Resultados a tres años de cardiotoxicidad permisiva en pacientes tratados con Trastuzumab

El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer en mujeres⁽¹⁾. Es una enfermedad con distintos subtipos y el HER2 se sobreexpresa en un 15-20%. El desarrollo de mAB dirigidos han mejorado el pronóstico⁽²⁾. Aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben trastuzumab pueden interrumpir la terapia por toxicidad cardíaca. Por otra parte, esta interrupción tiene peores resultados oncológicos⁽³⁾. Las Guías Europeas de Cardio Oncología⁽⁴⁾, recomiendan que los pacientes con DC-RTC moderada asintomática (FEVI 40–49%), la terapia dirigida a HER2 debería continuarse, con tratamiento cardioprotector y controles cardiacos frecuentes.

El artículo analizado describe los resultados a 3 años de pacientes con cáncer de mama que recibieron trastuzumab, desarrollaron disfunción ventricular izquierda y fueron tratadas con una estrategia de cardiotoxicidad permisiva.

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Antecedentes

El cáncer es un importante problema social, de salud pública y económico en el siglo XXI, responsable de casi una de cada seis muertes (16,8 %) y una de cada cuatro muertes (22,8 %) por enfermedades no transmisibles en todo el mundo⁽¹⁾.

El cáncer de mama es uno de los principales desafíos de salud pública a nivel mundial. El 2022, el registro GLOBOCAN, informó que correspondía al segundo cáncer más frecuente en mujeres, representando un 11.6% de casos nuevos.

La Sociedad Americana del Cáncer, ha informado un aumento en la incidencia del 1% anual entre los años 2012 y 2021, principalmente limitado a la enfermedad en estadio localizado y con receptores hormonales positivos. La tasa de mortalidad por cáncer de mama ha disminuido un 44%, de aproximadamente 33 muertes por cada 100.000 mujeres en 1989 a 19 muertes por cada 100.000 en el 2022. Esto se atribuye a los avances en el tratamiento de la enfermedad en estadio I-III (47%) y la enfermedad metastásica (29%), con un 25% adicional asociado con la detección más temprana a través del cribado. Sin embargo, estas estadísticas no se han distribuido equitativamente, ya que las mujeres afroamericanas tienen una mortalidad un 38% mayor que las mujeres blancas.⁽⁵⁾

La carcinogénesis mamaria ocurre tras una serie de eventos genéticos y ambientales que impulsan una serie de procesos que van desde la transformación de células normales a través de los pasos de hiperplasia, cambio premaligno a carcinoma in situ. Los principales factores de riesgo implican una combinación de predisposición genética, factores hormonales, antecedentes reproductivos y estilos de vida.

El conocimiento de los subtipos moleculares del cáncer de mama ha sido crucial para comprender el desarrollo, la progresión y la respuesta al tratamiento de la enfermedad. Esto ha permitido elaborar terapias dirigidas con tratamientos personalizados, mejorando las tasas de supervivencia y la calidad de vida de las personas afectadas por este cáncer.⁽⁶⁾

Los tumores de mama se pueden estratificar clínicamente según la expresión del receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y el receptor 2 del factor de crecimiento epitelial humano en tres amplios grupos clínicos: ER+, HER2+ y cáncer de mama triple negativo. Los cánceres ER+ representan aproximadamente el 70% de todos los cánceres de mama. Los tumores HER2+ representan aproximadamente el 15% de los cánceres de mama y presentan una amplia heterogeneidad biológica. El CMTN (carece de expresión de ER, PR y HER2), corresponde a un 15% y se asocian una evolución clínica agresiva, presentación a edad más joven y un pronóstico desfavorable.⁽⁷⁾

