Score multimodal en la estratificación del riesgo de cardiotoxicidad por inhibidores del punto de control inmunitario

La toxicidad cardiovascular relacionada con tratamientos antineoplásicos representa un problema de creciente interés dado el incremento exponencial de población superviviente al cáncer gracias a los avances diagnósticos y terapéuticos. En este contexto, la guía europea de cardio-oncología publicada en el año 2022 proporciona herramientas para el manejo estandarizado del paciente oncológico. Entre ellas, destaca la estratificación del riesgo de cardiotoxicidad basal en función del tratamiento antineoplásico previsto, si bien la evidencia disponible para determinados grupos antitumorales como los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) es escasa. El presente trabajo intenta identificar marcadores clínicos que puedan ayudar a mejorar la estratificación de riesgo basal de pacientes sometidos a tratamiento con ICI.

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Antecedentes

En la actualidad, tanto la enfermedad cardiovascular como el cáncer constituyen las dos principales causas de muerte en el mundo, siendo responsables de un porcentaje muy elevado de la mortalidad global. Esta realidad ha sido ampliamente reconocida por la comunidad científica y médica, ya que ambas condiciones representan enormes desafíos tanto desde el punto de vista clínico como desde el punto de vista de salud pública. Un aspecto particularmente interesante y relevante es la estrecha, aunque sumamente compleja, interrelación que existe entre el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Durante las últimas décadas, un creciente número de investigaciones ha contribuido a profundizar en esta conexión, revelando la existencia de múltiples vínculos, tanto de naturaleza biológica como de tipo conductual y clínica, entre ambas patologías. Un ejemplo evidente de esta interrelación es la presencia de diversos factores de riesgo que son compartidos por ambas enfermedades, como el hábito de fumar, la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la falta de actividad física o una dieta poco saludable basada en un alto consumo de grasas saturadas, carnes procesadas y azúcares refinados. Estos factores no solo actúan como desencadenantes, sino que también contribuyen a mantener un estado de estrés oxidativo sostenido y una inflamación crónica de bajo grado, que se considera uno de los mecanismos fisiopatológicos fundamentales en la génesis y progresión tanto del cáncer como de la enfermedad cardiovascular^(1,2).

A pesar de este panorama, desde la década de los años noventa del siglo pasado se ha observado una tendencia positiva en cuanto a la mortalidad por cáncer, con una disminución progresiva y sostenida a nivel global. Este descenso en las tasas de mortalidad asociadas al cáncer se debe, en gran medida, a una combinación de factores favorables. En primer lugar, los avances significativos en las técnicas diagnósticas han permitido una detección más precoz y precisa de los distintos tipos de cáncer, lo que ha contribuido a iniciar los tratamientos en etapas más tempranas y, por tanto, con mejores pronósticos. En segundo lugar, el desarrollo y la mejora continua de las terapias antineoplásicas han resultado en tratamientos más eficaces, específicos y con mayores tasas de éxito. Como consecuencia directa de estos avances, junto con un aumento en la esperanza de vida de la población general y una mayor prevalencia de enfermedades oncológicas, se ha producido un notable incremento en el número de personas que sobreviven al cáncer y que forman parte de lo que hoy se conoce como población de supervivientes oncológicos^(3,4).

En este nuevo escenario, cobra una importancia creciente el análisis de los efectos secundarios asociados a los tratamientos oncológicos, ya que cada vez más personas están expuestas a dichos tratamientos, muchas de ellas con edades avanzadas y múltiples enfermedades concomitantes o comorbilidades. Esta situación plantea un reto adicional, ya que los efectos adversos de las terapias pueden tener un impacto negativo significativo en la calidad de vida de los pacientes, así como en la continuidad de las terapias antitumorales. De hecho, la aparición de toxicidades asociadas al tratamiento puede condicionar, limitar o incluso obligar a suspender ciertas opciones terapéuticas, lo cual puede incidir de forma directa o indirecta tanto en la morbilidad como en la mortalidad de los pacientes a corto, medio y largo plazo. Entre todas las complicaciones posibles derivadas del uso de agentes terapéuticos oncológicos, la toxicidad cardiovascular ha ido adquiriendo un protagonismo cada vez mayor. Por un lado, se ha documentado que los pacientes que han superado un cáncer presentan un riesgo considerablemente mayor de desarrollar enfermedades cardiovasculares en comparación con la población general. Y por otro lado, los continuos avances en el desarrollo de tratamientos antitumorales, si bien han mejorado su eficacia y especificidad, también han introducido nuevas moléculas con mecanismos de acción que pueden tener efectos adversos sobre el sistema cardiovascular^(5,6).

