Rehabilitación cardio-oncológica basada en el ejercicio para la prevención de la cardiotoxicidad durante la quimioterapia contra el cáncer de mama: el ensayo controlado aleatorizado ONCORE

Los programas de rehabilitación cardiaca basados en ejercicio físico individualizado y controlado, han demostrado ampliamente sus beneficios en pacientes con cardiopatía, presentando actualmente una recomendación clase IA en las guías de práctica clínica vigentes. El aumento en la prevalencia y la supervivencia de pacientes con cáncer, ha dado lugar a la aparición de un gran segmento de población susceptible de complicaciones cardiovasculares, que podría beneficiarse de dichos programas para minimizar estas complicaciones y mejorar así su pronóstico a corto, medio y largo plazo.

---

---

Antecedentes

Existe una alta prevalencia de cáncer y enfermedad cardiovascular en la población. Mientras la enfermedad cardiovascular continúa siendo la primera causa de mortalidad representando un 48% del total; los fallecimientos secundarios al cáncer se sitúan en el segundo puesto, con un porcentaje del 21% respecto al total de muertes. Ambas entidades, se han convertido en pilares fundamentales en el cuidado y prevención de la salud de la población.

El cáncer de mama (CM) es el tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres en España y en el mundo. Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en 2023 se estimaron aproximadamente 35.000 nuevos casos en España. El tratamiento consiste en cirugía, quimioterapia y/o radioterapia, solas o asociadas según los casos. Gracias a los avances en el tratamiento oncológico y a la detección precoz, la supervivencia de las pacientes con CM ha aumentado de manera significativa en las últimas décadas.

No obstante, la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia sigue siendo un problema clínico relevante. Clásicamente, el interés fundamental en los pacientes con un proceso neoplásico, se focalizaba en la curación del mismo, sin tener en cuenta las repercusiones que a largo plazo pudieran aparecer a nivel cardiovascular. Se estima que un 11% de los pacientes de 40 años que superan una neoplasia en la infancia padecen una cardiopatía grave, generalmente insuficiencia cardiaca (IC). La administración de antraciclinas y anticuerpos monoclonales anti-HER2, empleados en el tratamiento de CM en estadios tempranos, está fuertemente asociada con la disfunción ventricular izquierda y el riesgo de IC. Las pacientes supervivientes de CM tienen más probabilidades de morir por enfermedad cardiovascular (ECV), en parte relacionadas con la toxicidad cardíaca asociada con la quimioterapia y en parte por un peor control de los factores de riesgo cardiovascular “clásicos”, al existir en general, tendencia a ser menos intensivos en el tratamiento de estas pacientes por baja percepción de su riesgo cardiovascular global, además de la influencia de una serie de factores indirectos (desacondicionamiento, ganancia ponderal…). Así, entre las pacientes de más de 66 años que han sufrido un cáncer de mama y con supervivencia superior a 5 años, la ECV supero al cáncer de mama como primera causa de muerte.

Para el abordaje de la cardiotoxicidad asociada al tratamiento oncológico, se precisa de un equipo multidisciplinar formado por oncólogos y cardiólogos, en una nueva disciplina, la cardio-oncología. Con el objetivo de sistematizar y protocolizar el abordaje de la cardiotoxicidad se han elaborado Documentos de consenso y Guías clínicas de forma conjunta por las sociedades Europeas de insuficiencia cardiaca, imagen cardiaca y cardio-oncología, que incluyen el abordaje multiparamétrico (pruebas de imagen, biomarcadores) para su diagnóstico e inicio de intervenciones terapéuticas específicas.

Se entiende por cardiotoxicidad al conjunto de enfermedades cardiovasculares derivadas de los tratamientos oncológicos. La prevención primaria de esta cardiotoxicidad tiene como objetivo evitar o reducir el desarrollo de daño cardiovascular secundario al inicio del tratamiento en pacientes sin enfermedad cardiovascular previa. Se desconoce aún los factores que la favorecen; no es dosis dependiente y por lo tanto es difícil predecir su aparición. Es potencialmente reversible, y de ahí la importancia de su diagnóstico precoz previo a la aparición de sintomatología y así reducir al mínimo las interrupciones de los tratamientos del cáncer.

Entre los diferentes eventos adversos cardiovasculares se encuentran la disfunción ventricular, la miocarditis, la hipertensión arterial, la toxicidad vascular o el intervalo QT prolongado. La cardiotoxicidad más reconocible es la disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), con o sin síntomas de IC. La prevención de la IC hace necesarias estrategias para identificar la lesión miocárdica temprana, de manera que pueda instaurarse un tratamiento dirigido para prevenir la IC clínica. Se ha demostrado que el abordaje multiparamétrico mediante las técnicas de diagnóstico por imagen y los biomarcadores séricos tradicionales (troponina, NT-proBNP) resultan básicos para identificar el daño miocárdico precoz. Estos biomarcadores séricos presentan algunas limitaciones: no está definido que biomarcador es mejor utilizar ni cuales son el momento adecuado para realizar las determinaciones y los umbrales para definir las anomalías.

