Posible efecto protector de la Rosuvastatina en la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2

La cardiotoxicidad relacionada con la terapia del cáncer (CTRTC) son el principal desafío a la hora de tratar un paciente con oncológico. Para evitar o reducir la toxicidad cardiovascular se han utilizado múltiples estrategias como nuevas dosis, nuevos fármacos anticancerosos y medicamentos para tratar o evitar la cardiotoxicidad. Dentro de estos fármacos se encuentran los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa); conocidas como estatinas, las cuales su principal uso son como agentes hipolipemiantes, pero múltiples investigaciones han demostrado sus efectos antiateroscleróticos por diferentes mecanismos entre ellos su efecto antiinflamatorio al reducir los niveles de interleuquinas (IL) como la IL-1,6, factor de necrosis tumoral ⍺ (FNT𝛂), basado en estos conocimientos se se realizó un ensayo clínico a doble ciegas en un grupo de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que evaluó el efecto de la rosuvastatina sobre la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.

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Antecedentes

El cáncer de mama

El cáncer de mama (CM) es el principal problema de salud en las mujeres a nivel global. Es la neoplasia más diagnosticada y la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial⁽¹⁾. En el año 2020 se diagnosticaron aproximadamente 2.3 millones de casos de CM en todo el mundo; representando este el 11.7% de todas las neoplasias y se asoció con 685000 muertes. Esta cifra representó el 6.9% de todas las muertes por cáncer^(2,3). Su incidencia ha ido aumentando mundialmente en las últimas dos décadas a un ritmo de 0.5% por año⁴. En EUA, el 30% de los nuevos diagnósticos de cáncer en las mujeres es el de mama y es la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres^(5,6). El tipo HER2 positivo ocupa entre el 15-30% de los CM y son los más agresivos por lo que necesitan una rápida intervención para detener la enfermedad, lograr mayor curación y supervivencia^(2,7).

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Factores de riesgos del CM

Los factores de riesgos son muy variables entre las diferentes regiones del planeta en tres ellos se encuentran: los factores demográficos (la edad, obesidad y la densidad mamaria); los factores genéticos (mutaciones, antecedentes personales de cáncer o historia familiar de cáncer); factores hormonales (desequilibrios hormonales y embarazos); estilos de vida (estilo de vida del paciente, dieta, consumo de alcohol, hábito de fumar, consumo de drogas); y otros factores relacionados (enfermedades infecciosas, contaminación del aire, ocupación: en este aspecto se refieren a la exposición a solventes orgánicos y gases tóxicos).

De acuerdo con las estadísticas internacionales la prevalencia de factores de riesgos varía en cada continente. En Asia el factor de riesgo con mayor prevalencia es el genético, presente en el 70%, seguido del demográfico y el hormonal, ambos en un 50%, el estilo de vida en un 30% y otros factores en un 20%. En África el estilo de vida ocupa el 80% de los factores de riesgos, seguido del demográfico en un 40%, mientras que los factores genéticos, hormonales y otros factores se encuentran en un 20%. El continente americano cambia la epidemiología posicionándose el estilo de vida como el principal factor de riesgo presente en un 80% seguido del demográfico en un 40% y los genéticos, hormonales y otros factores emparejados en un 20%. Israel como nación tienen menos incidencia y la prevalencia de los factores de riesgos es más baja encontrándose como principales factores los genéticos y demográficos en un 40%; los hormonales, estilos de vida y otros en un 20%. En Europa la prevalencia más alta es debida a otros factores presentes en un 80% seguido del estilo de vida en un 60%, los hormonales y genéticos en un 40% y los demográficos en un 20%⁽¹⁾.

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El CM y su relación con el tratamiento

El CM como en los demás tumores, el tratamiento varía en dependencia de múltiples factores como son el estadío, localización, comorbildad del paciente, histología e inmunología del tumor. En el caso de los CM HER2 positivos que son más agresivos la terapéutica debe ser más enérgica. Entre los pilares del tratamiento de estos tipos de tumores está la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia; siendo esta última muy variada en cuanto a fármacos y sus reacciones adversas, por lo que en este trabajo se hace más referencia a la terapeútica farmacológica, específicamente sobre la doxorrubicina y el trastuzumab por ser la raíz del problema en este trabajo.