Investigaciones recientes han demostrado que la toxicidad cardiovascular relacionada con el tratamiento del cáncer (TCV-RTC) no es un fenómeno estático, sino que debe entenderse como un proceso dinámico, multifactorial y variable en el tiempo. La probabilidad de que ocurran eventos clínicos cardiovasculares y la posibilidad de que estos eventos sean reversibles o permanentes dependen de una amplia gama de factores. Estos factores pueden clasificarse, de forma arbitraria, en tres grandes grupos: primero, los que son propios del paciente, como la edad, el sexo, la predisposición genética, la presencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos (hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, etc.) o antecedentes de enfermedad cardiovascular previa; segundo, los relacionados con el tumor, como el tipo de neoplasia, su localización anatómica o el estadio en el momento del diagnóstico; y tercero, los vinculados al tratamiento oncológico recibido, incluyendo el tipo específico de fármaco utilizado, la duración total del tratamiento, su intensidad, o si el paciente ha recibido previamente otras terapias oncológicas potencialmente cardiotóxicas^(7,8). Dado que estos factores varían de un paciente a otro, se impone la necesidad de realizar una evaluación individualizada del riesgo de desarrollar TCV-RTC. En consecuencia, se han diseñado y publicado diversos sistemas de puntuación dirigidos a grupos específicos de pacientes oncológicos con el objetivo de ayudar en la estratificación de riesgo de los mismos, y facilitando una valoración más precisa del riesgo individual^(9,10).

En este contexto, la reciente guía europea sobre cardio-oncología recomienda la utilización de herramientas estandarizadas de evaluación del riesgo, entre las que destaca especialmente el sistema desarrollado por la “Heart Failure Association” (HFA) de la sociedad europea de cardiología, en colaboración con la “International Cardio-Oncology Society” (ICOS)^(3,11). Específicamente, el score HFA-ICO profundiza en seis grupos principales de fármacos utilizados en oncología que presentan un perfil potencial de cardiotoxicidad: las antraciclinas, las terapias dirigidas contra el receptor HER2, los tratamientos empleados para el mieloma múltiple, los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, los inhibidores de cinasas dirigidas a la proteína BCR-ABL, y finalmente, los inhibidores de la cinasa regulada por señales extracelulares activadas por mitógenos y de la cinasa de crecimiento acelerado de fibrosarcoma⁽³⁾. Sin embargo, la aplicación de estos sistemas multiparamétricos en la práctica clínica supone un tema frecuente de controversia en cuanto a que la evidencia que los apoya se basa en resultados de revisiones sistemáticas en su mayoría, siendo escasos los estudios que han demostrado su validación en vida real⁽¹²⁾.

Hasta la fecha, las antraciclinas representan el grupo de fármacos antineoplásicos con mayor evidencia en cuanto a efectos cardiotóxicos y búsqueda de parámetros que ayuden en la estratificación de riesgo de desarrollarlos. El hecho de que se trate de fármacos empleados en la práctica diaria desde hace más de 50 años, unido a que, además, son ampliamente utilizados para el tratamiento de múltiples neoplasias tanto sólidas como hematológicas, probablemente justifiquen esta numerosa y creciente evidencia respecto al desarrollo de efectos cardiotóxicos derivado de su uso, así como de estrategias de prevención y de posibilidades de tratamiento en caso de aparecer⁽¹³⁾. De forma resumida, y siguiendo el esquema de clasificación de factores de riesgo previamente comentado, el score HFA-ICOS para estratificación de riesgo de toxicidad cardiovascular basal con antraciclinas diferencia entre factores dependientes del propio paciente (edad, factores relacionados con hábitos de vida no saludables y existencia previa de factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida) y factores relacionados con el tratamiento (fundamentalmente, exposición previa a antraciclinas u otros tratamientos quimioterápicos, o aplicación de radioterapia que abarcase hemitórax izquierdo o mediastino)^(3,11,14). Además, conviene destacar la inclusión en este sistema de puntuación de parámetros de imagen cardíaca y la determinación previa al inicio del tratamiento con antraciclinas de biomarcadores cardíacos como la troponina cardíaca o péptidos natriuréticos.

Aunque la evidencia es mayor en el grupo farmacológico de antraciclinas, el score HFA-ICOS sigue un esquema similar en cuanto a la clasificación de los diferentes factores a considerar para estratificar el riesgo de toxicidad cardiovascular basal para los otros cinco tratamientos antineoplásicos abordados con mayor profundidad en la referida guía europea, incluyendo igualmente la mayoría los hallazgos obtenidos mediante imagen cardíaca y la cuantificación basal de biomarcadores séricos cardíacos^(3,15,16). Precisamente, la incorporación de los biomarcadores cardíacos a la estratificación de riesgo basal destaca por ser novedoso a la par que puede suscitar controversia, ya que se disponen de resultados de registros multicéntricos en los que el incremento basal en las concentraciones de estos biomarcadores cardíacos en pacientes sometidos a diversas terapias antitumorales no se asoció con el desarrollo en el seguimiento de TCV-RTC⁽¹⁷⁾. No obstante, existen estudios a menor escala en los que sí se ha evidenciado una mayor probabilidad de desarrollar TCV-RTC en pacientes con valores elevados de los citados biomarcadores cardíacos previo al inicio del tratamiento antineoplásico (fundamentalmente, elevaciones de troponina cardíaca en pacientes posteriormente tratados con antraciclinas y/o trastuzumab^(18,19), y de péptidos natriuréticos en pacientes con mieloma mútiple⁽²⁰⁾). Es por ello que, aunque se basa fundamentalmente en la opinión de expertos, la guía europea de cardio-oncología recomienda la determinación inicial de estos biomarcadores cardíacos si los mismos van a ser utilizados en el seguimiento de pacientes bajo tratamientos antineoplásicos para identificar el posible desarrollo de daño cardíaco subclínico⁽³⁾.

