Prevención de la disfunción cardíaca durante terapia adyuvante del cáncer de mama (PRADA)

El cáncer es un importante problema de salud pública en todo el mundo⁽¹⁾. El riesgo individual de morir por cáncer disminuyó en todos los países, esta disminución fue principalmente debido a las tendencias favorables en los cánceres específicos más comunes⁽²⁾. Esto refleja un aumento constante de los supervivientes al cancer⁽³⁾, por lo tanto, cobra importancia los efectos secundarios relacionados con el tratamiento del cancer^(4,5).

La toxicicidad Cardiovascular Relacionada con el Tratamiento del Cancer (TCV-RTC) tiene un impacto enorme sobre el tipo de tratamiento oncológico que pueden recibir los pacientes, así como la morbilidad y mortalidad a largo plazo^(6,7). Por eso, antes de iniciar los tratamientos del cáncer se debe identificar y tratar los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y las enfermedades cardiovasculares previas⁽⁸⁾, y definir un plan adecuado de prevención y vigilancia para la identificación precoz de complicaciones cardiovasculares^(9,10).

El riesgo de TCV-RTC puede variar dependiendo del tipo y estadío de cáncer, los fármacos antitumorales, sus dosis y cierto tipo de combinaciones terapéuticas ^(4,6,10). Por lo tanto, una prevención primaria con fármacos neurohormonales como los bloqueadores de los receptores de angiotensina y receptores beta adrenérgicos podrían atenuar o disminuir la cardiotoxicidad relacionada con estos tratamientos; los diferentes estudios recientes demostraron efectos beneficiosos discretos sobre la disminución de la FEVI y la injuria miocárdica a corto y mediano plazo^(11–18), sin tener evidencia de los efectos a largo plazo. Por lo tanto, se realizó un estudio de seguimiento para probar la hipótesis de que la terapia concomitante con candesartán y/o metoprolol durante el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama temprano atenuará la disminución de la FEVI en el seguimiento prolongado.

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Antecedentes

La prevención primaria de la toxicidad cardiovascular relacionada con el tratamiento del cáncer durante la quimioterapia con antraciclinas consta de tratamientos neurohormonales⁽⁹⁾, que han reducido el riesgo de disminución de la FEVI durante el seguimiento en diversos ensayos clínicos y revisiones sistemáticas^(11–20). Algunos estudios que han incluido pacientes oncológicos tratados con quimioterapia con antraciclinas y terapias dirigidas a HER2 han documentado que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, bloqueadores beta y antagonistas del receptor de mineralocorticoides tienen un beneficio significativo en la prevención de la reducción de FEVI⁽¹⁰⁾. Sin embargo, dentro de los estudios iniciales aleatorizados y controlados por placebo, relacionado en este caso a la prevención de los efectos cardiotóxicos con trastuzumab no respalda la hipótesis de que el uso concomitante de candesartán protege contra una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante o poco después del tratamiento con trastuzumab en el cáncer de mama temprano; estos resultados probablemente se relacionaron al inicio tardío de candesartán, a una población de bajo riesgo, utilización de métodos robustos de evaluación de cardiotoxicidad como la FEVI dejandose de lado otros métodos más sensibles⁽²¹⁾.

En el estudio OVERCOME, realizado por Bosch y col⁽¹²⁾. Ellos demostraron que el tratamiento combinado de enalapril y carvedilol podría prevenir la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) en pacientes con neoplasias hematológicas tratados con quimioterapia intensiva. Sin embargo, el estudio no fue ciego y no se administró placebo al grupo de control. Los análisis de las técnicas de imagen fueron cegados, solo se pudieron obtener estudios completos de RMC en el 81% de los pacientes planificados y los resultados de la RMC carecen de poder estadístico suficiente para rechazar un error de tipo II. Además, el número de pacientes estudiados limita el valor de la interacción encontrada entre el efecto de la intervención sobre la FEVI y la categoría de enfermedad.

En el estudio MANTICORE-101-Breast⁽¹⁹⁾. Sus autores demostraron que el tratamiento de Perindopril y bisoprolol fueron bien tolerados en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 positivo que recibieron trastuzumab y protegieron contra la disminución de la FEVI relacionada con la terapia contra el cáncer; sin embargo, estas farmacoterapias no impidieron la remodelación del ventrículo izquierdo mediada por trastuzumab. El tamaño de la muestra y la duración del seguimiento no tuvieron suficiente poder estadístico para los eventos cardíacos y oncológicos adversos importantes. La cohorte de pacientes era más joven y tenía menos factores de riesgo cardiovascular que los observados en la práctica clínica; por lo tanto, es posible que se subestimen los efectos protectores de la intervención farmacológica sobre la FEVI y la TCV-RTC en comparación con un entorno del mundo real.