Existen diferencias entre los diferentes quimioterápicos respecto su cardiotoxicidad. En el caso de las antraciclinas el desarrollo de cardiotoxicidad depende del riesgo basal individual. Un 6% de pacientes la presentan con expresión clínica, y hasta un 18%, subclínica. En el caso de los anticuerpos monoclonales (anti-HER 2) (trastuzumab), se recomienda realizar una ecocardiografía cada 3 meses a los pacientes en tratamiento activo. La terapia secuencial con antraciclinas (CM o gástricos) se asocia a una toxicidad cardiaca y síntomas de insuficiencia cardiaca en un 28% de los pacientes. El riesgo aumenta si existe tratamiento radioterápico asociado, fundamentalmente en el caso de CM izquierda o si las pacientes han recibido tratamiento quimioterápico previo.

El diagnóstico de disfunción miocárdica basado en la FEVI, es un marcador relativamente tardío, por lo que se han introducido parámetros más precoces que anticipan el daño miocárdico, como son los parámetros de deformación miocárdica o strain speckle tracking. Desde el punto de vista de la imagen, se define la presencia de cardiotoxicidad como una disminución de la FEVI mayor al 10% (en puntos porcentuales) respecto al valor basal, con una cifra final inferior al 50-55%; o como una reducción del strain longitudinal global mayor del 15% (en porcentaje) respecto a la determinación previa, con un valor final inferior al −18%. La ecocardiografía es la técnica de imagen básica inicial en la valoración de la función ventricular, por su disponibilidad. Siempre se debe realizar una ecocardiografía basal (antes de iniciar el tratamiento oncológico) y final (al finalizar el tratamiento). En función del riesgo individual del paciente se decide sobre la necesidad de estudios intermedios con otras técnicas de imagen y su periodicidad, por ejemplo la necesidad de realización de resonancia magnética.

Las estrategias de prevención de cardiotoxicidad, consisten en la instauración de tratamiento neurohormonal (generalmente fármacos betabloqueantes o inhibidores del enzima convertidor de angiotensina). Sin embargo, lo más habitual es que éstos se administren una vez detectado el daño miocárdico y en múltiples ocasiones conllevan efectos adversos, que asociados a los efectos adversos de la propia quimioterapia, suponen un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes. Existe cada vez un interés mayor, en encontrar estrategias no farmacológicas, que ayuden a prevenir el daño cardiovascular y en la capacidad cardiorrespiratoria de los pacientes, mejorando de ésta manera, su pronóstico y calidad de vida.

Los beneficios del ejercicio físico en la salud cardiovascular son ampliamente reconocidos, incluyendo la mejora de la función endotelial, la reducción del estrés oxidativo y la mejora de la capacidad aeróbica. Los programas de rehabilitación cardíaca, se han convertido en uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Las actuales guías de práctica clínica, los otorgan un nivel de evidencia de grado I en multitud de escenarios, con un beneficio en términos de mortalidad y morbilidad científicamente probado. En este contexto, varios estudios han postulado que el abordaje multidisciplinar que se lleva a cabo en los programas de rehabilitación cardíaca, incluyendo ejercicio físico, educación en salud cardiovascular y abordaje global de factores de riesgo cardiovascular, pueden resultar de utilidad para prevenir y mitigar los eventos cardiovasculares adversos en pacientes sometidos a tratamiento oncológico, especialmente los expuestos a fármacos de probada cardiotoxicidad, como ocurre en el caso de un gran número de pacientes en tratamiento por CM. Tras evaluar programas de ejercicio físico en pacientes en tratamiento oncológico, éste ha demostrado ser seguro. En pacientes con CM, la combinación de ejercicio aeróbico y de fuerza dentro de un programa supervisado mejora la calidad de vida, la capacidad cardiorrespiratoria y posiblemente el riesgo cardiovascular y la mortalidad, aunque hace falta el desarrollo de más estudios clínicos en este sentido para demostrarlo.

Algunas de las principales utilidades de los programas de rehabilitación cardio-oncológica (RCO) consisten en:

• Aumento de resistencia y capacidad funcional, lo que puede ayudar a sobrellevar algunos de los efectos secundarios que implica el tratamiento quimioterápico.
• Educación para la salud: los programas de RCO, incluyen educación sobre factores de riesgo y hábitos saludables, nutrición y ejercicio, que ayuda al cambio de hábitos de vida y a la toma de decisiones informada sobre su propia salud.
• Monitorización y seguimiento por los profesionales de la salud en un entorno controlado, pudiendo ajustar el programa y los tratamientos en caso necesario.
• Manejo del estrés y la ansiedad: la carga emocional que se asocia al diagnóstico de cáncer y su tratamiento, puede resultar abrumadora para muchos pacientes, suponiendo un gran impacto para su salud mental. La rehabilitación cardíaca incluye apoyo psicológico y educación en técnicas para el manejo del estrés, lo cual redunda en un beneficio para el bienestar psicológico de los pacientes.