La estratificación de riesgo de TCV-RTC propuesta por HFA-ICOS, como se ha hecho referencia previamente, es más específica y detallada para seis grupos de tratamientos antitumorales. Sin embargo, como también se mencionaba al inicio, los avances en las terapias onco-hematológicas han conducido a la aparición en la última década de nuevos fármacos y estrategias terapéuticas que, si bien han contribuido a la reducción de la mortalidad asociada al cáncer, también han supuesto un reto por las potenciales complicaciones que pueden ocasionar (especialmente en el ámbito cardiovascular), con el problema añadido de que la experiencia del empleo de estos fármacos aún es relativamente corta para determinar de forma precisa posibles factores que ayuden en la estratificación de riesgo basal de pacientes candidatos a estas nuevas terapias. Es lo que ocurre, por ejemplo, con los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI).

En los últimos años, los ICI han emergido como una de las principales innovaciones en el tratamiento del cáncer. Estos fármacos, que incluyen agentes como los inhibidores de PD-1 (“programmed cell death protein 1”), PD-L1 (“programmed death-ligand 1”) y CTLA-4 (“cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4”), actúan reactivando y potenciando la respuesta inmunitaria del organismo contra las células tumorales. En condiciones normales, estos puntos de control inmunitario juegan un papel esencial en la regulación del sistema inmunológico, evitando respuestas autoinmunes y limitando la activación excesiva del sistema inmune. Sin embargo, las células tumorales pueden utilizar estos mecanismos para evadir la vigilancia inmunitaria y continuar su crecimiento y propagación. Los ICI interrumpen estas interacciones, permitiendo que el sistema inmune reconozca y ataque las células cancerígenas de forma más eficaz^(21,22).

En la actualidad, estas terapias están aprobadas para numerosas neoplasias en estadios avanzados, consiguiendo proporcionar respuestas terapéuticas duraderas y, en algunos casos, una remisión prolongada en ciertos tipos de cáncer en los que la expectativa de vida era reducida hasta hace poco tiempo, como en melanoma o en cáncer de pulmón no microcítico^(23,24). Sin embargo, dada la activación del sistema inmune que inducen, una de las principales limitaciones de su empleo es la posible aparición de toxicidad inmunomediada. Con una incidencia global estimada superior al 50% para cualquier grado de severidad, el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a esta toxicidad inmunomediada aún no es completo, si bien se postula que una de las principales consecuencias finales es la aparición de fenómenos inflamatorios autoinmunes que pueden afectar a diferentes órganos y sistemas, destacando por su mayor frecuencia los que ocurren a nivel gastrointestinal (como colitis o hepatitis) y pulmonar (neumonitis). Aunque se estima que la toxicidad cardiovascular relacionada con ICI (TCV-ICI) es menor en números absolutos, su importancia radica en la mayor mortalidad asociada a la misma, especialmente la miocarditis inmunomediada, con tasas de fatalidad que pueden superar el 40% de los casos^(25,26,27). Asimismo, es probable que la incidencia de esta toxicidad a nivel cardiovascular sea mayor de la registrada, ya que la mayoría de los datos disponibles corresponden a toxicidades precoces, desconociéndose la incidencia real de otras toxicidades más tardías como la aparición de eventos vasculares isquémicos debido al efecto proaterosclerótico de los ICI ya demostrado en modelos celulares y animales^(28,29).

Sin embargo, a pesar de la mencionada importancia de la potencial TCV-ICI, la evidencia respecto a estrategias de prevención de la misma aún es escasa. En la mencionada guía europea, la estratificación de riesgo basal de TCV-ICI distingue entre pacientes de riesgo bajo y riesgo alto, identificando como parte de este último grupo a los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

• Pacientes que reciban terapia ICI doble, es decir, dos ICI que actúen sobre diferentes dianas en la respuesta inmunitaria (por ejemplo, uso de un inhibidor de PD-1 como nivolumab, combinado con un agente CTLA-4 como ipilimumab).
• Pacientes sometidos a tratamiento con ICI combinado con otro antitumoral con potencial efecto cardiotóxico.
• Pacientes con episodios inmunomediados no cardiovasculares relacionados con el tratamiento con ICI.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular previa establecida o antecedentes de disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento antineoplásico⁽³⁾.