En el estudio realizado por Guglin y col. Los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratados con trastuzumab, tanto lisinopril como carvedilol previnieron la cardiotoxicidad en pacientes que recibieron antraciclinas. La definición de cardiotoxicidad fue definida como una disminución de la FEVI del 10 % en pacientes cuya FEVI es del 50 %; o una caída de la FEVI de al menos el 5% desde el inicio en pacientes cuya FEVI disminuye a <50%. El estudio no tuvo el poder estadístico suficiente para comparar la eficacia de la prevención con lisinopril versus carvedilol, y no es posible concluir qué agente es más eficaz⁽²²⁾.

En el estudio CECCY, realizado por Samuel y col⁽¹¹⁾. En este ensayo clínico los autores observaron una incidencia de cardiotoxicidad del 13,5% al 14,5%. En este escenario, el carvedilol no tuvo impacto sobre la incidencia de la aparición temprana de la reducción de la FEVI. Sin embargo, el uso de carvedilol resultó en una reducción significativa de los niveles de troponina y de la disfunción diastólica. En el estudio la dosis del carvedilol se optimizó durante el tratamiento quimioterapéutico y puede indicar que la dosis objetivo se alcanzó en una etapa posterior de la quimioterapia. Sin embargo, el efecto del carvedilol se observó temprano a las 6 semanas según la frecuencia cardíaca y el corto período de seguimiento (6 meses) podría considerarse una limitación.

Además, existen múltiples revisiones sistemáticas que evaluan la eficacia y seguridad de fármacos cardioprotectores o terapia neurohormonal como prevención de cardiotoxicidad de los fármacos relacionados al tratamiento de cancer^{(15,20,23,24)}. Francesca Caspani y col., realizaron una revisión sistemática, donde analizaron publicaciones de ensayos controlados aleatorizados (ECA) para evaluar si los posibles fármacos cardioprotectores (es decir, bloqueadores del SRAA y betabloqueantes) pueden prevenir el daño cardíaco causado por las antraciclinas. Se incluyeron doce ECA para un total de 1.035 pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Los bloqueadores del SRAA, los betabloqueantes y los antagonistas de la aldosterona mostraron una reducción estadísticamente significativa en beneficio de la prevención de la reducción de la FEVI en 11 estudios. Analizando los subgrupos cardioprotectores, se encontró una tendencia positiva en siete estudios con betabloqueantes como fármaco cardioprotector y en cinco estudios con bloqueadores del SRAA como fármacos cardioprotectores. No se demostró un beneficio estadísticamente significativo en la aparición de falla cardiaca en 5 estudios. Ningún efecto se demostró sobre la mortalidad general en 4 estudios. El estudio presento varias limitaciones, presentó un alto nivel de heterogeneidad metodológica y estadística entre los estudios incluidos. Esto podría explicarse por los diferentes tipos de fármacos cardioprotectores, el tipo de quimioterapia y el tipo de tumor pueden. Otra fuente de heterogeneidad puede ser el diferente tiempo de seguimiento y duración entre varios estudios y el limitado número de pacientes incluidos en cada ensayo⁽¹⁵⁾.

Los tamaños de muestra pequeños y los resultados contradictorios en algunos estudios han limitado la importancia clínica de estos resultados. Por lo tanto, Ali Mir y col., realizarón otro metanálisis, los agentes incluidos fueron estatinas, antagonistas de los receptores de aldosterona (ARM), IECA, BRA y betabloqueantes. Los resultados examinados fueron la mejora de los parámetros clínicos y de laboratorio de la función cardíaca, incluida una reducción reducida de la FEVI, insuficiencia cardíaca clínica, troponina I y péptido natriurético B. El estudio incluyó 33 ECA que incluyeron un total de 3285 pacientes. En comparación con los grupos de control, la terapia con espironolactona se asoció con la mayor mejora de la FEVI, seguida de enalapril, nebivolol y estatinas. La espironolactona también se asoció con una reducción significativa en la elevación de troponina. Enalapril demostró la mayor reducción de BNP, seguido de espironolactona. Las limitaciones incluyen la heterogeneidad de los estudios analizados, con diferentes tipos de cáncer, regímenes de quimioterapia y diferentes duraciones de seguimiento. Según el análisis de fármaco único, la espironolactona demostró la mejora más significativa de la FEVI, la mayor reducción de troponina y la segunda disminución más significativa del BNP. Enalapril demostró la mayor reducción del BNP y la segunda mayor mejora en la FEVI. Según la clase de fármaco, las estatinas demostraron la mayor mejora en la FEVI. Nebivolol, bisoprolol, perindopril y carvedilol también mostraron resultados positivos en términos de mejoras significativas en la FEVI. De acuerdo con metanálisis previos, los BRA no parecen tener un papel claro que desempeñar en la insuficiencia cardíaca inducida por la quimioterapia⁽²⁴⁾.