Por tanto, los programas de RCO, pueden constituir una herramienta de gran utilidad, tanto en la mejora de la salud cardiovascular de las pacientes oncológicas, como en la mejora de calidad de vida en general.

El estudio ONCORE se diseñó para evaluar si un programa de rehabilitación basado en ejercicio supervisado, podría atenuar el deterioro de la FEVI, mejorar la calidad de vida y reducir los factores de riesgo cardiovascular en mujeres con CM en tratamiento activo.

---

Resumen del trabajo elegido

Se ha propuesto la RCO basada en el ejercicio como una estrategia efectiva para la prevención de la toxicidad cardiovascular inducida por el tratamiento oncológico. Los beneficios del ejercicio físico en la salud cardiovascular son ampliamente reconocidos, incluyendo la reducción del estrés oxidativo y la mejora de la capacidad aeróbica. Sin embargo, la evidencia específica sobre la eficacia de la RCO en la prevención de la disfunción cardíaca en pacientes con CM en tratamiento con antraciclinas o anti-HER2 aún es limitada.

El estudio ONCORE aborda un problema crucial en la cardio-oncología: la prevención de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia en pacientes en tratamiento por CM. A pesar de los avances en la oncología, los efectos adversos cardiovasculares derivados del uso de antraciclinas y anticuerpos anti-HER2 representan un desafío para la supervivencia y calidad de vida de las pacientes. El aumento de la incidencia y la morbilidad por ECV en pacientes en tratamiento y en supervivientes, suponen uno de los grandes retos afrontar por cardiólogos y oncólogos. Es preciso la implementación de estrategias terapeúticas que permitan adelantarse a la aparición de la cardiotoxicidad. En este contexto, la RCO basada en el ejercicio (CORe) ha emergido como una estrategia no farmacológica prometedora para la prevención de disfunciones cardíacas relacionadas con la terapia del cáncer.

El estudio se realizó a través de la colaboración de los departamentos de cardio-oncología, rehabilitación cardíaca y oncología del Hospital Universitario de Santiago de Compostela y otras instituciones colaboradoras en el ámbito de la cardio-oncología.

El objetivo primario del ONCORE fue evaluar la eficacia de un programa de RCO basado en el ejercicio para prevenir la disfunción cardíaca inducida por el tratamiento del CM. Para ello, se recogieron las variables primarias y secundarias al inicio y a las dos semanas del fin de la quimioterapia. Como variable primaria se estableció la aparición de cardiotoxicidad. Se definió la cardiotoxicidad de acuerdo con las guías clínicas, como una reducción ≥10% de la FEVI basal hasta un valor absoluto <53%, o una disminución >15% en el SLG medidas por ecocardiografía y/o la aparición de clínica de insuficiencia cardíaca.

Como variables secundarias se recogieron biomarcadores (NTproBNP y TnI), medidas antropométricas, VO2 máx medido mediante prueba de esfuerzo con consumo de gases o estimado mediante un test de la marcha de seis minutos, medición de fuerza en extremidades inferiores (test STS) y superiores (mediante dinamómetro) y aspectos psicosociales y de estilo de vida mediante el empleo de diversos cuestionarios validados.

El estudio se llevó a cabo entre Agosto de 2018 y Marzo de 2021 y para su realización se incluyeron 122 participantes mujeres, con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años, con diagnóstico inicial de CM en estadios I-III, que fueran a recibir tratamiento con antraciclinas y/o antiHER2, capaces de completar un programa de rehabilitación cardíaca. Se excluyeron aquéllas pacientes con ECV preexistente o que ya hubieran completado el 20% o más del tratamiento quimioterápico previsto.

Se aleatorizó a las pacientes en dos grupos:

• Grupo CORe (n=60): Participantes incluidas en un programa de rehabilitación cardíaca supervisado durante el tiempo de duración de la quimioterapia (entre 3 y 12 meses). Se llevaron a cabo entre dos y tres sesiones semanales, de una hora de duración, que combinaban ejercicio aeróbico al 50-85% de la frecuencia cardíaca máxima teórica y de fuerza con bandas elásticas y peso corporal. Durante la pandemia, las sesiones fueron dirigidas mediante videoconferencia.
• Grupo de cuidado habitual (n=62): Los investigadores del estudio, definieron como grupo de cuidado habitual, a aquellas pacientes a las que no se incluyó en el programa de rehabilitación cardíaca, pero a las que cada dos meses se les realizaron entrevistas motivacionales telefónicas y se les proporcionaron directrices para la realización de actividad física.

A las participantes de ambos grupos se las evaluó en la consulta de cardio-oncología de forma trimestral. En cada consulta se realizó ecocardiograma y control de factores de riesgo cardiovascular.