Desde el punto de vista molecular, la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico es una subclase de proteínas receptoras de tirosina quinasa y consta de cuatro miembros: EGFR (ErbB1, HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). Los EGFR son glucoproteínas transmembrana monocatenarias y la unión de ligandos solubles de EGF al dominio extracelular promueve la activación del receptor. ErbB2 no tiene ligando conocido, pero dimeriza a otros miembros EGFR, ErbB3 y ErbB4. La activación estimula diversas vías de señalización, como Ras/MAPK, PLCγ1/PKC, PI(3)quinasa/Akt y STAT, que favorecen la proliferación celular. El EGFR y sus ligandos participan en la progresión del cáncer, aumento de la resistencia a la muerte celular, alteración de las vías metabólicas e incluso su importancia en la metástasis ha recibido considerable atención.⁽⁸⁾

Los principales tipos de fármacos dirigidos en la práctica clínica son los mAb que se unen a los dominios extracelulares de los receptores, evitando así la interacción de los receptores con ligandos o sus compañeros de dimerización. Actualmente los principales mAb dirigidos a HER2 en el mercado son trastuzumab y pertuzumab. Trastuzumab se aprobó por primera vez en 1998 para el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo, mientras que pertuzumab se aprobó en 2012. El bloqueo dual de HER2 con ambos fármacos se ha convertido en el tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.⁽⁹⁾

La introducción del trastuzumab, representó un hito en el tratamiento del cáncer de mama, al convertir HER2 de un factor pronóstico negativo a uno predictivo positivo.⁽²⁾ Históricamente, el cáncer de mama HER2-positivo metastásico, tenía una mediana de supervivencia global de 15 meses con tratamientos de quimioterapia tradicionales. Hoy la mediana de supervivencia es de más de 5 años para pacientes con enfermedad en estadio avanzado, aunque puede ser incluso más larga para pacientes que reciben nuevas terapias. La actividad antitumoral máxima de los agentes anti-HER2 se logra en combinación con quimioterapia, y este efecto puede estar relacionado con la heterogeneidad de la expresión de HER2 entre otros mecanismos de resistencia primaria.⁽¹⁰⁾

Trastuzumab actúa a través de múltiples mecanismos moleculares: logra inducir la internalización y degradación del receptor HER2, atrae células inmunes innatas citotóxicas al microambiente tumoral y conduce a la inhibición de su señalización descendente a través de las vías RAS/MAPK y PI3K/AKT, suprimiendo en última instancia el crecimiento celular y la señalización de proliferación.⁽¹¹⁾

Pero, además de participar en el proceso de progresión neoplásica, el HER2 también desempeña funciones fisiológicas que se reflejan en el perfil de toxicidad de los agentes anti-HER2. Lamentablemente, a pesar de los beneficios del trastuzumab también conlleva un riesgo significativo de disfunción cardíaca, especialmente en pacientes que reciben antraciclinas.

Algunos de los posibles mecanismos por los cuales el trastuzumab induce cardiotoxicidad se han descrito:

• El bloqueo de la activación de HER2 mediada por NRG-1 reduce los mecanismos intracelulares fundamentales que permiten a los cardiomiocitos llevar a cabo adecuadamente su función altamente especializada. Esto disminuye la capacidad de mantener la estructura y función de los sarcómeros y la eliminación de subproductos oxidativos proapoptóticos de la producción de ATP en una célula con demandas altas y constantes de ATP, afectando la contractilidad.⁽¹²⁾ La señalización de NRG1/HER en el corazón forma parte de un sistema compensatorio activado por el estrés que desempeña un papel menor en condiciones fisiológicas, pero puede desempeñar un papel protector cuando el corazón se expone a fármacos cardiotóxicos o a isquemia, lo cual concuerda con el hecho de que trastuzumab aumenta la cardiotoxicidad cuando se combina con antraciclinas.⁽¹³⁾
• La autofagia es un proceso catabólico que tiene como objetivo reciclar los componentes celulares y los orgánulos dañados en respuesta a diferentes condiciones de estrés. El trastuzumab induce la fosforilación de HER1-Y845 y HER2-Y1248, así como la activación de Erk. Esto, a su vez, produce una sobreexpresión de la vía de señalización de mTOR y, posteriormente, una inhibición de la autofagia en cardiomiocitos lo que puede obstaculizar la degradación eficiente de los materiales citoplasmáticos dañados y una mayor producción de especies reactivas de oxígeno.⁽¹⁴⁾
• Produce alteraciones drásticas en la proporción de Bcl-xL/Bcl-xS, la activación de BAX y favoreciendo una disfunción mitocondrial significativa. La pérdida de la integridad de la membrana mitocondrial se asocia con múltiples consecuencias intracelulares perjudiciales importantes, incluida la pérdida de transporte de electrones, la generación de radicales libres, la liberación de proteínas proapoptóticas como el citocromo c y el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, de modo que el ATP se hidroliza en lugar de sintetizarse, lo que compromete la contractilidad cardíaca⁽¹⁵⁾.