Sin embargo, a diferencia de lo que ocurría con la estratificación de riesgo de TCV-RTC propuesta por HFA-ICOS para otros grupos antitumorales, no se incluyen parámetros de imagen cardíaca ni biomarcadores cardíacos en la estratificación de riesgo basal en el grupo de ICI, a pesar de que se recomiende que todos los pacientes que vayan a iniciar ICI tengan una determinación inicial de péptidos natriuréticos y troponina cardíaca. El motivo que puede justificar esta decisión probablemente guarde relación con lo comentado con anterioridad: en comparación con otros grupos antitumorales, los ICI son terapias relativamente recientes, no disponiéndose aún de evidencia suficiente para establecer medidas preventivas más precisas. Hasta la publicación del trabajo que se analiza en este documento, el estudio de Petricciuolo y colaboradores suponía la única evidencia disponible respecto al uso de biomarcadores clínicos como estrategia de estratificación de riesgo de TCV-ICI, si bien sólo se evaluó el empleo de troponina T cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTnT) y sobre una muestra reducida de 30 pacientes⁽³⁰⁾. Por todo ello, el trabajo de Chen y colaboradores destaca por su intento de mejorar la estratificación de riesgo individualizada de TCV-ICI, analizando sobre una cohorte de mayor tamaño el uso de varios biomarcadores clínicos accesibles y de fácil interpretación, así como su integración dentro de un score multiparamétrico, a semejanza de los recomendados por HFA-ICOS para otros grupos antitumorales.

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Resumen del trabajo elegido

El trabajo que se analiza es un estudio observacional longitudinal, unicéntrico, en el que se incluyeron a pacientes con edad igual o superior a 18 años con patología oncológica que fueron tratados con ICI entre enero de 2018 y febrero de 2022 en el Hospital Médico Universitario de Chongquing (China). De dicha selección, se establecieron como criterios de exclusión las siguientes condiciones:

• Pacientes con diagnóstico previo de accidente cerebrovascular o presencia de cardiopatía significativa (definida por episodios previos de insuficiencia cardíaca, miocarditis, afectación valvular cardíaca grave, infarto de miocardio, fibrilación auricular o arritmias malignas).
• Pacientes con diagnóstico previo (mediante coronariografía) de enfermedad coronaria grave sometida a revascularización percutánea previo al inicio del tratamiento con inmunoterapia.
• Pacientes con neoplasias hematológicas.
• Pacientes que hubiesen recibido antraciclinas como tratamiento quimioterápico previo.
• Pacientes bajo tratamiento con ICI pero que ya estuviesen incluidos en otros estudios prospectivos.
• Pacientes en los que la información clínica disponible no estuviese completa o fuese considerada insuficiente por los investigadores del estudio.

De los pacientes finalmente incluidos se recopilaron, previo al inicio del tratamiento con ICI, variables demográficas y clínicas (antecedentes personales, exploración física [incluyendo frecuencia cardíaca y presión arterial], terapias farmacológicas generales y tratamientos quimioterápicos previos), y la puntuación de calcio coronario calculado por tomografía computarizada (TC). Igualmente, se registraron tanto al inicio como durante el seguimiento variables electrocardiográficas, analíticas (incluyendo los valores de hs-cTnT, fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral [NT-proBNP], y proteína C reactiva ultrasensible [hsPCR]) y de parámetros de imagen cardíaca medidos por ecocardiografía.

El estudio tuvo por objetivo intentar desarrollar una herramienta de estratificación de riesgo de TCV-ICI a partir de un score multiparamétrico basado en cuatro biomarcadores clínicos medidos previos al inicio del tratamiento con ICI: NT-proBNP, hs-cTnT, hsPCR y calcio score coronario. Se establecieron los siguientes puntos de corte para considerar como anómalos cada uno de estos cuatro biomarcadores: NT-proBNP mayor o igual a 125 pg/mL, hs-cTnT mayor o igual a 6 ng/dL, hsPCR mayor o igual a 3 mg/L, y calcio score coronario mayor a 10 unidades Agatston. El equipo investigador estableció un sistema de puntuación donde cada biomarcador elevado sumaba un punto, definiendo cuatro categorías según la puntuación total: puntuación baja (0-1 puntos), media (2 puntos), alta (3 puntos) y muy alta (4 puntos, puntuación máxima).

En cuanto a la TCV-ICI, su identificación se estableció en base al desarrollo de tres definiciones distintas durante el seguimiento:

• Definición 1: elevación significativa de NT-proBNP o hs-cTnT durante el seguimiento, o aparición de nuevas anomalías no explicadas por otras causas en el electrocardiograma (incluyendo anomalías en la despolarización y/o repolarización ventricular, desarrollo de bloqueos auriculoventriculares o de arritmias auriculares y/o ventriculares) o en el ecocardiograma (incluyendo el aumento de grosores miocárdicos y/o la aparición de alteraciones en la contractilidad segmentaria, disfunción sistólica con o sin dilatación ventricular, derrame pericárdico o trombos intracardíacos).
• Definición 2: desarrollo de insuficiencia cardíaca o miocarditis tras el inicio del tratamiento con ICI.
• Definición 3: aparición de insuficiencia cardíaca, miocarditis, infarto de miocardio, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular o muerte.