La media de edad de las pacientes incluidas fue de 48.8 años, siendo el 37% de ellas mujeres postmenopaúsicas. En ambos grupos el IMC medio y el perímetro abdominal fueron ligeramente superiores a los recomendados (IMC medio 26.6 kg/m², perímetro abdominal medio 89.17 cm). Ambos grupos presentaban una prevalencia similar de factores de riesgo cardiovascular, siendo el más frecuente la dislipemia, seguido de los antecedentes de tabaquismo. Más de la mitad de las participantes presentaban un estadío II al momento del diagnóstico y la mayor parte recibieron quimioterapia neoadyuvante (60.7%). Al momento de la inclusión el 57% no había recibido ningún ciclo de tratamiento con antraciclinas y/o antiHER2.El número de pacientes con expresión de receptores HER2 + fue similar en ambos grupos.

---

Figura 1.

---

La adherencia global al programa de rehabilitación cardíaca fue del 67% y no se recogieron efectos adversos asociados al ejercicio, lo que confirma la seguridad del programa de rehabilitación en las pacientes oncológicas. La satisfacción de las pacientes con la intervención fue de 9.4/10 puntos.

Se realizaron análisis por intención de tratar (ITT) y per protocolo (PP), utilizando modelos lineales aditivos y análisis ANCOVA para evaluar diferencias significativas​.

Las variables primarias fueron recogidas antes y al final de la intervención. A pesar de que nueve participantes (tres del grupo CORe y seis del grupo de cuidado habitual), presentaron un descenso de la FEVI superior al 10%, no se registraron casos de cardiotoxicidad según los criterios predefinidos en el estudio. Se observó una disminución significativa de la FEVI en ambos grupos, pero el descenso fue menor en el grupo CORe (-1.5%, p=0.006), lo que sugiere un efecto protector del ejercicio contra la disfunción cardíaca inducida por la quimioterapia. Este hallazgo es especialmente relevante, dado que la reducción de la FEVI es un predictor clave del desarrollo de insuficiencia cardíaca en pacientes oncológicos.

Con respecto a las variables secundarias, únicamente el IMC mostró diferencias significativas entre ambos grupos tras la intervención. Las pacientes obesas (IMC >30 kg/m²) incluidas en el grupo CORe, fueron las que experimentaron mayor reducción de su masa corporal (de 35.7 kg/m² [95% CI, 32.7–38.6] a 32.9 kg/m² [95% CI, 31.9–34]), lo que resalta la contribución del programa al control del peso corporal, un factor clave en la prevención de enfermedades cardiovasculares y metabólicas. No se observaron diferencias significativas en los niveles de ansiedad y depresión (HADS) ni en la calidad de vida (FACT-B). La actividad física medida mediante el cuestionario GLTEQ (Godin Leisure Test Exercise Questionnaire), aumentó en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos durante el seguimiento. Este resultado sugiere que tanto las intervenciones estructuradas como la administración de recomendaciones generales y la motivación de los pacientes, pueden generar cambios positivos en el estilo de las pacientes. No se objetivaron cambios en los biomarcadores cardíacos, lo que indica que el impacto del ejercicio en la función miocárdica podría no reflejarse en estos parámetros a corto plazo.

En cuanto al VO2 máx medido mediante prueba de esfuerzo con análisis de gases, no se observaron cambios significativos entre los dos grupos. Sin embargo, la estabilidad de este parámetro en el grupo CORe sugiere un efecto protector contra la pérdida de capacidad aeróbica comúnmente observada en pacientes sometidas a quimioterapia, lo que puede tener implicaciones importantes en la preservación de la función cardiorrespiratoria a largo plazo.

---

Tabla 1. Resultado principales del Estudio ENCORE.

---

---

Discusión

Durante los últimos años, ha aparecido un interés creciente en prevenir y mitigar la aparición de ECV en pacientes oncológicos. Los avances en el tratamiento y diagnóstico precoz, han supuesto una gran mejoría en la supervivencia de estos pacientes, que presentan sin embargo, una elevada morbimortalidad por patologías cardiovasculares. En este contexto, la rehabilitación cardio-oncológica basada en el ejercicio (CORe) ha emergido como una estrategia no farmacológica prometedora para la prevención de disfunciones cardíacas relacionadas con la terapia del cáncer.

El estudio ONCORE tuvo como objetivo principal evaluar la eficacia de un programa de RCO basado en el ejercicio en la prevención de la disfunción cardíaca en mujeres con cáncer de mama en estadios tempranos sometidas a tratamientos cardiotóxicos. Aunque ambos grupos de pacientes del estudio experimentaron cierta disminución de la FEVI, ninguna de las pacientes incluidas experimentó disfunción cardíaca asociada a la quimioterapia según los criterios establecidos en el estudio y en las Guías Europeas de práctica clínica: reducción de FEVI en ≥10% hasta un valor <53% o una disminución >15% en la deformación longitudinal global. Sin embargo, en el grupo aleatorizado a rehabilitación, el descenso de la FEVI se vio atenuado, lo que parece sugerir un cierto efecto protector del ejercicio en la cardiotoxicidad.