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Problemas relacionados la doxorrubicina y otras antraciclinicas

Las antraciclinas son usadas en más del 60% de todos los tipos de tumores y muchas veces se asocian dos antraciclinas en el esquema de tratamiento, la doxorrubicina es una de las más ampliamente utilizadas con buenos resultados en la supervivencia del cáncer pero el principal problema son las complicaciones cardiovasculares. Los diferentes estudios reportan que la cardiotoxicidad por doxorrubicina oscila entre el 9-59%, generalmente es dosis dependiente, pero puede manifestarse con bajas dosis. Sin embargo, 85% de los niños sobrevivientes de cáncer han usado doxorubicina u otra antraciclina⁽⁸⁾. En los últimos años el número de supervivientes de cáncer ha aumentado, solo en Europa 12 millones fueron exitosamente tratados, pero entre 1-5% de los supervivientes muestran signos de disfunción cardiaca relacionada con la terapia del cáncer (DCRTC) y de estos el 20% muestran reducción de la función ventricular izquierda (FVI) asintomática, siendo este porcentaje mucho mayor en los que padecieron cáncer en la infancia y llegan a los 50 años; la principal causante ha sido la doxorrubicina.

Su efecto antitumoral se atribuye a la inhibición de la topoisomerasa beta2 (TOP2β), enzima que evita que se rompan los enlaces de AND de doble cadena; también actúa incrementando la producción de especies de oxígeno reactivo (EO₂R) y la disfunción mitocondrial. El efecto cardiotóxico se atribuye a daños de ADN cardíaco, Inhibe también la recaptación de calcio (Ca²⁺) por el retículo citosplasmático haciendo que se incremente las concentraciones de este en el citoplasma. El aumento de la producción EO₂R a nivel mitocondrial provoca daño en la cadena transportadora de electrones. Todos estos mecanismos tienen un resultado similar a nivel cardíaco resultando en una forma de hipertrofia, disfunción diastólica, aumento de la incidencia de fibrilación auricular, síndrome del QT largo (QTL) y fibrosis⁽⁹⁾.

Ella desencadena estado inflamatorio correlacionado con el estrés oxidativo. Dicho estado se manifiesta a nivel plasmático a través de la elevación de los niveles de los mediadores inflamatorios como: (iNOS, COX-2, TGF-β, IL-1β, IL-6, IL-18, NF-κB, and TNF-α) y la reducción de los niveles de IL-10 una interleuquina antiinflamatoria⁽¹⁰⁾. Una vez iniciado este estado inflamatorio se desencadena un grupo de mecanismos como la muerte celular programada que a su vez es mediada por otros mecanismos como la apoptosis, piroptosis, necrosis, autofagia y ferroptosis. También el estrés oxidativo, la formación de EO₂R y la disfunción mitocondrial son otros mecanismos relacionados en este proceso de cardiotoxicidad^(11,12).

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El Trastuzumab y su relación con la cardiotoxicidad

Cuando el trastuzumab se asocia con la doxorrubicina se incrementa exageradamente el riesgo de cardiotoxicidad, aunque el efecto de este último es reversible, aparece tempranamente al comienzo del tratamiento provocando también una respuesta inflamatoria con liberación de mediadores de la inflamación como las IL, causando un daño al cardiomiocito. Este daño se debe a un mecanismo que se desencadena dependiente de anticuerpos (AC) y el otro lo ejerce inhibiendo la señal celular normal de la vía de supervivencia celular al ejercer una excesiva inhibición de los receptores del factor epidémico humano 2 (HER2). Todo esto se traduce clínicamente por la aparición de reducción en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), arritmias e insuficiencia cardíaca (IC)^(13,14). En un meta-análisis que incluyó 15 ensayos clínicos y un total de 1970 pacientes con seguimiento de 13,3 meses se encontró que el traztuzumab causó pneumonitis interstical en el 11.7%, el 7,7% desarrolló prolongación del segmento QT, 1.9% sufrió descenso de la FEVI⁽¹⁵⁾.