Muthiah y col., realizaron un metanálisis que incluyeron 17 ensayos clínicos aleatorizados de pacientes adultos, que en conjunto reclutaron a 1984 participantes. Se sometieron a quimioterapia y terapias neurohormonales (bloqueadores beta, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores de los receptores de angiotensina) versus placebo con un seguimiento de cuatro semanas. El resultado primario fue el cambio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desde el inicio hasta el final del ensayo. En el análisis agrupado, la terapia neurohormonal (frente a placebo) se asoció con una FEVI significativamente mayor en el seguimiento. En comparación con los pacientes tratados con placebo, los asignados al azar a terapias neurohormonales experimentaron una disminución del 3,96 % (IC del 95 %: 2,90 a 5,02) menos en la FEVI estimada, pero con una heterogeneidad significativa. Las terapias neurohormonales se asoció con una FEVI más alta en el seguimiento entre pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, aunque los cambios absolutos en la FEVI son pequeños y pueden estar dentro de la variabilidad entre pruebas. Además, se observa una heterogeneidad significativa en los efectos del tratamiento entre los estudios que destacan la necesidad de ensayos más amplios de estrategias cardioprotectoras⁽²³⁾.

Recientemente los investigadores, Maier y col., iniciaron el estudio “Prevención de la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama y linfoma: protocolo para un ensayo controlado aleatorio multicéntrico - estudio PROACT”. El estudio pretende establecer la eficacia del inhibidor de la enzima convertira de angiotensina, enalapril maleato (enalapril), para prevenir la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama y linfoma no Hodgkin (LNH) recibiendo quimioterapia basada en antraciclinas. El ensayo tiene como objetivo reclutar a participantes que serán asignados al azar a atención estándar (quimioterapia basada en antraciclinas en dosis altas) más enalapril (intervención) o atención estándar sola (control). En los pacientes asignados al azar, el brazo de intervención recibirá enalapril (a partir de 2,5 mg) dos veces al día y valorando hasta una dosis máxima de 10 mg dos veces al día), iniciando el tratamiento al menos 2 días antes de comenzar la quimioterapia y terminar 3 semanas después de su última dosis de antraciclina. El resultado primario es la presencia o ausencia de liberación de troponina T cardíaca en cualquier momento durante el tratamiento con antraciclina y 1 mes después la última dosis de antraciclina. Los resultados secundarios son la función cardíaca evaluada mediante ecocardiograma, adherencia al enalapril y efectos secundarios⁽²⁵⁾. Los pacientes que tomaron el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril) mientras se sometían a un tratamiento contra el cáncer con quimioterapia con antraciclinas en dosis altas no mostraron ninguna diferencia en los niveles de troponina T un mes después de su última dosis de quimioterapia en comparación con aquellos que no la tomaron, según los resultados del estudio presentado durante una sesión de ensayo clínico de última hora en ACC.24 en Atlanta⁽²⁶⁾. Para determinar si los inhibidores de la ECA podrían ayudar a prevenir la cardiotoxicidad por antraciclina, los investigadores llevaron a cabo un ensayo multicéntrico abierto que aleatorizó a 111 pacientes (edad promedio 57 años, 78 % mujeres, 98 % británicos blancos) sometidos a tratamiento para el cáncer de mama (62 %) o linfoma no Hodgkin (38%) a enalapril o placebo en 13 sitios en el Reino Unido. Todos los pacientes tenían resultados negativos de troponina al inicio del estudio y debían recibir seis ciclos (≥300 mg/m2 de equivalente de doxorrubicina) de quimioterapia con antraciclina. Durante su tratamiento contra el cáncer, los participantes recibieron antraciclinas en una dosis media de 328 mg/m2 equivalente a doxorrubicina. La dosis media de enalapril fue de 17,7 mg. Los resultados del ensayo PROACT encontraron que no hubo diferencias significativas entre los grupos en el criterio de valoración principal de la proporción de pacientes que experimentaron una liberación de troponina T, que ocurrió en el 77,8% del grupo de enalapril y el 83,3% del grupo de atención estándar (ajustado). odds ratio, 0,65; p=0,405). Los resultados fueron similares en los dos grupos para la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, donde el 2% tuvo una reducción >10% a <50%, y la tensión longitudinal global del ventrículo izquierdo, donde el 21% tuvo una disminución relativa >15%. Según los hallazgos, los investigadores dijeron que no es probable que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina desempeñen un papel en los esfuerzos futuros para prevenir la cardiotoxicidad asociada con las antraciclinas. "El campo probablemente necesite encontrar otro farmaco antes de comenzar de nuevo con otro estudio preventivo”⁽²⁶⁾.

En el 2024 se publicó el estudio “Prevención y tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas: un análisis bibliométrico de los años 2000-2023”, realizado por Yifang Kong y col. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la tendencia mundial de investigación en la prevención y tratamiento de cardiotoxicidad causada por antraciclinas de 2000 a 2023, los puntos críticos de investigación y las tendencias de vanguardia. Se analizó el estado actual de la investigación global sobre la prevención y el tratamiento de cardiotoxicidad causada por antraciclinas, se buscaron un total de 3.669 artículos y 851 estudios se incluyeron. El número de publicaciones aumentó gradualmente a lo largo de los años. En conclusión, el análisis exhaustivo con referencia a múltiples estudios se centra principalmente en los siguientes aspectos: detección y tratamiento tempranos, mecanismo molecular, selección de fármacos y efecto terapéutico, y estrategias cardioprotectoras⁽²⁷⁾.