Posteriormente, se han desarrollado los conjugados anticuerpo-fármaco, que unen un anticuerpo dirigido a antígenos tumorales con un fármaco quimioterapéutico citotóxico. Actúan mediante la mediación del anticuerpo en la entrada celular, donde se libera el fármaco citotóxico para destruir las células tumorales. En comparación con los fármacos citotóxicos y dirigidos tradicionales, ofrecen mayor selectividad y menor toxicidad. En el tratamiento del cáncer de mama, se utiliza el Trastuzumab Emtansina y Trastuzumab Deruxtecán.⁽¹⁶⁾

En el desarrollo de miocardiopatía inducida por terapias dirigidas al HER2, los principales factores de riesgo incluyen la edad, exposición previa a antraciclinas, enfermedad coronaria, hipertensión, diabetes, tabaquismo, fracción de eyección basal normal-baja y obesidad. Dentro de estos factores, la exposición previa a antraciclinas parece ser el más significativo.⁽¹⁷⁾ La cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas involucra destrucción de la estructura y función del ADN celular y daña las mitocondrias de las células del miocardio, habitualmente en forma irreversible. Está relacionada con la dosis acumulada del agente y la pauta de administración. En el análisis de Swain y col. encontraron un porcentaje acumulado estimado de 5% de IC en pacientes con una dosis acumulada de 400 y 450 mg/m².⁽¹⁸⁾

Diferentes estudios demostraron que los pacientes que experimentaban cardiotoxicidad durante el tratamiento con trastuzumab generalmente recuperaban su función cardíaca al suspenderlo. Ewer y cols. Informó que esta mejoría ocurría en un período de meses (media de 1,5 meses) tras la retirada del fármaco. A diferencia de la cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas, que produce cambios ultraestructurales observables en la biopsia miocárdica, la cardiotoxicidad relacionada con trastuzumab no generó anomalías ultraestructurales detectables. Además, los pacientes que mejoraban de la cardiotoxicidad podrían volver a recibir este tratamiento con el uso de medicación protectora para la IC y con una monitorización cercana de la función cardíaca.⁽¹⁹⁾

Aunque la insuficiencia cardíaca tiene un mal pronóstico, una interrupción en el tratamiento del cáncer puede determinar un pronóstico aún peor. Por lo tanto, se han realizado estudios sobre el uso de terapia cardioprotectora secundaria en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática preexistente y han mostrado resultados preliminares alentadores.

En general, se sugiere adoptar estrategias preventivas como tratar los factores de riesgo cardiovascular modificables, modificar la dosis y el método de administración de la terapia contra el cáncer y la administración de fármacos potencialmente cardioprotectores como los betabloqueantes y/o los inhibidores de la ECA o los ARA II. A pesar de que los efectos beneficiosos a largo plazo de la cardioprotección con estos fármacos siguen sin estar claros, se sugiere un enfoque terapéutico basado en el riesgo en lugar de una implementación universal. Es decir, debería considerarse en aquellos con perfiles de riesgo cardiovascular de moderados a altos, incluyendo concentraciones elevadas de troponina cardíaca al inicio o durante el tratamiento del cáncer, y aquellos que reciben altas dosis acumuladas de antraciclina o muestran signos de deterioro de la función cardíaca.^{(4, 20)}

Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan actualmente el diagnóstico de la DC-TRC a partir de la presencia de síntomas cardiovasculares nuevos, imagen y biomarcadores. Sugieren una interrupción temporal de la terapia dirigida a HER2 en pacientes que desarrollen DC-RTC sintomática moderada o grave o en aquéllos con DC-RTC asintomática grave (FEVI <40%). En el caso de pacientes con DC-RTC sintomática leve, la decisión clínica (interrumpir frente a continuar la terapia) debe ser debatida por un equipo multidisciplinario. En los pacientes con DC-RTC moderada asintomática (FEVI 40–49%), la terapia dirigida a HER2 debería continuarse, y se debe iniciar un tratamiento cardioprotector (IECA/ARA y bloqueadores beta) con controles cardiacos frecuentes. En pacientes con DC-RTC leve asintomática (FEVI ≥50% con reducción significativa nueva en el SLG y/o aumento de los biomarcadores cardiacos), se recomienda continuar la terapia dirigida a HER2 y considerar el inicio de tratamientos cardioprotectores. Recomiendan controles cada 2 ciclos con ecocardiografía y determinación de biomarcadores séricos los primeros 4 ciclos del reinicio de la terapia dirigida a HER2, luego reducirlos si la función cardiaca y la concentración de biomarcadores permanecen estables⁽⁴⁾.

Es importante mencionar, que en el seguimiento a largo plazo ha mostrado un mayor riesgo cardiovascular en sobrevivientes de cáncer de mama 10-15 años después del diagnóstico. Estas personas también experimentan una tasa de mortalidad cardiovascular más alta dentro de un período de 7 años en comparación con la población general. Esto sugiere cardiotoxicidad tardía en el tratamiento del cáncer de mama. Aún se necesitan más estudios a largo plazo sobre eventos cardiotóxicos asociados con la terapia dirigida anti-HER-2.⁽¹⁶⁾

En este contexto, el objetivo del artículo revisado fue estudiar los resultados clínicos a mediano plazo de pacientes con cáncer de mama tratados con trastuzumab y que fueron sometidos a una estrategia de cardiotoxicidad permisiva.

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Resumen del trabajo elegido

Las recomendaciones de las Guías Europeas de cardio-Oncología del 2022, donde los pacientes con terapia dirigida a HER2 que desarrollan DC-TRC asintomática leve a moderada deberían continuar con el tratamiento con terapia cardioprotectora concurrente y un estrecho monitoreo multidisciplinario, podrían generar cierta incertidumbre ante la falta de una amplia evidencia y ausencia de estudios con seguimiento a largo plazo.

En este contexto, los autores analizaron una cohorte retrospectiva de pacientes que fueron remitidos al servicio de cardiooncología en un hospital canadiense por disfunción ventricular izquierda tras la administración de trastuzumab. Entre el 2016 y 2021, reclutaron 50 pacientes, con antecedentes de cáncer de mama HER2 positivo en estadios I-IV tratado con trastuzumab, y que presentaron cardiotoxicidad en la ecocardiografía. En la Tabla 1 se detalla la definición utilizada de cardiotoxicidad, que estuvo basada en las recomendaciones de 2 sociedades, que fueron publicadas durante el periodo de seguimiento.

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Tabla 1. Adaptación criterios de cardiotoxicidad para elegibilidad de pacientes

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Los pacientes incluidos aceptaron seguir una estrategia de cardiotoxicidad permisiva con trastuzumab, definida como la administración de trastuzumab a pesar de la cardiotoxicidad previamente especificada. A todos los pacientes se les prescribió fármacos cardioprotectores como IECA, ARA II y betabloqueantes, según su tolerancia.

Analizaron datos demográficos, antecedentes cardiovasculares, hallazgos del examen físico, dosis de medicamentos cardioprotectores, parámetros ecocardiográficos (FEVI, GLS). Se prefirió la FEVI mediante imágenes tridimensionales; de lo contrario, se utilizó la FEVI de Simpson biplanar.