Dado que la RCO es un campo que recientemente ha despertado un gran interés clínico, como medida no farmacológica de prevención de riesgo cardiovascular en pacientes oncológicos, varios ensayos clínicos previos al ONCORE, han estudiado la relación entre el ejercicio y la preservación de la función cardíaca en pacientes bajo tratamiento quimioterápico, con resultados heterogéneos. En la misma línea del ONCORE, el estudio RCT realizado por Hogan et al⁽¹⁴⁾encontró diferencias en la FEVI pero no en parámetros de deformación miocárdica, en pacientes con CM y tratamiento con trastuzumab que recibieron nueve semanas de ejercicio combinado de fuerza y aeróbico. Por el contrario, la revisión realizada por Murray et al ⁽⁴⁾ no encontró diferencias significativas en ninguno de los dos parámetros. Tampoco los estudios realizados por Antunes et al⁽⁵⁾ ni el estudio BREXIT⁽¹⁵⁾, consiguieron demostrar diferencias significativas en la FEVI ni en el SLG entre ambos grupos de pacientes que recibían tratamiento cardiotóxico para el CM, tras incluirlas en programas de ejercicios supervisados con duración de 5-6 y 12 meses respectivamente. Consistentes con estos hallazgos, son los resultados del ensayo TITAN⁽¹⁶⁾, que estudió los cambios en la FEVI y en el SLG en pacientes con CM bajo tratamiento con antraciclinas y/o antiHER2, en este caso medidos mediante resonancia magnética tras un programa de RCO de diez meses. Se objetivó en este estudio, una leve reducción de la FEVI en ambos grupos. A diferencia de estos estudios, el ONCORE destaca por su enfoque estructurado y supervisado, con seguimiento detallado de la adherencia y seguridad del programa.

Las discrepancias encontradas entre los distintos estudios, las atribuyen los autores del ONCORE a los diferentes riesgos de toxicidad cardíaca que suponen los distintos protocolos de tratamiento, por ejemplo, las pacientes que recibieron antraciclinas sólo, presentaron menos deterioro de la FEVI que aquéllas que recibieron protocolos que incluían antraciclinas y antiHER2. Además, existieron disparidades entre el volumen de ejercicio que recibieron las pacientes. Así, postulan que posiblemente el volumen de ejercicio requerido para mostrar cambios beneficiosos en la función cardíaca, probablemente tenga que ser distinto en las diferentes pacientes. Serían necesarios nuevos estudios para determinar este punto.

Los resultados del estudio ONCORE, sugieren que la RCO basada en el ejercicio es una intervención segura y efectiva para atenuar la disminución de la FEVI en pacientes con cáncer de mama sometidas a tratamiento cardiotóxico. Sin embargo, la ausencia de casos de cardiotoxicidad limita la posibilidad de evaluar completamente la eficacia del programa en la prevención de la disfunción cardíaca. El estudio ONCORE presenta varias fortalezas, como su diseño aleatorizado controlado, la inclusión de una muestra relativamente amplia y el uso de múltiples indicadores para evaluar la función cardíaca, la capacidad aeróbica y la calidad de vida. Además, la supervisión del programa de ejercicio por parte de profesionales de la salud garantizó un enfoque seguro y bien estructurado. Este estudio nos refuerza la hipótesis emergente de que la RCO, pude suponer un importante beneficio en términos de salud cardiovascular para los pacientes oncológicos, al igual que lo supone para pacientes con diversas cardiopatías.

Uno de los puntos que se resaltan en el estudio, es la contribución del programa al control del peso, demostrando una reducción significativa del IMC en el grupo CORe, con una mayor pérdida de peso en pacientes obesas (IMC>30 kg/m²). Sin restar importancia a este hallazgo, sería interesante, haber realizado una bioimpedancia a las pacientes al inicio y final del estudio para caracterizar de forma precisa la composición corporal, dado que es bien conocido el efecto deletéreo del porcentaje de grasa corporal y especialmente la grasa visceral en la salud cardiovascular, así como los múltiples beneficios del aumento de masa muscular, y esto no puede determinarse únicamente con la relación entre el peso y la talla de las pacientes.

Dentro de los objetivos secundarios del estudio, estuvo analizar los cambios en la capacidad cardiorrespiratoria, medidos a través del VO2 máx en prueba de esfuerzo con análisis de gases.

Los resultados mostraron que no hubo cambios significativos en el VOmáx a lo largo del tiempo en ninguno de los grupos (CORe vs. cuidados habituales). Sin embargo, el análisis PP reveló que el grupo de intervención (CORe) tuvo mejores resultados en comparación con el grupo de cuidados habituales​. Además, ambos grupos aumentaron significativamente su nivel de actividad física desde el inicio del estudio, lo que sugiere que incluso pequeñas intervenciones, como el asesoramiento sobre actividad física y el seguimiento regular, pueden tener un efecto beneficioso​.