La prevención y el tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas se centra en la detección temprana y el tratamiento oportuno. Generalmente, la cardiotoxicidad del tratamiento con antraciclina aparece principalmente dentro de 1 año, por lo que la detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por antraciclina a través de diferentes medios es la base del tratamiento. Actualmente, existen muchos fármacos terapéuticos para la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, como IECA, BRA, estatinas, etc. Sin embargo, las muestras de los estudios clínicos de estos fármacos son pequeñas y el período de observación es corto, mayoritariamente observacional, lo que hace que los resultados de los estudios clínicos actuales son contradictorios entre sí. Por lo tanto, se necesitan más estudios clínicos a gran escala con muestras grandes, multicéntricos, seguimiento a largo plazo y control aleatorio para proporcionar evidencia clínica más confiable sobre la prevención y el tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclina en el futuro. Mientras tanto, existen grandes dificultades a la hora de recomendar el tratamiento de la cardiotoxicidad debido a los diferentes tipos de pacientes tumorales y a las diferentes dosis de antraciclinas utilizadas. Además, los mecanismos moleculares de la cardiotoxicidad inducida por antraciclina son complejos y las terapias dirigidas contra estos mecanismos moleculares serían una aplicación potencial para la prevención y el tratamiento de la cardiotoxicidad por antraciclina⁽²⁷⁾.

En el estudio inicial PRADA (Prevención de la disfunción cardíaca durante la terapia adyuvante del cáncer de mama), los pacientes con cáncer de mama temprano y sin comorbilidades importantes que recibirán terapia adyuvante fueron aleatorizados para recibir el bloqueador de los receptores de angiotensina (candesartán), el bloqueador de los receptores beta adrenérgicos (metoprolol) o placebo. Se demostró que la terapia adyuvante se asoció con una modesta disminución general de la FEVI que fue atenuada por el tratamiento concomitante con candesartán pero no con metoprolol⁽¹⁷⁾. También encontramos que el bloqueo β puede tener efectos beneficiosos sobre la lesión miocárdica durante la terapia con antraciclina, expresados como un aumento atenuado de la troponina cardíaca⁽¹⁶⁾. Los efectos cardiotóxicos de las antraciclinas y la radioterapia pueden manifestarse meses o años después del final de la terapia^(28), y se desconocen los efectos a largo plazo del bloqueo neurohormonal concomitante como prevención primaria. Por lo tanto, se realizó un estudio de seguimiento para probar la hipótesis de que la terapia concomitante con candesartán o metoprolol durante el tratamiento adyuvante, el tratamiento con antraciclinas con o sin trastuzumab y radiación para el cáncer de mama temprano atenuará la disminución de la FEVI en el seguimiento prolongado.

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Resumen del trabajo elegido

El estudio PRADA es un ensayo clínico aleatorizado, factorial 2×2, controlado con placebo y doble ciego realizado en el Hospital Universitario de Akershus en Noruega, de seguimiento prolongado. Los pacientes elegibles fueron mujeres adultas entre 18 y 70 años de edad con FEVI ≥50%, función renal normal y sin comorbilidades graves, que después de una cirugía por cáncer de mama temprano fueron programadas para terapia adyuvante que contiene antraciclinas.

Se asignaron aleatoriamente a los participantes en una forma 1:1:1:1 para recibir 1 de las siguientes combinaciones de tratamiento: candesartán cilexetilo y succinato de metoprolol, candesartán cilexetilo y placebo, succinato de metoprolol y placebo, o placebo y placebo. Se creó una lista de aleatorización mediante el uso de un procedimiento de aleatorización de bloques permutados con tamaños de bloque 4 y 8 en orden aleatorio, estratificados para el tratamiento con trastuzumab. Los placebos eran idénticos en apariencia a los comprimidos activos. El estudio fue doble ciego, por lo que tanto el personal del estudio como los participantes estaban cegados a las asignaciones de grupo, y todas las evaluaciones de RMC y ecocardiografía se realizaron sin conocer la identidad del paciente, la asignación de grupo y la secuencia de imágenes. Los análisis de imágenes de seguimiento se realizaron cegados a las imágenes anteriores.

Después de la aleatorización, se indicó a los pacientes que tomaran comprimidos orales de candesartán cilexetilo/placebo y succinato de metoprolol/placebo (AstraZeneca) con una dosis diaria objetivo de 32 mg y 100 mg, respectivamente. Se permitieron modificaciones de dosis según la presión arterial y los síntomas del paciente. Durante la terapia adyuvante, los pacientes fueron evaluados en serie con RMC, muestras de sangre, exámenes físicos y ECG al inicio del estudio, después de completar el primer ciclo de terapia con antraciclina, después de completar el ciclo final de terapia con antraciclina y, para los interesados, al finalizar el trastuzumab o la radioterapia. La ecocardiografía se realizó en los mismos momentos, excepto después de completar el primer ciclo de antraciclinas. Los pacientes recibieron la medicación del estudio durante toda la terapia adyuvante; la duración dependió del régimen de tratamiento del cáncer y osciló entre 10 y 61 semanas. El seguimiento se realizó en una mediana de 23 meses (rango intercuartil, 21 a 28 meses) después de los exámenes iniciales.