Consideraron una toxicidad limitante de la dosis cardíaca, si no podían tolerar más trastuzumab debido a los síntomas de insuficiencia cardíaca o por presentar FEVI <35%.

Realizaron mediciones en la siguiente línea de tiempo:

1. Dato basal antes de la exposición a trastuzumab.
2. Dato al momento de la derivación al servicio de cardio-oncología por la aparición de cardiotoxicidad.
3. Seguimiento después del inicio de la terapia cardioprotectora mientras continuaban con trastuzumab. Hasta 3 puntos de tiempo (cada 3 meses si estaba estable).
4. Al terminar el tratamiento con trastuzumab, hasta 3 puntos de tiempo.

El seguimiento promedio fue de 3 años (1.3 a 4 años) y la mediana de visitas de fue de 6.

Los resultados cardiovasculares secundarios que evaluaron fueron la aparición de IC moderada o grave (clase III de la NYHA o superior), hospitalización relacionada con IC y muerte cardiovascular.

El principal resultado oncológico fue la finalización de un ciclo completo de terapia con trastuzumab, considerado como ≥17 dosis, equivalente a un año de tratamiento según el protocolo adyuvante estándar para el cáncer de mama no metastásico HER2 positivo. Los resultados secundaron fueron la progresión de la enfermedad y la muerte por cáncer de mama.

En la cohorte analizada, el promedio de edad fue 56 años. El 47% tenía algún factor de riesgo cardiovascular, y los más frecuentes fueron hipertensión arterial (25%), diabetes Mellitus (8%) y tabaquismo activo (3%). Cuatro personas tenían el antecedente de miocardiopatía (etiología isquémica, toxicidad por antraciclinas, disfunción del VI subclínica).

En los antecedentes oncológicos, la mayoría se encontraba en estadio II del cáncer (37%). En estadio I el 22%, II el 25% y IV un 14%. El 50% recibió radioterapia y el 90%, antraciclinas, la mayoría administrada en forma secuencial con terapia dirigida a HER2 (entre 28 a 56 días después). El 18% recibieron pertuzumab simultáneamente con trastuzumab y un 8% de los pacientes recibieron también trastuzumab emtansina por enfermedad metastásica.

Desde el inicio de trastuzumab, hasta la aparición de cardiotoxicidad la media fue de 133 días. La mayoría de los pacientes toleraron la terapia cardioprotectora, un 96% estaba en tratamiento con IECA y un 84% con b-bloqueo.

En relación con el estudio ecocardiográfico, previo a la terapia HER2, el porcentaje basal promedio de la FEVI fue 58% ± 5 y, al momento de la derivación a la consulta cardio-oncológica, 48% ± 4.

Con la estrategia de cardiotoxicidad permisiva, el 92% completó la terapia con trastuzumab. De ellos, el 12% presentó síntomas de IC, que mejoraron con la suspensión temporal del trastuzumab y uso de diuréticos. El 79% recuperó la FEVI al rango normal, el 53% a los 6 meses y 80% a los 15 meses tras la cardiotoxicidad inicial.

Un paciente interrumpió la terapia por su preferencia y no se incluyó en ningún análisis comparativo. De los 3 pacientes que debieron interrumpirla definitivamente por desarrollar toxicidad limitante de la dosis cardiaca, ninguno de ellos tenía enfermedad metastásica, 2 se hospitalizaron por los síntomas y ambos desarrollaron anomalías valvulares, el tercer caso tuvo deterioro progresivo de la FEVI hasta 28% con capacidad funcional I. A pesar de esto, en el seguimiento a largo plazo, la FEVI final promedio fue del 56,9% ± 1,2.