Para la definición de las entidades patológicas incluidas en las descripciones de cardiotoxicidad por ICI se utilizaron los criterios establecidos en la décima edición de la clasificación internacional de enfermedades (CIE-10). Asimismo, se definió como periodo de seguimiento el intervalo de tiempo comprendido entre el inicio del tratamiento con ICI y el desarrollo de cualquiera de los eventos de estudio analizados, o hasta la fecha de la última valoración en caso de no presentar ningún evento.

Finalmente, los investigadores evaluaron la asociación de cada una de las definiciones de TCV-ICI con cada uno de los biomarcadores clínicos de forma independiente, así como con las diferentes categorías del score propuesto. Para ello, construyeron varios modelos multivariantes de riesgos proporcionales de Cox, con ajustes secuenciales con los que controlar la posible influencia de potenciales factores de confusión. El modelo 1 incluyó las variables edad, sexo, historial de tabaquismo y consumo enólico; el modelo 2 añadió a las variables del modelo 1 las cifras de colesterol total, el índice de masa corporal, los antecedentes de hipertensión arterial o diabetes mellitus, y el número y tipo de ciclos de tratamiento con ICI; y el modelo 3 añadió las variables de tratamiento con estatinas o fármacos antihipertensivos a las variables del modelo 2.

Del total de 4503 pacientes con cáncer sometidos a tratamiento con ICI entre enero de 2018 y febrero de 2022, finalmente se incluyeron 375 pacientes para este estudio (17,9% mujeres, edad media de 60,3 ± 10,1 años), sobre los que se realizó un seguimiento medio de 1,91 años (Figura 1).

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Figura 1. Diagrama de flujo. ICI = inhibidores del punto de control inmunitario.

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Entre las características basales de la cohorte analizada, destacan que 241 pacientes (64,3%) tenían historia de consumo previo o actual de tabaco, 57 (15,2%) cumplían criterios de diabetes mellitus, y 93 (24,8%) eran hipertensos, aunque sólo 14 (3,7% de la muestra total, 15,1% de los pacientes con hipertensión arterial) recibían tratamiento antihipertensivo al comienzo del estudio. En cuanto al tratamiento con ICI al que fueron sometidos, la mayoría (339 pacientes, 90,4%) recibieron tratamiento con fármacos inhibidores de PD1, mientras que 30 (8,0%) recibieron agentes inhibidores de PDL1, y sólo 6 pacientes (1,6%) pacientes recibieron ambos tipos de fármacos. Respecto a la puntuación del score propuesto al inicio del tratamiento, 182 (45,5%) pacientes presentaban una puntuación baja, 118 (31,5%) pacientes estaban en la categoría de puntuación media, 57 (15,2%) tenían una puntuación alta, y 18 (4,8%) presentaban una puntuación basal muy alta.

La elevación de cada uno de los biomarcadores clínicos analizados se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de presentar cualquiera de las tres definiciones utilizadas como TCV-ICI, alcanzando la significación estadística en cada uno de los modelos multivariantes de riesgos proporcionales de Cox creados (Tabla 1). Empleando el modelo con mayor ajuste de parámetros con potencial factor de confusión, para la definición 1 de TCV-ICI, el mayor riesgo se asoció a la elevación de hs-cTnT (hazard ratio [HR] 2,64, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,28-4,30), seguido de la elevación de hsPCR, calcio score coronario y NT-proBNP; para la definición 2 de TCV-ICI, el mayor riesgo se asoció a la elevación de hsPCR (HR 3,27, IC 95%: 1,76-6,09), seguido del calcio score coronario, hs-cTnT y NT-proBNP; y para la definición 3 de TCV-ICI, el mayor riesgo también se asoció a la elevación de hsPCR (HR 2,06, IC 95%: 1,28-3,34), si bien el orden de riesgo del resto de biomarcadores fue diferente (le siguió la elevación de hs-cTnT, la de NT-proBNP y, finalmente, el calcio score coronario).

Asimismo, el riesgo de para la definición 1 de TCV-ICI también demostró asociarse de forma independiente con la puntuación del score basal de biomarcadores. De este modo, el análisis multivariante ajustado de Cox evidenció que a mayor puntuación en el score basal, mayor era el riesgo de presentar en el seguimiento cada una de las definiciones de TCV-ICI (Tabla 2). Aunque los riesgos proporcionales entre los grupos de menor puntuación (score 0-1 puntos) y el grupo de puntuación máxima (score 4 puntos) disminuyeron con la aplicación de los modelos multivariantes ajustados por mayor número de variables, las diferencias siguieron alcanzando la significación estadística, con HR 7,29 (IC 95%: 3,35-15,88) para la definición 1 de TCV-ICI, HR 8,83 (IC 95%: 3,38-23,07) para la definición 2, y HR 7,02 (IC 95%: 2,96-16,66) para la definición 3.