El criterio de valoración principal de eficacia de este estudio fue el cambio en la FEVI evaluada mediante RMC desde el inicio hasta el seguimiento prolongado. Los criterios de valoración secundarios de eficacia fueron la incidencia de disfunción sistólica del VI, definida como FEVI <53 % en combinación con una disminución absoluta de >10 % en la FEVI determinada por RMC o insuficiencia cardíaca clínica que requirió tratamiento diurético; incidencia de disminución significativa en la función sistólica del VI, definida como FEVI <53% en combinación con una disminución absoluta de>5% en la FEVI según lo determinado por RMC, cambio en la función sistólica del VI según lo determinado por GLS mediante ecocardiografía bidimensional, cambio en las concentraciones de troponina I cardíaca, troponina T cardíaca y NT-proBNP, y cambio en los volúmenes telediastólico y telesistólico del VI según lo determinado por RMC.

El análisis primario de eficacia se realizó en una muestra modificada por intención de tratar que consta de todos los pacientes válidamente aleatorizados con, como mínimo, una RMC inicial y una muestra por protocolo. El análisis por protocolo excluyó a los pacientes que no cumplieron con la intervención, retiraron el consentimiento, no completaron la terapia adyuvante o la medicación del estudio, o no se sometieron a mediciones de seguimiento por RMC. Se realizaron análisis de eficacia secundarios en la muestra por intención de tratar. Los efectos del tratamiento se estimaron como la diferencia entre grupos en el cambio desde el inicio hasta el seguimiento extendido para las comparaciones de pacientes tratados con candesartán versus no tratados con candesartán y pacientes tratados con metoprolol versus no tratados con metoprolol.

Entre el 15 de septiembre de 2011 y el 11 de septiembre de 2014, se evaluó la elegibilidad de 344 pacientes con cáncer de mama temprano que después de la cirugía fueron programados para recibir terapia adyuvante con antraciclina epirrubicina. De estos pacientes, 120 fueron elegibles y fueron asignados aleatoriamente de manera válida a 1 de 4 grupos de tratamiento, con características iniciales bien equilibradas y terapia anticancerígena adyuvante prevista (Ver Tabla1). Todos los pacientes recibieron 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida y, si estaba indicado, taxanos (80%), trastuzumab (23%) y radioterapia (63%). La dosis mediana de epirrubicina fue de 240 (rango de 240 a 400) mg/m2. De los 120 participantes, 98 fueron evaluados mediante RMC en un seguimiento prolongado.

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Tabla 1. Características iniciales de la población de estudio.

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Desde el inicio hasta el seguimiento prolongado, la disminución general de la FEVI en los pacientes del grupo de candesartán fue de 1,7 (IC del 95 %: 0,5 a 2,8) puntos porcentuales y en los pacientes que no recibieron candesartán de 1,8 (IC del 95 %: 0,6 a 3,0) puntos porcentuales en el análisis por intención de tratar (P = 0,91 para la diferencia entre grupos en el análisis del modelo lineal mixto). Para los pacientes del grupo de metoprolol, la disminución de la FEVI fue de 1,6 (IC del 95 %: 0,4 a 2,7) puntos porcentuales y para los pacientes que no recibieron metoprolol la disminución fue de 1,9 (IC del 95 %: 0,7 a 3,0; P = 0,73) (Ver Tabla2). El análisis por protocolo no cambió materialmente estos resultados, ni hubo una diferencia significativa en el efecto de las intervenciones entre los pacientes que recibieron dosis bajas versus dosis más altas de antraciclina (240 mg/m2 de epirrubicina versus dosis más altas).

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Tabla 2. Características iniciales de la población de estudio.

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El tratamiento con candesartán durante la terapia adyuvante se asoció con una reducción en la medida de resultado secundaria del volumen diastólico final de 5 (IC del 95%, 1 a 8) ml en comparación con un aumento de 2 (IC del 95%, –2 a 5) ml en el grupo de no candesartán (diferencia entre grupos, 6 [IC del 95%, 1 a 12] ml; P = 0,021). Los pacientes que no recibieron candesartán experimentaron un aumento en los volúmenes telesistólicos (3 [IC del 95%, 1 a 5] ml) mientras que los pacientes que recibieron candesartán no lo hicieron(0 [IC del 95%, –2 a 3] ml; P = 0,086) . No hubo efecto de la intervención sobre el cambio en las troponinas cardíacas. Hubo una pequeña disminución en GLS en valores absolutos, que fue atenuada por candesartán, pero no por metoprolol. La disminución fue de 0,2 (IC del 95 %: –0,3 a 0,8) puntos porcentuales en los pacientes que recibieron candesartán y de 1,0 (IC del 95 %: 0,5 a 1,5) puntos porcentuales en el grupo sin candesartán en el análisis por intención de tratar (P = 0,046) para la diferencia entre grupos en el análisis del modelo lineal mixto)(Ver Tabla2). Durante el seguimiento prolongado, 1 participante tratado con candesartán desarrolló insuficiencia cardíaca sintomática. No hubo diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de insuficiencia cardíaca ni en una disminución significativa de la FEVI. No se observó ningún efecto del tratamiento con candesartán o metoprolol sobre ninguna de las otras medidas de resultado secundarias.