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Tabla 1. Adaptación criterios de cardiotoxicidad para elegibilidad de pacientes

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En el seguimiento final, el 14% de los pacientes aún presentaba cardiotoxicidad según los criterios ICOS. Destaca que, en este grupo, el promedio de edad fue de 62 años, ninguno tenía miocardiopatía previa, la FEVI basal era normal previo a la terapia y la FEVI media en el seguimiento final fue de 52%, pero con bajo GLS.

Un 10% de las pacientes desarrollaron nueva enfermedad metastásica o progresión del cáncer durante el seguimiento y una falleció por cáncer de mama; todas completaron el tratamiento con trastuzumab planificado.

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Discusión

La esperanza de vida de las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo ha mostrado una tendencia constante hacia una mejor supervivencia en las últimas décadas, gracias a los avances en las estrategias de tratamiento disponibles para estas pacientes.

La introducción de trastuzumab a regímenes quimioterapéuticos ha aumentado significativamente la esperanza de vida de las pacientes con este cáncer de mama; sin embargo, la aparición de toxicidad cardiaca puede ser una limitante en su uso.

La incidencia general de toxicidad cardíaca es variable, dependiendo de la definición utilizada en diversos ensayos clínicos. En el ensayo HERA, de 5102 pacientes con cáncer de mama en estadio temprano HER2+ que fueron tratadas con trastuzumab, informó una incidencia de IC grave de 0.8% y de disfunción ventricular de 7.2% durante dos años⁽²¹⁾.

El posible aumento del riesgo de recurrencia del cáncer de mama y de muerte por la interrupción temprana del trastuzumab debe tenerse en cuenta al considerar la decisión de continuar o suspender la terapia.

En el estudio de Sargesai y cols.⁽²²⁾, evaluaron a un grupo de 369 mujeres con cáncer de mama no metastásico, HER2-positivo, analizando los resultados tras la interrupción de trastuzumab por al menos 2 semanas. Un 29% la interrumpieron al menos 1 vez y un 11% en forma permanente. En el 62% de los casos fue debido a cardiotoxicidad. Los autores concluyeron que cualquier interrupción del tratamiento con trastuzumab era un factor pronóstico con una supervivencia libre de enfermedad y una sobrevida global hasta tres veces peor en comparación con los pacientes que finalizaron el año de tratamiento planificado o tuvieron menos de 14 días de interrupción del tratamiento.

Un metaanálisis⁽²³⁾ con 7614 personas con cáncer de mama en etapa temprana con HER2 positivo, informó mejoras significativas en la sobrevida global (HR 1,28, p = 0,04) y sobrevida libre de enfermedad (HR 1,24, p = 0,005) con 1 año de trastuzumab en comparación con duraciones más cortas, pero con un aumento del doble en la incidencia de eventos cardiacos.

Las Guías Europeas de cardiooncología⁽⁴⁾, realizaron diferentes recomendaciones en personas con terapia dirigida a HER2, según desarrollen DC-RTC según la sintomática y el grado de disfunción ventricular.

En personas que desarrollen disfunción cardiaca sintomática, si la FEVI <50%, se debe iniciar terapia cardioprotectora, interrumpir la terapia temporalmente y la reanudación debe basarse en un enfoque multidisciplinar una vez que ha mejorado la función VI y se han resuelto los síntomas (Clase de recomendación I, nivel de evidencia C). En pacientes con DC-RTC sintomática leve, se recomienda el tratamiento de IC y un enfoque multidisciplinar con respecto a la decisión de continuar o no el tratamiento.

Si hay una disfunción grave asintomática, recomiendan la interrupción temporal del tratamiento, iniciar terapia de IC y evaluar multidisciplinariamente su continuidad (Clase de recomendación I, nivel de evidencia C). Si hay una disfunción moderada (FEVI 40-49%) asintomática, se podría continuar el tratamiento con monitorización cardiaca más frecuente (Clase de recomendación IIa, nivel de evidencia B).

En el artículo de revisión, la mayoría de las pacientes que presentaron disfunción ventricular, pudieron completar el tratamiento con trastuzumab de manera segura con terapia cardioprotectora y monitoreo cercano, pero un 6% desarrollaron toxicidad limitante de la dosis cardíaca, incluso con necesidad de hospitalización, lo que resultó en la interrupción prematura y permanente de la terapia. No hubo muertes cardiacas.