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Tabla 1. Análisis multivariante de riesgos proporcionales de Cox para desarrollo de toxicidad cardiovascular asociada a ICI según cada biomarcador clínico. La descripción de las variables incluidas en cada uno de los modelos multivariantes, así como las diferentes definiciones de TCV-ICI utilizadas en el estudio se describen en el cuerpo del texto. hs-cTnT = troponina T cardíaca ultrasensible; HR = hazard ratio; hsPCR = proteína C reactiva ultrasensible; IC 95% = intervalo de confianza del 95%; ICI = inhibidores del punto de control inmunitario; NT-proBNP = fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral; TCV-ICI: toxicidad cardiovascular relacionada con inhibidores del punto de control inmunitario.

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Tabla 2. Análisis multivariante de riesgos proporcionales de Cox para desarrollo de TCV-ICI según la puntuación en el score de biomarcadores clínicos basal. La descripción de las variables incluidas en cada uno de los modelos multivariantes, así como las diferentes definiciones de TCV-ICI utilizadas en el estudio se describen en el cuerpo del texto. HR = hazard ratio; IC 95% = intervalo de confianza del 95%; ICI = inhibidores del punto de control inmunitario; TCV-ICI: toxicidad cardiovascular relacionada con inhibidores del punto de control inmunitario.

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Además, el análisis de Kaplan-Meier estratificado según la puntuación del score basal demostró que la incidencia acumulada de cualquiera de las tres definiciones de TCV-ICI era mayor y se presentaba de forma más precoz cuanto mayor número de biomarcadores clínicos se encontraban elevados previamente al inicio del tratamiento con ICI. Por último, se evaluó el rendimiento de la predicción de riesgo de TCV-ICI a 1 año del score basal mediante curvas ROC, con áreas bajo la curva de 0,847 para la definición 1 de TCV-ICI, 0,854 para la definición 2, y 0,816 para las definición 3.

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Discusión

La importancia del trabajo analizado reside en que se trata del primer estudio publicado sobre una cohorte amplia que demuestra la utilidad en la estratificación de riesgo de TCV-ICI del empleo de cuatro biomarcadores clínicos (NT-proBNP, hs-cTnT, hsPCR y calcio score coronario) previo al inicio de tratamiento con ICI, siendo además biomarcadores no invasivos, de fácil disponibilidad e interpretación, lo que unido a su relativo bajo coste podría ayudar en su implementación en la práctica clínica diaria de pacientes sometidos a terapias con ICI. Además, el trabajo de Chen y colaboradores se permite no sólo demostrar la influencia de los niveles basales de cada biomarcador de forma individual, sino que establece un sistema de puntuación que posibilita establecer un orden de categorías de riesgo de desarrollar TCV-ICI. Y del mismo modo, el hecho de utilizar tres definiciones diferentes para hacer referencia a esta toxicidad cardiovascular posibilita que este trabajo destaque por no sólo analizar el riesgo de las TCV-ICI más frecuentes como la miocarditis o la disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento del cáncer, sino abarcar otros efectos secundarios que, bien por ser de presentación más rara, o ser fenómenos de aparición más tardía (como los eventos vasculares isquémicos condicionados por el efecto proaterosclerótico demostrado de los ICI)^(28,29), no dejan de ser importantes por las consecuencias negativas que puede suponer su desarrollo, desde la interrupción o suspensión definitiva del tratamiento antitumoral hasta suponer un riesgo para la vida de los pacientes.

Hasta la fecha de publicación del trabajo analizado, la evidencia disponible en cuanto al uso de biomarcadores analíticos en pacientes sometidos a tratamiento con ICI es escasa. Dado que se ha postulado a los procesos inflamatorios como uno de los mecanismos de inmunorresistencia que posibilita la progresión de la enfermedad oncológica, se han desarrollado estudios que analizan el papel de diversos marcadores inflamatorios en la supervivencia de los pacientes bajo terapia con ICI, entre los que se encuentra la proteína C reactiva. Así, existen trabajos que han demostrado que valores elevados de proteína C reactiva antes del inicio de tratamiento con inhibidores de PD-L1 se asocian con una menor supervivencia (libre de enfermedad y global)⁽³¹⁾, así como que la evolución de los niveles de dicho biomarcador a lo largo del seguimiento tiene relevancia en el pronóstico, siendo peor en aquellos que presentan aumentos precoces frente a los que hay una reducción⁽³²⁾. Sin embargo, toda la evidencia disponible respecto a marcadores inflamatorios en pacientes con ICI se centra en la valoración de la evolución clínica global, siendo el trabajo de Chen y colaboradores el primero en analizar su posible valor en la afectación cardiovascular secundaria a la inmunoterapia.