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Discusión

En el estudio de seguimiento prolongado del ensayo PRADA ingresaron pacientes con estadio temprano de cancer de mama, con edades alrededor de 50 años, que no presentaban factores de riesgo cardiovasculares importantes (Ver Tabla1), con una probabilidad baja de toxicidad cardiovascular para terapia relacionada al cancer⁽¹⁰⁾. Recibieron terapia oncológica que consistía en tratamiento con 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida y, si estaba indicado, taxanos (80%), trastuzumab (23%) y radioterapia (63%); con una dosis media de epirrubicina que fue de 240 (rango de 240 a 400) mg/m2, que es mucho menor a las dosis de alto riesgo equivalentes para epirrubicina (312.5 mg/m2)⁽¹⁰⁾, con mayor número de pacientes con dosis de 240 mg/m2 (mayor al 50% de la muestra). Además presentaron pocos pacientes con terapia con trastuzumab que por la interacción fármaco-farmaco podría incrementar el riesgo de cardiotoxicidad. Por lo anteriormente citado, el estudio PRADA presenta características basales de la muestra similares a estudios previos^{(11–13,15–22,24,27)}, sin embargo se realizó un seguimiento más prolongado para evaluar los beneficios sobre el efecto a largo plazo del bloqueo de los receptores beta adrenérgicos y de angiotensina durante la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama en estadío temprano.

En el presente estudio se demostró que la terapia adyuvante que contiene epirrubicina para el tramiento de cáncer de mama en estadío temprano se asoció con una disminución modesta pero persistente en la función sistólica del VI. El bloqueo concomitante de angiotensina y de los receptores beta adrenérgicos durante la terapia adyuvante para el cáncer de mama no afectó la disminución de la FEVI a los 2 años en comparación con el placebo. Además, se observó que el tratamiento con candesartán se asoció con una disminución atenuada del SGL, así como con una disminución de los volúmenes telediastólicos del VI, mientras que los volúmenes telesistólicos aumentaron en pacientes no tratados con candesartán (Ver Tabla2). No se observó ningún efecto significativo del metoprolol sobre los volúmenes del VI o SGL, ni las intervenciones tempranas afectaron significativamente los niveles de troponina I cardíaca y troponina T cardíaca o NT-proBNP.

En contraste con los resultados iniciales del estudio PRADA, el efecto atenuante del candesartán sobre la disminución de la FEVI observado durante la terapia adyuvante para el cáncer de mama temprano no persistió 2 años después de la aleatorización. Dentro de las posibles explicaciones se puede plantear que la atenuación observada en el estudio inicial de PRADA, se puede explicar por los efectos hemodinámicos y neurohormonales directo de los fármacos , que cedieron cuando se suspendió el tratamiento. En tal sentido, el efecto inicial demostrado no proporciona un beneficio clínico a largo plazo en la cohorte de pacientes. Las razones de estas discrepancias pueden ser diferencias en los regímenes de tratamiento del cáncer, factores de riesgo, medicación cardioprotectora y dosis, elección del criterio de valoración principal y método de medición; así como un tiempo de seguimiento variable y corto, sin embargo, se ha observado en otros estudios que la mayoría de pacientes que presentaron cardiotoxicidad se evidenció en el primer año de seguimiento después del tratamiento oncológico⁽²⁹⁾.

En el estudio PRADA inicial se demostró que la terapia con antraciclinas se asoció con un aumento de las troponinas que fue atenuado por el bloqueador beta adrenérgico, estos hallazgos sugirieron un efecto beneficioso sobre los efectos cardiotóxicos agudos de las antraciclinas y fueron confirmados por el estudio CECCY⁽¹¹⁾.Sin embargo, en el seguimiento prolongado, no se encontró ninguna diferencia entre los pacientes tratados con metoprolol y placebo, lo que indica que el efecto inicial no proporciona resultados a largo plazo.

En conjunto, existe evidencia limitada de que el bloqueo neurohormonal preventivo primario proporcione un beneficio clínico significativo a largo plazo. Se debe orientar los estudios posteriores a tratamiento cardioprotector en pacientes con mayor riesgo de producir cardiotoxicidad tanto por las características del paciente o lo regímenes de tratamiento oncológicos con dosis acumuladas más altas de antraciclina. Además, se debe evaluar en estos paciente el beneficio que puede presentar el uso prolongado de fármacos cardioprotectores, la diferencia entre los fármacos neurohormales y sus dosis en la prevención primaria. Debemos valorar la idea que los medicamentos cardioprotectores no son necesarios durante la terapia adyuvante en pacientes sin factores de riesgo cardiovasculares importantes, que la terapia contra el cancer en estos pacientes no es tan peligrosa como se pensaba o determinar que pacientes se beneficiarían más de la terapia cardioprotectora y con cual fármaco.