De manera similar, el estudio SAFE-HEaRt⁽²⁴⁾ fue uno de los primeros ensayos prospectivos que analizaron la seguridad del uso de terapias dirigidas a HER2 en pacientes con cáncer de mama y función cardíaca comprometida, en un grupo de 30 mujeres asintomáticas con una FEVI entre el 40% y el 49%. Los resultados principales fueron similares al compararlo con el artículo de revisión. El promedio de edad fue de 53,6 (± 12,5) años. La FEVI de inicio fue en promedio menor 47,6% ± 4,5 y no se midió el GLS. La terapia cardioprotectora fue utilizada por la mayoría de las participantes, con un 90% de uso b-bloqueadores y 70% IECA o ARA II. El 90% logró completar la terapia dirigida a HER2 planificadas sin desarrollar un evento cardiaco o una disminución asintomática de la FEVI. Tampoco hubo muertes cardíacas en el estudio. Posteriormente, el mismo grupo de trabajo realizó un seguimiento a 3.5 años (25), e informaron que el 89% de los pacientes con enfermedad metastásica pudieron continuar con la terapia más allá de 1 año, no hubo muertes cardiacas y se presentó 1 evento cardiaco tardío (síntomas de IC luego de 15 meses de finalizado la terapia HER2). De modo general, la FEVI promedio mejoró al 52,1 % ± 10,0 en el seguimiento a largo plazo. El 61% de los pacientes que completaron el tratamiento del estudio sin ningún evento cardíaco experimentaron una recuperación de su FEVI a ≥50% y el 21% de los pacientes tuvo una FEVI estable del 40-49% y permaneció asintomático con medicamentos cardíacos.

Un resultado similar, se reportó en el estudio de canadiense SCHOLAR⁽²⁶⁾, donde realizaron seguimiento a 20 personas con FEVI disminuida entre el 40% y el límite inferior de la normalidad, o si descendía ≥15 % con respecto al valor basal y recibían terapia farmacológica. A diferencia de otros estudios, sólo incluyeron a mujeres con cáncer en etapa I-III. De ellas, 18 (90%) pudo completar la terapia HER2 dirigida. En las 2 personas que se debió suspender el tratamiento por IC, la FEVI y los síntomas de insuficiencia cardíaca mejoraron hasta alcanzar valores casi normales tras la suspensión definitiva del tratamiento con trastuzumab. No hubo fallecimientos por causa cardiaca. La FEVI aumentó progresivamente desde una media del 49% al inicio del estudio hasta el 55% a los 12 meses. En este estudio el tiempo de seguimiento fue menor que en los estudios previamente mencionados, por lo que se desconoce los resultados a largo plazo.

La alta tasa de continuación de la terapia dirigida a HER2, pese a desarrollar disfunción ventricular, también fue reportada en otro estudio de un solo centro, con 18 pacientes remitidos por disminución de la FEVI, que continuaron con trastuzumab con fármacos cardioprotectores, donde el 94% permanecieron asintomáticos en todas las visitas y la FEVI aumentó con el tiempo en 4,6 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,9 a 7,4 puntos porcentuales), acercándose a los valores basales. No se produjo ninguna muerte en el grupo. Se menciona la importancia de esta estrategia bajo la supervisión de un cardiólogo con un seguimiento cercano.⁽²⁷⁾

La mayoría de las recomendaciones actuales, se basan en estos estudios que se han limitado a pequeños grupos y son escasos los ensayos que han evaluado a largo plazo los efectos de la continuación del tratamiento con trastuzumab en personas que sobreviven al cáncer de mama con una estrategia de cardiotoxicidad permisiva. En el artículo que motivó esta revisión, la FEVI no se recuperó por completo a 3 años después de la lesión cardíaca inicial, el 14% de los pacientes todavía tenía disfunción del VI en el seguimiento final.