Algunos estudios han reportado incrementos en VO₂ máx después de programas de ejercicio llevados a cabo durante el tratamiento con antraciclinas o durante la administración de trastuzumab^(15,16).Sin embargo, otros que han analizado como variable el VO2 máx muestran hallazgos concordantes: el ensayo clínico aleatorizado (RCT) de Travier et al.⁽¹⁷⁾ que aplicó un programa de 16 semanas de ejercicio aeróbico y de resistencia durante la quimioterapia adyuvante, tampoco encontró cambios en el VO₂ máx, así mismo, el estudio de Haykowsky et al.⁽¹²⁾ evaluó un programa de ejercicio aeróbico durante los primeros cuatro meses de tratamiento con trastuzumab y tampoco observó mejoras significativas en el VO₂ máx. Las diferencias entre los estudios podrían deberse a varios factores, por un lado, la heterogeneidad en la prescripción del ejercicio. La intensidad, duración y tipo de ejercicio pueden influir en los resultados. Algunos estudios usaron protocolos más intensivos que podrían haber inducido mayores mejoras en el VO₂ máx. Por otro lado, La adherencia al ejercicio en ONCORE fue del 67%, lo que, aunque es un valor aceptable, podría no haber sido suficiente para generar mejoras significativas en la capacidad cardiorrespiratoria​. Además, se ha propuesto que el ejercicio físico podría ser más efectivo, si se implementa en una determinada fase del tratamiento con antraciclinas o trastuzumab. Hay que tener en cuenta también, que en el estudio ONCORE, el grupo control recibió asesoramiento sobre la actividad física, lo que pudo reducir las diferencias encontradas entre los dos grupos. Los resultados del estudio ONCORE sugieren que, aunque la intervención basada en ejercicio no mejoró significativamente el VO₂ máx sí ayudó a preservar la capacidad funcional en pacientes con cáncer de mama en tratamiento con quimioterapia cardiotóxica. La comparación con estudios previos muestra que los efectos del ejercicio en VO₂ máx varían ampliamente dependiendo de la intensidad del entrenamiento, la fase del tratamiento y la adherencia al programa. Esto subraya la necesidad de más estudios para determinar los parámetros óptimos de prescripción de ejercicio en pacientes oncológicos.

Como otra variable a destacar, la fuerza en extremidades inferiores medida con el test 30STS fue superior en el grupo CORe, que presentó un aumento significativo en el número de repeticiones realizadas. En cuanto a la medición de fuerza en extremidades superiores utilizando dinamómetro, sólo en el análisis PP se vieron diferencias en el lado izquierdo en el grupo CORe, con valores más altos, pero los autores especifican que esto podría deberse a una mayor prevalencia de CM izquierda en el grupo control (61.3%).

El estudio ONCORE evaluó la calidad de vida mediante el FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast) y el bienestar psicológico a través de la HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Los resultados indicaron que no hubo cambios significativos en estos parámetros en ninguno de los grupos (CORe vs. cuidados habituales)​. Aunque muchos estudios han demostrado los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el bienestar emocional, algunos ensayos previos han reportado resultados similares a ONCORE, en los que no se observaron mejoras en FACT-B o HADS​. Sin embargo, es relevante destacar que mantener los valores iniciales en un contexto donde el bienestar psicológico tiende a deteriorarse podría considerarse un efecto positivo del programa.

Los hábitos de vida se analizaron mediante dos cuestionarios: PREDIMED, para evaluar patrones dietéticos y GLTEQ, para medir la actividad física. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en términos de patrón de dieta o nivel de actividad física, aunque ambos grupos mostraron un aumento en los niveles de actividad física al final del seguimiento​. Este incremento en la actividad física en ambos grupos podría explicarse por el seguimiento telefónico con asesoramiento y motivación para el ejercicio que se ofreció al grupo de cuidados habituales. Dado que este grupo también recibió recomendaciones personalizadas sobre actividad física como parte del protocolo del estudio, es probable que esto haya reducido las diferencias esperadas entre los grupos​.

El programa CORe fue seguro y bien tolerado. No se reportaron eventos adversos. La adherencia a las sesiones de entrenamiento alcanzó casi el 70%, lo que se considera satisfactorio dado que la intervención duró más de 10 meses en algunos casos​. La satisfacción de las participantes con el programa fue superior a 9/10, lo que refleja una alta aceptación del mismo​. Los hallazgos de ONCORE están en línea con algunos estudios previos que han encontrado que los programas de ejercicio pueden estabilizar el bienestar psicológico en pacientes con cáncer de mama, sin necesariamente mejorar la calidad de vida percibida. Sin embargo, otros estudios han mostrado mejoras en la calidad de vida y la salud mental cuando los programas incluyen componentes adicionales, como apoyo psicológico estructurado o estrategias de mindfulness. Esto sugiere que la combinación de ejercicio con otras intervenciones psicosociales podría maximizar los beneficios en pacientes oncológicas. Como punto clave a destacar, los resultados del estudio ONCORE indican que, aunque el programa CORe no mejoró significativamente la calidad de vida ni el bienestar psicológico, sí logró evitar su deterioro en un contexto donde estos parámetros suelen empeorar.

