factor de riesgo independiente para presentar fibrilación auricular de nueva aparición (p 0.01).
Entre otros trastornos del ritmo, no hubo diferencia significativa en la presencia de taquicardia ventricular o fibrilación auricular (p 0.99), con una incidencia de 0.034 vs 0.034 por 100 pacientes año entre el grupo de inhibidor de la aromatasa y el grupo de tamoxifeno, respectivamente. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p <0.05.
Entre otras observaciones una complicación muy relacionada con la fibrilación auricular es la enfermedad vascular cerebral isquémica, en donde se obtuvo que en las pacientes que fueron manejadas con un inhibidor de la aromatasa tuvieron una tendencia hacia un mayor riesgo de enfermedad vascular cerebral isquémica comparado con uso de tamoxifeno, con una incidencia de 0,574 vs 0,272 por 100 pacientes año, respectivamente (p 0.055), sin llegar a ser estadísticamente significativo. Tampoco hubo diferencia estadística significativa en la proporción de pacientes con enfermedad cerebral isquémica con fibrilación auricular de nueva aparición entre los dos grupos (p 0.697).
En el análisis de la incidencia de cualquier otra enfermedad cardiovascular, a lo que corresponde cardiopatía isquémica (p 0.326) o tromboembolismo venoso (p 0.575), que engloba el grupo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, no hubo diferencias significativas en la incidencia entre los dos grupos.
Incidencia Cruda (por 100 pacientes año) |
Modelo de riesgo proporcional de Cox |
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Combinado
|
Tamoxifeno
|
IA
|
Valor P
|
Valor P
|
|
| Arritmia | 0.519 | 0.306 | 0.625 | 0.0533 | -- |
| + FA | 0.485 | 0.272 | 0.591 | 0.0465* | 0.0103* |
| + TV & FV | 0.034 | 0.034 | 0.034 | 0.997 | -- |
| CPI | 0.203 | 0.136 | 0.236 | 0.326 | -- |
| EVC | 0.474 | 0.272 | 0.574 | 0.055 | -- |
| TEV | 0.293 | 0.34 | 0.27 | 0.575 | -- |
| + TVP | 0.169 | 0.204 | 0.152 | 0.581 | -- |
| + EP | 0.124 | 0.136 | 0.118 | 0.827 | -- |
IA: INHIBIDOR DE AROMATASA, FA: FIBRILACIÓN AURICULAR DE NUEVA APARICIÓN, TV & FV: TAQUICARDIA VENTRICULAR & FIBRILACIÓN AURICULAR, CPI: CARDIOPATÍA ISQUÉMICA, EVC: ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL, TEV: TROMBOEMBOLISMO VENOSO, TVP: TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA, EP: EMBOLISMO PULMONAR. *P ˂ 0.05.
Tabla 2. Resultado cardiovasculares.
Discusión
Con la información revisada en este trabajo, los autores concluyeron que las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama y el uso de terapia hormonal, en específico utilizando un inhibidor de la aromatasa comparado con tamoxifeno, estuvo asociado con un aumento en el riesgo de fibrilación auricular de nueva aparición en el seguimiento a largo plazo y es por este motivo que recomiendan los autores considerar la vigilancia periódica en pacientes que son manejadas con un inhibidor de la aromatasa, para detectar a tiempo episodios de fibrilación auricular.
Las limitaciones que presenta el estudio son: primero, se trata de un estudio retrospectivo y observacional. Segundo, la población estudiada es china, así que no se puede generalizar las conclusiones con otras poblaciones y razas. Tercero, la diferencia de grupos, mientras que los inhibidores de la aromatasa se utilizan en pacientes postmenopáusicas y el tamoxifeno se usa en pacientes premenopáusicas, esto significa que las poblaciones de pacientes para los dos medicamentos utilizados tienen su diferencia en el nivel hormonal. A pesar de realizar un análisis multivariado y un emparejamiento de puntajes de propensión, no está claro si el estado pre y postmenopáusico en sí mismo no influyó en el riesgo a presentar arritmia. Cuarto, la detección de los trastornos del ritmo se logró a través de la toma de electrocardiograma según el criterio clínico de cada médico o mediante la vigilancia ambulatoria de electrocardiograma según los síntomas que hubiera. Es posible que la incidencia de fibrilación auricular se haya subestimado, debido a que no hubo un protocolo adecuado para su detección. Se reconoce que cuando se realiza un protocolo apropiado para su detección, da lugar a una mayor tasa de diagnóstico de fibrilación auricular, que cuando se compara con una atención médica convencional.