Un estudio retrospectivo danés⁽²⁸⁾, realizó un seguimiento de promedio de 5.4 años a 9901 pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, de las cuales el 25% fue HER2 positivo y recibieron quimioterapia con antraciclina y trastuzumab. Al comprar el grupo de trastuzumab con el grupo tratado solo con quimioterapia, obtuvieron tasas de incidencia de IC clínica por 1000 pacientes-año de 5,3 frente a 1,4, respectivamente. La incidencia acumulada de IC fue mayor en el grupo de trastuzumab tanto a corto como a largo plazo (p < 0,01), lo que arrojó razones de riesgo ajustadas de 8,7 para la IC temprana y 1,9 para la IC tardía asociada al tratamiento con trastuzumab.

Yu y cols, realizaron un estudio de casos y controles⁽²⁹⁾ con 57 pacientes, que incluyó a pacientes con cáncer de mama no metastásico ERBB2 positivo tras completar la terapia basada en trastuzumab, con una media de 7 años (rango 6,2-8,7 años tras la terapia) y compararon a quienes presentaron cardiotoxicidad durante el tratamiento con trastuzumab (disminución asintomática de la FEVI ≥10% desde el inicio hasta <55 %), con personas que no desarrollaron cardiotoxicidad y un grupo de control de personas sanas. Una de las características destacadas de este estudio fue que, además de incluir parámetros ecocardiográficos (FEVI y GLS), utilizaron la prueba de ejercicio cardiopulmonar.

La mediana de edad fue de 60,8 (52,7-65,7) años, el 85% de las pacientes estaban en estadio I-II del cáncer, el 90% había recibido antraciclinas (dosis acumulada equivalente de doxorrubicina promedio 240 mg/m2). Durante el tratamiento con trastuzumab, la FEVI media mínima fue del 48,2% en el grupo con cardiotoxicidad, en comparación con una FEVI 65,5% en el grupo que no la desarrolló. En el análisis a largo plazo, los pacientes de grupo de cardiotoxicidad mantenían una FEVI y GLS menor, 56.9% y -17.8%, en comparación con el grupo sin toxicidad 62.4% y 19.8%, respectivamente. En la prueba de ejercicio cardiopulmonar también tuvieron un menor desempeño. El VO2 pico medio en el grupo que tuvo cardiotoxicidad fue un 15% menor en comparación con el grupo sin cardiotoxicidad y un 25% menor en comparación con el grupo de control. En un análisis multivariado el GLS fue el único parámetro ecocardiográfico que se asoció independientemente con el VO2 pico. Los autores plantearon que la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento puede afectar los resultados cardiovasculares a largo plazo y proporciona una sólida justificación para desarrollar estrategias efectivas para la prevención y el manejo de la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento.

La importancia del estudio de Zhou y cols, es que a pesar de ser un grupo pequeño el analizado, al igual que lo demostrado por otros autores, las personas que desarrollan cardiotoxicidad leve con el uso de trastuzumab, podría ser factible continuar el tratamiento sin interrupción, pero es imprescindible prescribir terapia cardioprotectora y realizar una monitorización intensiva, tanto clínica e imagenológica, en una unidad de atención especializada como un servicio de cardiooncología. Es necesario mantener un seguimiento a largo plazo de las pacientes que se someten a esta estrategia, ya que luego de años de haber finalizado el tratamiento mantienen peores resultados cardiovasculares.

Cada vez hay más sobrevivientes al cáncer de mama y se requieren estudios multicéntricos, con mayor número de pacientes y más años seguimiento, para que las personas puedan recibir la terapia oncológica óptima, minimizando al mismo tiempo el riesgo de desenlaces cardíacos adversos.

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Conclusión

La mayoría de los pacientes tratados con cardiotoxicidad permisiva, completan el tratamiento con trastuzumab, pero puede persistir el daño cardiaco a 3 años. Son necesarios estudios a largo plazo.

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