El ensayo ONCORE es uno de los estudios más grandes que ha investigado el papel de los programas de RCO en la prevención de la disfunción cardíaca inducida por la terapia contra el cáncer en pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, presenta varias limitaciones metodológicas y de diseño que deben ser consideradas al interpretar sus resultados.

Una de las principales limitaciones del estudio a tener en cuenta, fue que no se detectó ningún caso de cardiotoxicidad entre las participantes atendiendo a los criterios establecidos en el protocolo. Esto puede deberse a que la incidencia de cardiotoxicidad en la población estudiada resultó ser menor de lo esperado en el momento de la planificación del ensayo​. Este hecho limitó la capacidad del estudio para demostrar la eficacia del programa CORe en la prevención de la cardiotoxicidad, ya que no hubo suficientes eventos clínicos para evaluar la diferencia entre los grupos. Aunque el estudio sí mostró una atenuación en la disminución de la FEVI, el criterio principal de cardiotoxicidad no se cumplió en ningún caso, lo que impide confirmar con certeza el beneficio del programa​.

Otra limitación importante es la falta de monitorización a largo plazo de los efectos cardiovasculares. La evidencia sugiere que la cardiotoxicidad puede manifestarse meses o incluso años después del tratamiento, especialmente en el caso de las antraciclinas. Sin un seguimiento prolongado, es difícil determinar si el ejercicio tuvo un impacto significativo en la prevención de la disfunción cardíaca a largo plazo. Este problema es común en los estudios sobre prevención de cardiotoxicidad, ya que los efectos adversos del tratamiento pueden tardar en aparecer. Un seguimiento más extenso podría haber permitido detectar diferencias significativas entre los grupos.

Debido a restricciones relacionadas con la pandemia de COVID-19, algunas mediciones de VO₂ máx tuvieron que ser estimadas utilizando el test de la marcha de seis minutos (6MWT) en lugar de con prueba de esfuerzo con análisis de gases. Aunque el test de la marcha es una herramienta válida para evaluar la capacidad funcional en poblaciones clínicas, no es tan precisa como una prueba de esfuerzo con análisis de gases. Esto pudo haber afectado la interpretación de los resultados relacionados con la capacidad cardiorrespiratoria y limitar la comparación con otros estudios que usaron metodologías más precisas.

La adherencia al programa CORe alcanzó casi el 70%, lo cual es un porcentaje aceptable considerando la duración del estudio (más de 10 meses en algunos casos). Sin embargo, este nivel de adherencia puede no ser suficiente para inducir mejoras significativas en ciertos parámetros fisiológicos. En estudios de ejercicio, una mayor adherencia suele estar asociada con mayores beneficios. Por lo tanto, aunque el 67% es un buen nivel de cumplimiento, es posible que algunos participantes no hayan alcanzado la dosis óptima de ejercicio necesaria para generar efectos significativos en la función cardiovascular o la calidad de vida.

El grupo que en el estudio denominan de cuidados habituales también recibió asesoramiento sobre actividad física y seguimiento telefónico, lo cual no suele ser lo habitual en la práctica clínica real y pudo haber reducido las diferencias entre los grupos. Este aspecto del diseño del estudio es éticamente correcto, pero puede haber diluido los efectos del programa CORe, ya que ambos grupos aumentaron su nivel de actividad física, dificultando la detección de diferencias significativas.

Las participantes del estudio recibieron diferentes tipos de tratamiento oncológico, incluyendo antraciclinas y anticuerpos anti-HER2. La respuesta a la terapia de ejercicio puede variar dependiendo del tipo de quimioterapia recibida, lo que introduce una heterogeneidad en la muestra y puede haber afectado los resultados​. Además, no todos los pacientes pasaron por el mismo tipo de cirugía o estaban en la misma fase del tratamiento oncológico, lo que podría haber influido en la efectividad de la intervención.

Otra crítica que se podría hacer al estudio, es que, en las características basales de los grupos, se recogen los FRCV “clásicos”, pero no los emergentes ni específicos de la mujer, tales como los acontecimientos adversos del embarazo. Dichos factores deben también tenerse en cuenta a la hora de estimar el riesgo cardiovascular global en las pacientes femeninas.

A pesar de estas limitaciones, el estudio ONCORE proporciona información valiosa sobre la seguridad y viabilidad de los programas de RCO en pacientes con CM. Sin embargo, para confirmar sus beneficios en la prevención de la cardiotoxicidad y la mejora de la calidad de vida, se requieren estudios con un seguimiento más prolongado, una muestra más homogénea y métodos de evaluación más precisos.

---

Conclusión

Los programas de RCO son seguros, y pueden constituir una medida no farmacológica clave para disminuir la mortalidad por ECV en pacientes oncológicos.