Mientras se sigue evaluando los fármacos clásicos sin respuesta convincente en la prevención primaria de cardiotoxicidad, se iniciaron pocos años atrás hasta la actualidad estudios con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-tipo 2 (iSGLT2). El 2024 se publicó en el JACC: CardioOncology, una revisión sobre los efectos cardioprotectores y anticancerígenos de los iSGLT2, en el cuál los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2, aprobados originalmente para la diabetes mellitus tipo 2, han demostrado eficacia para reducir los eventos cardiovasculares, particularmente la insuficiencia cardíaca, en pacientes con y sin diabetes. Un área de investigación intrigante implica explorar la posible aplicación de los iSGLT2 en la cardiooncología, con el objetivo de mitigar los eventos adversos cardiovasculares asociados con los tratamientos contra el cáncer. Estos inhibidores presentan una naturaleza dual única, ofreciendo efectos cardioprotectores y propiedades anticancerígenas, lo que confiere un doble beneficio a los pacientes de cardiooncología⁽³⁰⁾.

En esta revisión, los autores evaluan los efectos cardioprotectores establecidos de los inhibidores de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca y posteriormente exploran el conjunto de evidencia existente, incluidos estudios preclínicos y clínicos, que respalda el uso de los inhibidores de SGLT2 en el contexto de la cardiooncología. Esta revisión arroja luz sobre la abundante evidencia preclínica que respalda el uso de inhibidores de SGLT2 en cardiooncología. A pesar de este progreso, persiste mayores preguntas que respuestas, lo que genera la necesidad de una exploración más profunda⁽³⁰⁾. Es importante realizar más comparaciones directas entre diferentes inhibidores de SGLT2, examinando tanto los efectos cardioprotectores como los anticancerígenos. La mayoría de los estudios que demuestran efectos cardioprotectores han utilizado empagliflozina y dapagliflozina, mientras que los que investigan efectos anticancerígenos han utilizado canagliflozina⁽³⁰⁾. Por último, dada la evidencia establecida, nos permite preguntarnos si el uso de iSLGT2 con o sin fármacos de terapia neurohormonal nos podría dar mayores beneficios en la prevención primaria en paciente de alto riesgo. Todavía nos estamos iniciando en un largo camino de aprendizaje lleno de incertudimbres, con mayores desaciertos que aciertos hasta el momento.

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Conclusión

La terapia concomitante con candesartán y metoprolol durante la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadío temprano no protegió contra una disminución de la FEVI en comparación con el placebo a los 2 años de seguimiento.