En la actualidad existe evidencia en donde se demuestra que el uso de terapia hormonal aumenta el riesgo de presentar eventos cardiovasculares, incluidas las arritmias, pero la evidencia sobre el riesgo a presentar fibrilación auricular había sido escasa. Por lo tanto, este aspecto es importante reconocer en este estudio, ya que demuestra el riesgo oculto de fibrilación auricular bajo el tratamiento con los inhibidores de la aromatasa en comparación con los moduladores selectivos del receptor de estrógenos y que el uso de un inhibidor de la aromatasa es un predictor independiente para desarrollar fibrilación auricular de nueva aparición en pacientes con cáncer de mama.
Si bien los efectos de cardiotoxicidad, como la disfunción del ventrículo izquierdo causada por varios medicamentos contra el cáncer está bien documentada (antraciclinas, anti-HER2), la diversidad de esquemas de quimioterapia ha dado lugar a reportes de varios efectos secundarios cardiovasculares.
Es de importancia conocer cualquier tipo de efectos secundarios de cada uno de los grupos de medicamentos utilizados para el tratamiento de cáncer, ya que actualmente uno de los antineoplásicos estudiados en el aspecto de cardiotoxicidad en su mayoría han sido las antraciclinas, y existe una creciente necesidad de controlar los efectos secundarios cardiovasculares que pueden presentar cualquier tipo de medicamento antitumoral, para poder optimizar la salud general y calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer.(5)
Sabemos que el cáncer de mama es una de las neoplasias malignas más comunes, y con los avances del tratamiento, la supervivencia a 5 años ha aumentado significativamente. (25.1)
Es aquí en donde el uso de terapia hormonal ha ido ganando importancia en el manejo antineoplásico, ya que algunos casos de cáncer de mama muestran proliferación hormonal dependiente y la terapia hormonal puede prevenir eficazmente la progresión de cáncer de mama(11), existiendo evidencia que demuestra que la mortalidad a 10 años disminuye en mujeres postmenopáusicas cuando se utiliza un inhibidor de la aromatasa como terapia adyuvante y mejora la sobrevida general cuando se trata de un manejo paliativo.(13-14)
Toma seriedad entender la importancia de los efectos hormonales en el sistema cardio vascular de forma fisiológica, ya que se tiene conocimiento de muchos efectos sobre el sistema de conducción del corazón, como lo es que el nivel de estrógeno afecta las propiedades electrofisiológicas del corazón(27), se ha visto que la disminución de estrógenos se asocia a un mayor riesgo de fibrilación auricular en pacientes con menopausia temprana.(16-17) De igual manera se sabe que los estrógenos y andrógenos afectan la repolarización ventricular(26)
Teniendo en mente los efectos hormonales sobre el sistema de conducción cardiaco, vale la pena recordar la forma de actuar de la terapia hormonal, ya que los dos grupos actúan de manera diferente en la modulación de los efectos de los estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa actúan como antagonistas de la aromatasa impidiendo la transformación de los andrógenos en estrógenos en tejidos periféricos distintos de los ovarios, mientras que los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos inhiben directamente los receptores de estrógenos. De igual forma se ha visto que al reducir potencialmente los estrógenos en circulación, los inhibidores de la aromatasa suelen acortar el intervalo QTc, mientras que los moduladores selectivos del receptor de estrógeno prolongan el intervalo QTc. (26)
Ya se tiene reporte de múltiples efectos secundarios cardiovasculares con el uso de terapia hormonal. El uso de inhibidor de la aromatasa aumenta el riesgo de dislipidemia, síndrome metabólico, hipertensión, insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica. (5) Con el uso prolongado de tamoxifeno aumenta el riego de presentar tromboembolismo venoso (19), además que el uso de dosis altas de tamoxifeno y su efecto agonista en el sistema cardiovascular, se ha reportado que prolonga el intervalo QTc, asociándose a un mayor riesgo de presentar torsade de pointes y arritmias ventriculares. (28)
Mucho se ha visto de distintas complicaciones cardiovasculares/metabólicas, pero el riesgo de trastornos del ritmo secundarios al uso de inhibidores de la aromatasa no se ha estudiado en su totalidad. En la literatura hay dos estudios de cohorte previos en donde se observó que las pacientes con cáncer de mama, a las que habían sido manejadas con un inhibidor de la aromatasa tuvieron mayor riesgo a presentar arritmias comparado con un grupo control y en otro estudio el riesgo de arritmias asociado al uso de inhibidores de la aromatasa aumentó con el tiempo de exposición al medicamento (22-23), pero ninguno de los dos estudios especificó el tipo de trastorno del ritmo que se presentó.