---

---

Bibliografía

1. Chiang CH, Chang YC, Haw Y, Tan JY, Chiang CH, Hsia YP, Chiang CH. The Effect of Exercise on Cardiotoxicity in Women with Breast Cancer Receiving Anthracycline-Based Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncology. 2024;102(6):510-514. doi: 10.1159/000535737. Epub 2023 Dec 15. PMID: 38104536; PMCID: PMC11151974.
2. Gilchrist SC, Barac A, Ades PA, Alfano CM, Franklin BA, Jones LW, La Gerche A, Ligibel JA, Lopez G, Madan K, Oeffinger KC, Salamone J, Scott JM, Squires RW, Thomas RJ, Treat-Jacobson DJ, Wright JS; American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Secondary Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Peripheral Vascular Disease. Cardio-Oncology Rehabilitation to Manage Cardiovascular Outcomes in Cancer Patients and Survivors: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019 May 21;139(21):e997-e1012. doi: 10.1161/CIR.0000000000000679. PMID: 30955352; PMCID: PMC7603804.
3. Scott JM, Nilsen TS, Gupta D, Jones LW. Exercise Therapy and Cardiovascular Toxicity in Cancer. Circulation. 2018 Mar 13;137(11):1176-1191. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.024671. PMID: 29530893; PMCID: PMC6028047.
4. Murray J, Bennett H, Bezak E, Perry R. The role of exercise in the prevention of cancer therapy-related cardiac dysfunction in breast cancer patients undergoing chemotherapy: systematic review. Eur J Prev Cardiol. 2022 Mar 25;29(3):463-472. doi: 10.1093/eurjpc/zwab006. PMID: 33693524
5. Antunes P, Joaquim A, Sampaio F, Nunes C, Ascensão A, Vilela E, Teixeira M, Capela A, Amarelo A, Marques C, Viamonte S, Alves A, Esteves D. Effects of exercise training on cardiac toxicity markers in women with breast cancer undergoing chemotherapy with anthracyclines: a randomized controlled trial. Eur J Prev Cardiol. 2023 Jul 12;30(9):844-855. doi: 10.1093/eurjpc/zwad063. PMID: 36857149.
6. Abdel-Qadir H, Austin PC, Lee DS, et al. A population-based study of cardiovascular mortality following early-stage breast cancer. JAMA Cardiol. 2017;2:88–93.
7. Celutkiene J, Pudil R, López-Fernández T et al. Role of cardiovascular imaging in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: a position statement on behalf of the Heart Failure Association (HFA), the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology (ESC). European Journal of Heart Failure (2020) 22, 1504–1524
8. Lyon AR , López-Fernández T, Couch LS et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal (2022) 43, 4229–4361.
9. Herrmann J, Lenihan D, Armenian S, et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:280–299
10. Tutor A, Lavie CJ, Kachur S, Dinshaw H, Milani RV. Impact of cardiorespiratory fitness on outcomes in cardiac rehabilitation. Prog. Cardiovasc. Dis. 2022;70:2–7. https://doi.org/10.1016/J.PCAD.2021.11.001
11. Scott JM, Nilsen TS, Gupta D, Jones LW. Exercise therapy and cardiovascular toxicity in Cancer. Circulation. 2018;137(11):1176–1191. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.024671.
12. Haykowsky MJ, Kirkham AA, Li T, et al. Determinants of oxygen utilization in breast cancer: similarities between heart failure with preserved ejection fraction. Prog. Cardiovasc. Dis. 2022;74:45–52. https://doi.org/10.1016/J.PCAD.2022.10.005.
13. Lopez-Fernández T, Thavendiranathan P. Emerging cardiac imaging modalities for the early detection of cardiotoxicity due to anticancer therapies. Revista Española de Cardiología (English Edition). 2017;70(6):487–495. https://doi.org/10.1016/j. rec.2017.01.004
14. Hojan K, Procyk D, Horyn ́ska-Kęstowicz D, Leporowska E, Litwiniuk M. The Preventive Role of Regular Physical Training in Ventricular Remodeling, Serum Cardiac Markers, and Exercise Performance Changes in Breast Cancer in Women Undergoing Trastuzumab Therapy—An REH-HER Study. J. Clin. Med. 2020;9(5): 1379. https://doi.org/10.3390/JCM9051379.
15. Foulkes SJ, Howden EJ, Haykowsky MJ, et al. Exercise for the prevention of anthracycline-induced functional disability and cardiac dysfunction: the BREXIT study. Circulation. 2023;147(7):532–545. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.122.062814.
16. Kirkham AA, Mackey JR, Thompson RB, et al. TITAN trial: a randomized controlled trial of a cardiac rehabilitation care model in breast cancer. JACC: Advances. 2023;2 (6):100424. https://doi.org/10.1016/J.JACADV.2023.100424.
17. Travier N, Velthuis MJ, Steins Bisschop CN, et al. Effects of an 18-week exercise programme started early during breast cancer treatment: a randomised controlled trial. BMC Med. 2015;13:121. https://doi.org/10.1186/s12916-015-0362-z.

---