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Abordaje de la CTRTC

El dilema para los médicos frente al paciente con CM HER2 positivo es que su agresividad es alta y la necesidad de un tratamiento para erradicar el tumor es alta también, por esta razón se ha tenido que combinar varios fármacos, que al desencadenar todos estos eventos adversos han motivado a la búsqueda de soluciones para reducir el daño cardiovascular, garantizar mayor supervivencia y calidad de vida a esta población. Para esto se han diseñado estrategias de diagnóstico precoz de la CTRTC usando la ecocardiografía ya sea bidimensional (2D) o tridimensional (3D) para la evaluación inicial y para el seguimiento después de iniciado el tratamiento; así como la determinación de un grupo de marcadores que son capaces de predecir o hacer diagnóstico en etapas muy temprana de la CTRTC y poder actuar sobre dicho daño de forma precoz.

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Estrategias de tratamiento de la CTRTC

Para dar solución a la cardiotoxicidad, se han ensayado muchísimas estrategias, una ha sido la combinación de varios fármacos antitumorales con el objetivo de usar dosis bajas que sean menos tóxicas. Por otro lado el uso de medicamentos no oncológicos que puedan reducir dicha toxicidad. Entre estos se han ensayado el uso de betabloqueantes (BB), Inhibidores de la enzima conversora de la angiostensina (IECA), inhibidores de los receptores de la angiostensina II (ARAII), de forma que a los pacientes con riesgo cardiovascular (CV) alto y a los que en los chequeos de rutina se les ha encontrado algún marcador cardíaco ya sea humoral o por ecocardiografía alterado se han incluido en el tratamiento los cuales han tenido variables resultados según los diferentes estudios, el tipo de pacientes y el tiempo de seguimiento.

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Betabloqueadores, IECAS o ARAII

El uso de carvedilol y candersantán usado por Lee et al. demostró mínima reducción del daño cardiovascular; ellos incluyeron 195 pacientes sin riesgo CV que recibirían quimioterapia y los aleatorizaron a recibir carvedilol, candersantán o grupo control y el efecto fue mínimo sobre la reducción de la FEVI⁽¹⁶⁾. También la combinación de lisinopril y bisoprolol demostró una mínima reducción de la FEVI media de -0.27% ± 5.73% comparado con el grupo control que fue de -5.52 ± 8.90% (p=0.017)⁽¹⁷⁾. Otro estudio donde se usó el carvedilol combinado con candersantán durante 6 meses no se demostró ningún efecto cardioprotector evaluado por la FEVI y los marcadores cardíacos (Henriksen et al)⁽¹⁸⁾. Basado en estos resultados que no todos solucionan el problema se han seguido buscando alternativas, y aunque se conoce la complejidad de los mecanismos de cardiotoxicidad, sí se ha visto que el proceso inflamatorio está presente en todos los mecanismos de daño celular ya sea relacionado con la quimioterapia o no y los estudios han demostrado que los niveles elevados de proteína C reactiva (PCR) y la IL-6 son predictores independientes de mortalidad CV⁽¹⁹⁾, entonces los investigadores han acudido a un grupo de fármacos; los Inibidores de la HMG-CoA reductasa:

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Inibidores de la HMG-CoA reductasa

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa conocidos como estatinas tienen un fuerte efecto antiinflamatorio, dicho efecto se asocia con una reducción del riesgo cardiovascular⁽²⁰⁾, el cual se ejerce al reducir el tamaño y la estructura de la placa de ateroma a nivel vascular, medido por ultrasonido a nivel de las carótidas principalmente, pero también por tomografía involucrando otros vasos⁽²¹⁾. Varias investigaciones que han incluido diferentes poblaciones como diabéticos, hipercolesterolémicos, pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), hipertensión pulmonar (HTP), infarto agudo del miocardio (IMA) se les ha estudiado comparando estatinas versus placebo y han demostrado reducir el CV, incluso en enfermedades infecciosas como el HIV⁽²²⁾. También tienen efecto fibrinolítico en las trombosis venosas profundas⁽²³⁾.