Motivo suficiente para que los autores, al conocer que cuando existe una disminución de los niveles de estrógenos prematura se asocia a un mayor riesgo de fibrilación auricular y que la función de los inhibidores de la aromatasa reducen los niveles de estrógeno en los tejidos, formularon la hipótesis que el uso de este grupo de terapia hormonal podría tener mayor riesgo de fibrilación auricular en pacientes con cáncer de mama, y fue así que se demostró que hubo un aumento en la incidencia de arritmias, principalmente de fibrilación auricular de nueva aparición y que el uso de los inhibidores de la aromatasa fue un predictor independiente para presentar fibrilación auricular en pacientes con cáncer de mama. A pesar de las limitaciones del estudio previamente comentadas, es un buen inicio para empezar a tomar en cuenta en nuestra vigilancia cardio-oncológica, este efecto secundario asociado al uso de inhibidor de la aromatasa, ya que los resultados mostrados en este artículo nos dieron información clínicamente significativa con el aumento de la incidencia de fibrilación auricular y mostrando que el uso de un inhibidor de la aromatasa es un factor de riesgo independiente para presentar FA.
Con estos resultados mostrados da espacio para ampliar la investigación en este aspecto de los trastornos del ritmo y lo ideal sería realizar más estudios, pero prospectivos, que incluyan diversas poblaciones de pacientes para poder validar aún más estos resultados y lograr un entendimiento más preciso de las implicaciones cardiovasculares de las terapias hormonales.
La importancia clínica de conocer el riesgo/relación que tiene el uso de un inhibidor de la aromatasa con la fibrilación auricular de nueva aparición, se debe al aumento en el uso de este grupo de medicamentos, ya que el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama mejora al utilizar terapia hormonal, por consiguiente, se espera que pueda presentarse un aumento en el diagnóstico de fibrilación auricular en este tipo de pacientes. Por tal motivo se debe mantener informadas a las pacientes y poner atención a cualquier signo o síntoma de fibrilación auricular subclínica al recibir un inhibidor de la aromatasa, para iniciar en tiempo el manejo con anticoagulación cuando esté indicado y lograr con esto prevenir una de las complicaciones más temidas de este trastorno del ritmo, la enfermedad vascular cerebral isquémica.
A medida que el campo de la cardio-oncología continúa creciendo, la existencia de una interacción entre oncología y cardiología es cada vez más evidente. Conforme mejoran los tratamientos contra el cáncer y mejora el pronóstico logrando la cura, es de suma importancia poner siempre atención a las implicaciones cardiovasculares, asegurando que el manejo anti-tumoral no comprometa inadvertidamente la salud del corazón.
Conclusión
Al utilizar IA, debemos considerar el riesgo de fibrilación auricular y es motivo de vigilar en consulta con un electrocardiograma y poner atención a la presencia de síntomas nuevos.
Abreviaturas
- EVC: Enfermedad vascular cerebral
- FA: Fibrilación auricular
- IA: Inhibidores de la aromatasa
- SERM: Moduladores selectivos del receptor estrogénico
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