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Bibliografía

1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2023;73(1):17-48.
2. Hashim D, Boffetta P, La Vecchia C, Rota M, Bertuccio P, Malvezzi M, et al. The global decrease in cancer mortality: trends and disparities. Annals of Oncology. 1 de mayo de 2016;27(5):926-33.
3. Angelis RD, Demuru E, Baili P, Troussard X, Katalinic A, Lopez MDC, et al. Complete cancer prevalence in Europe in 2020 by disease duration and country (EUROCARE-6): a population-based study. The Lancet Oncology. 1 de marzo de 2024;25(3):293-307.
4. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, Villarraga HR, Mulvagh SL, Kohli M. Evaluation and Management of Patients With Heart Disease and Cancer: Cardio-Oncology. Mayo Clinic Proceedings. 1 de septiembre de 2014;89(9):1287-306.
5. Zamorano JL, Gottfridsson C, Asteggiano R, Atar D, Badimon L, Bax JJ, et al. The cancer patient and cardiology. Eur J Heart Fail. diciembre de 2020;22(12):2290-309.
6. Ferdinandy P, Baczkó I, Bencsik P. Definition of hidden drug cardiotoxicity: paradigm change in cardiac safety testing and its clinical implications - PubMed. European Heart Journal [Internet]. 7 de junio de 2019;40(22). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29982507/
7. López-Sendón J, Álvarez-Ortega C, Zamora Auñon P, Buño Soto A, Lyon AR, Farmakis D, et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. European Heart Journal. 7 de mayo de 2020;41(18):1720-9.
8. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen-Solal A, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. noviembre de 2020;22(11):1945-60.
9. Vejpongsa P, T.H. Yeh E. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities - PubMed. Journal of the American College of Cardiology [Internet]. 2 de septiembre de 2014;64(9). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25169180/
10. R. Lyon A, LópezFernández T, S. Couch L. Guía ESC 2022 sobre cardio-oncología desarrollada en colaboración con la European Hematology Association (EHA), la European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) y la International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Sociedad Española de Cardiología [Internet]. 2023; Disponible en: https://secardiologia.es/publicaciones/catalogo/guias/14309-guia-esc-2022-cardio-oncologia
11. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley MR, das Dores Cruz F, Gonçalves Brandão SM, Rigaud VOC, et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol. 22 de mayo de 2018;71(20):2281-90.
12. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domènech A, Ortiz-Pérez JT, de Caralt TM, et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J Am Coll Cardiol. 11 de junio de 2013;61(23):2355-62.
13. Cardinale D, Ciceri F, Latini R, Franzosi MG, Sandri MT, Civelli M, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer. mayo de 2018;94:126-37.
14. Akpek M, Ozdogru I, Sahin O, Inanc M, Dogan A, Yazici C, et al. Protective effects of spironolactone against anthracycline-induced cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. enero de 2015;17(1):81-9.
15. Caspani F, Tralongo AC, Campiotti L, Asteggiano R, Guasti L, Squizzato A. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: a systematic review and meta-analysis. Intern Emerg Med. marzo de 2021;16(2):477-86.
16. Gulati G, Heck SL, Røsjø H, Ree AH, Hoffmann P, Hagve TA, et al. Neurohormonal Blockade and Circulating Cardiovascular Biomarkers During Anthracycline Therapy in Breast Cancer Patients: Results From the PRADA (Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy) Study. J Am Heart Assoc. 8 de noviembre de 2017;6(11):e006513.
17. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fagerland MW, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 × 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J. 1 de junio de 2016;37(21):1671-80.
18. Fang K, Zhang Y, Liu W. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker use on cancer therapy-related cardiac dysfunction: a meta-analysis of randomized controlled trials - PubMed. Heart Fail Rev [Internet]. 3 de enero de 2020 [citado 23 de mayo de 2024];26(101–109). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900787/
19. Pituskin E, Mackey JR, Koshman S, Jassal D, Pitz M, Haykowsky MJ, et al. Multidisciplinary Approach to Novel Therapies in Cardio-Oncology Research (MANTICORE 101-Breast): A Randomized Trial for the Prevention of Trastuzumab-Associated Cardiotoxicity. J Clin Oncol. 10 de marzo de 2017;35(8):870-7.
20. Huang S, Zhao Q, Yang ZG, Diao KY, He Y, Shi K, et al. Protective role of beta-blockers in chemotherapy-induced cardiotoxicity-a systematic review and meta-analysis of carvedilol. Heart Fail Rev. mayo de 2019;24(3):325-33.
21. Boekhout AH, Gietema JA, Milojkovic Kerklaan B, van Werkhoven ED, Altena R, Honkoop A, et al. Angiotensin II-Receptor Inhibition With Candesartan to Prevent Trastuzumab-Related Cardiotoxic Effects in Patients With Early Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 1 de agosto de 2016;2(8):1030-7.
22. Guglin M, Krischer J, Tamura R, Fink A, Bello-Matricaria L, McCaskill-Stevens W, et al. Randomized Trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer. J Am Coll Cardiol. 11 de junio de 2019;73(22):2859-68.
23. Vaduganathan M, Hirji SA, Qamar A, Bajaj N, Gupta A, Zaha V, et al. Efficacy of Neurohormonal Therapies in Preventing Cardiotoxicity in Patients with Cancer Undergoing Chemotherapy. JACC CardioOncol. septiembre de 2019;1(1):54-65.
24. Mir A, Badi Y, Bugazia S, Nourelden AZ, Fathallah AH, Ragab KM, et al. Efficacy and safety of cardioprotective drugs in chemotherapy-induced cardiotoxicity: an updated systematic review & network meta-analysis. Cardio-Oncology. 18 de febrero de 2023;9(1):10.
25. Maier RH, Plummer C, Kasim AS, Akhter N, Ogundimu E, Maddox J, et al. Preventing cardiotoxicity in patients with breast cancer and lymphoma: protocol for a multicentre randomised controlled trial (PROACT). BMJ Open. 30 de diciembre de 2022;12(12):e066252.
26. American College of Cardiology [Internet]. [citado 9 de junio de 2024]. PROACT: Do ACE Inhibitors Help Prevent Cardiotoxicity in Patients Treated For Breast Cancer or Lymphoma? Disponible en: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2024/04/02/17/02/http%3a%2f%2fwww.acc.org%2fLatest-in-Cardiology%2fArticles%2f2024%2f04%2f02%2f17%2f02%2fmon-830am-proact-acc-2024
27. Kong Y, Wei X, Zhang D, Lin H, Peng M, Shang H. Prevention and treatment of anthracycline-induced cardiotoxicity: A bibliometric analysis of the years 2000–2023. Heliyon. 15 de mayo de 2024;10(9):e29926.
28. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines:  The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 21 de septiembre de 2016;37(36):2768-801.
29. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy - PubMed. Circulation [Internet]. 2 de junio de 2015;131(22). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25948538/
30. S. Dabour M, Y. George M, R. Daniel M. The Cardioprotective and Anticancer Effects of SGLT2 Inhibitors. JACC: CARDIOONCOLOGY [Internet]. Abril de 2024;6(2). Disponible en: https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jaccao.2024.01.007

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