En cuanto a los biomarcadores cardíacos, sí se ha evaluado el papel que podrían desempeñar en la estratificación de riesgo de TCV-RTC, si bien la mayoría del conocimiento preexistente se centra en estudios con otros fármacos antineoplásicos diferentes de ICI. En el caso del NT-proBNP (fragmento inactivo de la prohormona proBNP, que es liberada principalmente por los cardiomiocitos ventriculares en respuesta a un aumento en la tensión de la pared del miocardio, generalmente causado por sobrecargas de volumen o presión), está demostrado su papel en la detección precoz de cardiotoxicidad en múltiples estudios^(33,34), si bien la evidencia disponible sobre la utilidad de su medición previa al inicio del tratamiento antineoplásico respecto a su capacidad para ayudar en la estratificación de riesgo de TCV-RTC es controvertida: a pesar de que existen estudios que postulan que los valores basales de NT-proBNP podrían ayudar en la identificación de pacientes con mayor riesgo de desarrollo de insuficiencia cardíaca o mortalidad relacionada con el tratamiento antitumoral⁽³⁵⁾, metaanálisis más recientes indican que, si bien se identifican valores iniciales más elevados tanto del péptido activo BNP como del NT-proBNP en pacientes que acaban desarrollando una reducción significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en comparación con aquellos que mantienen función sistólica del ventrículo izquierdo conservada, esto ocurre casi de forma exclusiva en estudios de pacientes bajo tratamiento con antraciclinas, perdiendo la significación estadística cuando se incluyen otros antineoplásicos como terapias dirigidas contra el receptor HER2 o tratamientos mieloablativos previos a trasplante de progenitores hematopoyéticos⁽³⁶⁾; sin embargo, hasta la actualidad no se disponía de evidencia en pacientes bajo tratamiento con ICI. En cuanto a las troponina cardíacas (marcadores sensibles y específicos de daño miocárdico con valor pronóstico demostrado en múltiples escenarios clínicos), igualmente existen publicaciones que demuestran su valor en la detección precoz de TCV-RTC⁽³⁷⁾, si bien existen al menos dos diferencias en comparación con los péptidos natriuréticos en este contexto. En primer lugar, a diferencia de lo que ocurría con el NT-proBNP, la elevación basal de troponinas sí ha demostrado su valor predictor en la caracterización basal del riesgo de TCV-RTC cuando se tienen en cuenta el global de tratamientos quimioterápicos (y no sólo con antraciclinas)⁽³⁶⁾. En segundo lugar, otra gran diferencia respecto al NT-proBNP es que sí existen estudios que analizan su empleo en la detección y prevención de la TCV-ICI. Por un lado, hay publicados trabajos de investigación en los que se demuestra que la troponina cardíaca (y, en especial, la isoforma T) es un marcador sensible para el diagnóstico de eventos cardiovasculares mayores en pacientes bajo tratamiento con ICI, pudiendo ser de utilidad su determinación a lo largo del seguimiento de estos pacientes⁽³⁸⁾. Pero además, como se comentaba al comienzo de este documento, y a diferencia de lo que ocurre con el resto de biomarcadores, también existe evidencia respecto al uso de hs-cTnT en la predicción de riesgo basal de TCV-ICI: Petricciuolo y colaboradores llevaron a cabo un estudio prospectivo en el Hospital Universitario de Pisa que hipotetizaba si los valores basales elevados de hs-cTnT podrían servir para identificar pacientes sometidos a ICI con vulnerabilidad miocárdica y, por tanto, de elevado riesgo de cardiotoxicidad; para ello, incluyeron a 30 pacientes consecutivos con neoplasia candidatos a tratamiento con ICI, sobre los que se analizaron los niveles de hs-cTnT 24 horas antes de iniciar dicha terapia, y se estableció como endpoint primario el desarrollo de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, tromboembolismo pulmonar e insuficiencia cardíaca de novo) durante un seguimiento de 3 meses, observándose que sólo desarrollaron dichos eventos los pacientes con valores de hs-cTnT iguales o superiores a 14 ng/L, convirtiéndose en el primer estudio publicado que demostró la capacidad de predicción de riesgo de TCV-ICI de algún biomarcador⁽³⁰⁾. Aunque al igual que en el trabajo de Chen, la mayoría de pacientes recibieron tratamiento con inhibidores de PD-1, existen algunas diferencias entre ambos estudios que merecen ser mencionadas: en primer lugar, el estudio de Petricciuolo analiza una cohorte 10 veces menor que la de Chen; en segundo lugar, el periodo de seguimiento medio del estudio italiano es significativamente menor que el trabajo de Chen (3 meses frente a 22,8 meses); por último, la cohorte italiana incluyó pacientes con un presumible peor perfil de riesgo cardiovascular (mayor edad media [68 años vs 60 años], mayor prevalencia de hipertensión arterial [43% vs 24,8%] y de dislipemia bajo tratamiento con estatinas [33% vs 6,4%], así como existían pacientes con enfermedad coronaria establecida [13%], mientras que en el trabajo de Chen esta condición formaba parte de los criterios de exclusión), lo cual podría limitar la interpretación de los resultados. Todo ello no hace sino resaltar la importancia de los hallazgos evidenciados en el estudio de Chen y colaboradores.