Aunque en las guías clínicas de Cardio-oncología es discutida su evidencia clínica, estudios en pacientes oncológicos han demostrado una reducción de la CRTC evaluada por la FEVI y a través de los niveles plasmáticos de marcadores de daño miocárdico medidos por laboratorio. Estos resultados han aumentado el interés de otros investigadores en demostrar que pueden reducir la CTRTC^(24,25,26) e incluso las estatinas también pueden causar muerte celular en el microambiente tumoral inhibiendo la expresión de los receptores del punto de control inmunológico al inhibir la síntesis de colesterol⁽²⁷⁾. Todos estos datos recogidos en los diferentes estudios generaron la hipótesis que la rosuvastatina puede reducir los efectos de la cardiotoxicidad en los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que van a usar doxorrubicina más trastuzumab diseñándose así un ensayo clínico para dar respuesta a dicha hipótesis.

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Resumen del trabajo elegido

En este trabajo se estudió el posible efecto cardioprotector de la rosuvastatina en la cardiotoxicidad inducida por la combinación de doxorrubicina y trastuzumab, la primera es una antraciclina y el segundo un anticuerpo monoclonal, usados para tratar mujeres con cáncer de mama HER2 positivo. Estos dos medicamentos combinados en la terapia contra el cáncer son altamente cardiotóxicos la doxorrubicina produce una cardiotoxicidad tipo I, que es dosis dependiente e irreversible y el trastuzumab produce cardiotoxicidad tipo II que, aunque es reversible al asociarse con la doxorrubicina, se potencia más la toxicidad. El uso de la rosuvastatina se basó en una búsqueda de alternativas para disminuir este efecto adverso de la terapia contra el cáncer; un problema que afecta a todos los pacientes oncológicos y que a pesar de muchas estrategias que se han ido modificando a lo largo de los años no se ha podido solucionar completamente. Pero como varios ensayos clínicos han demostrado que las estatinas tienen un efecto antiinflamatorio además de hipolipemiantes, que ha hecho posible reducir el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones se llegó a la hipótesis que la rosuvastatina puede tener efectos beneficiosos en la reducción de la CRTC.

Para dar respuesta al problema se diseñó un ensayo clínico prospectivo que incluyó a 50 mujeres con cáncer de mama positivo para (HER2) y se aleatorizaron a dos grupos; al grupo estudio se les trató con doxorrubicina a dosis de 250mg/m² más terapia adyuvante con trastuzumab y rosuvastatina 20mg 24 horas antes de iniciar la quimioterapia y luego diario durante los 6 meses que duró el seguimiento y al grupo control, solo usó la quimioterapia. Como criterios de inclusión para el estudio se decidieron los siguientes:

• Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo con edades entre 25-75 años
• Estado ⩽ 2 según la evaluación de ECOG
• Función renal normal
• Parámetros hematológicos normales
• ALT ⩽ a tres veces su valor normal
• Pacientes que no estuvieran usando ninguna estatina u otro fármaco hipolipemiantes
• FEVI mayor de 50%
• Pacientes sin cardiopatía isquémica, miocardiopatía (MCP) o cualquier tipo de insuficiencia cardíaca previa.

Ambos grupos; estudio y control se les hizo una evaluación clínica inicial incluyendo determinación de la FEVI por ecocardiografía 2D, como marcadores de daño cardiaco se usó: troponina I cardíaca de alta sensibilidad (TnIc-as); y como marcadores de la inflamación la mieloperoxidasa (MPO) y la IL-6. La ATL se usó para medir riesgo de toxicidad hepática por la rosuvastatina (fig.1)

Como principal objetivo se determinó los valores medio de la FEVI en cada grupo y como objetivos secundarios los niveles plásticos de los marcadores de la inflamación y la correlación de estos marcadores con la FEVI.

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Figura 1. Características basales de los grupos.