Respecto del papel de las técnicas de imagen cardíaca en la TCV-RTC, está demostrada su importancia tanto en la identificación de enfermedad cardiovascular subclínica como en la estratificación del riesgo basal, siendo la ecocardiografía transtorácica la técnica de elección para este fin, como así lo demuestra el hecho de que las definiciones actuales de disfunción cardíaca relacionada con el tratamiento del cáncer se basen en mediciones realizadas mediante esta tecnología⁽³⁾. Sin embargo, al igual que ocurre con los biomarcadores cardíacos, la mayor parte de la evidencia disponible procede de estudios realizados en pacientes con tratamientos antitumorales distintos de ICI (antraciclinas y terapias dirigidas contra el receptor HER2 en su mayoría), y que evalúan el papel de la ecocardiografía en el desarrollo de eventos en el seguimiento, pero no como parte de la estratificación de riesgo basal, como ocurre en el trabajo de Awadalla M y colaboradores, en el que se evidenció que el desarrollo de miocarditis relacionada con ICI se asocia con una reducción del strain longitudinal global del ventrículo izquierdo en comparación con controles bajo tratamiento con ICI que no desarrollaron miocarditis, si bien no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los valores de strain longitudinal global previo al inicio del tratamiento con ICI entre ambos grupos, no siendo de utilidad en la identificación de pacientes con mayor riesgo basal de presentar miocarditis⁽³⁹⁾. En cuanto a la TC, la guía europea de cardio-oncología señala que puede ser de ayuda en la identificación de calcio intracoronario como marcador de enfermedad cardiovascular subclínica, habiéndose demostrado que en estudios cuyo principal objetivo no era la evaluación coronaria sino la valoración de la enfermedad oncológica, valores elevados se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en el seguimiento^(40,41). Sin embargo, la evidencia disponible de su empleo en la estratificación de TCV-RTC basal es limitada, siendo inexistente en lo relacionado con ICI hasta la publicación del equipo investigador liderado por Chen.  El valor añadido que aporta el calcio score coronario como herramienta de estratificación basal de riesgo es que permite abordar un concepto de TCV-ICI más amplio que el que de los efectos secundarios más frecuentemente estudiados por su mayor prevalencia (miocarditis y disfunción cardíaca), poniendo énfasis en eventos que podrían producirse no sólo a corto, sino también a largo plazo, debido al efecto proaterosclerótico asociado a los ICI.

En cuanto a las limitaciones del estudio de Chen y colaboradores, una a destacar podría ser la exclusión de pacientes con antecedentes de cardiopatía estructural,  enfermedad coronaria significativa tratada previamente o que hubiesen recibido con anterioridad tratamiento quimioterápico con antraciclinas, ya que la demostración de la capacidad de estratificar el riesgo de TCV-ICI de los biomarcadores analizados no sería aplicable en dicho subgrupo de pacientes. Sin embargo, esta limitación quizás podría ser interpretada como una oportunidad en la mejora de la estratificación de riesgo de los pacientes bajo tratamiento con ICI: como se mencionó con anterioridad, la guía europea de cardio-oncología considera criterios de alto riesgo de TCV-ICI, precisamente, los antecedentes de enfermedad cardiovascular previa establecida, así como la combinación de ICI con otros fármacos antitumorales con potencial efecto cardiotóxico (como serían las antraciclinas); es decir, el sistema de estratificación de riesgo de TCV-ICI propuesto por el grupo de investigación de Chen podría servir para mejorar la atención individualizada de los pacientes sometidos a terapia con ICI, ya que posibilitaría la identificación de pacientes con mayor riesgo de cardiotoxicidad basal entre los considerados inicialmente como de bajo riesgo siguiendo los criterios diagnósticos de la guía europea⁽³⁾.

No obstante, para la aplicación en la práctica clínica de los biomarcadores estudiados, así como del sistema de puntuación formulado en el trabajo analizado, aún se requiere de una mayor evidencia al respecto que lo respalde, así como estudios que evalúen su validación en la vida real, si bien conviene recordar lo comentado al comienzo del presente documento, y es que la mayoría de los sistemas multiparamétricos de estratificación de riesgo de TCV-RTC que proponen HFA-ICOS se basa en resultados de revisiones sistemáticas, habiéndose demostrado sólo la validación en vida real del score de estratificación de riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas⁽¹²⁾.

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Conclusión

El empleo de biomarcadores clínicos y su integración en un score multiparamétrico podrían resultar de ayuda en la estratificación del riesgo basal de TCV-ICI.

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