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Resultados del estudio

Principal objetivo, la FEVI

A los tres meses de tratamiento se demostró que la reducción promedio de la FEVI en el grupo estudio fue de -1.36% y el grupo control -4.46% (p=0.036) y a los 6 meses del tratamiento la media de la reducción de la FEVI fue en el grupo estudio de -3.44% mientras en el grupo control fue -8.2% (p=0.002) (Figura 2); 4(16%) pacientes del grupo control desarrollaron IC, lo que no ocurrió en el grupo de estudio.

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Figura 2. Comparación del % de reducción de la media de la FEVI.

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Objetivos secundarios

TnIc-as:

Los niveles TnIc-as, en el grupo estudio apenas se alteraron, a los tres meses fue de 206.84±52.12 pg/ml versus 250.84±89.09 pg/ml en el grupo control (p=0.026); y a los 6 meses también se mantuvo mucho más bajo comparado con el control 213.35±49.69 versus 253.77±84.98 pg/ml (p=0.046) o sea en el grupo estudio el incremento fue mínimo lo que significó que el daño miocárdico fue mínimo (Figura 3).

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Figura 3. Valores de troponina cardiaca ultrasensible.

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La MPO:

La MPO, marcador plasmático de la inflamación, también tuvo una tendencia a disminuir en el grupo estudio mientras que en el grupo control ocurrió lo contrario. A los tres meses los niveles promedio de MPO fueron 29.81±11.07 pg/ml versus 35.58±11.86 pg/ml en el grupo control (p=0.103) y a los 6 meses fue 28.37±10.94 pg/ml versus 36.59±11.78 pg/ml en el grupo control (p=0.01) describiendo una curva descendente en el grupo estudio versus ascendente en el grupo control, ver FIgura 4.

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Figura 4. Niveles de mieloperoxidasa durante el estudio.

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La IL-6

La IL-6, el otro marcador de la inflamación, sus niveles en el grupo estudio a los tres meses fue 59.18±24.92ng/ml versus 74.34±20.90 ng/ml en el grupo control (p=0.023) y a los 6 meses 51.17±19.40 versus 73.56±18.23 ng/ml (p=0.001) describiendo una curva decreciente mientras que en el grupo control ocurrió lo contrario comenzó con valores basales ligeramente menores que el grupo estudio y fue en ascenso a los tres meses y manteniéndose en forma de meseta a los 6 meses. o sea, se mantuvo elevada solo discretamente por debajo de los valores a los 3 meses y mucho más alta que los valores basales con una fuerte significación estadística (Figura 5)

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Figura 5. Valores de IL-6 en los diferentes momentos durante el estudio.

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Correlación entre la FEVI y los marcadores de la inflamación

Se evaluó la correlación entre los niveles plasmáticos de los marcadores de la inflamación y de los marcadores de lesión cardíaca y se encontró una correlación negativa entre los valores de FEVI y estos marcadores. El índice de correlación de Pearson entre la TnIc-as y la FEVI fue (r²=-0.84 en el grupo control y r²=-0.97 para el grupo estudio); la correlación entre MPO/FEVI fue (r²=-0.93 en el grupo control y r²=-0.94 para el grupo estudio); y la correlación entre los niveles de IL-6/FEVI fue (r²=-0.92 para el grupo control y r²=-0.36 en el grupo estudio).

Resumiendo, los resultados del estudio, se pudo demostrar que los pacientes que usaron rosuvastatina a los tres y a los seis meses tuvieron menos reducción de su FEVI que los que no usaron rosuvastatina; al mismo tiempo los marcadores plasmáticos de la inflamación se elevaron de forma ascendente desde el comienzo del tratamiento hasta el final en el grupo control mientras que en el grupo estudio los marcadores nunca se elevaron, más bien descendieron ligeramente por debajo de los valores basales. Y finalmente se encontró una correlación lineal negativa con coeficientes de correlación menores de -0.80 entre los marcadores de la inflamación y los niveles de FEVI, lo que significa que a medida que se elevan los marcadores de la inflamación se va reduciendo la FEVI. Concluyéndose que la rosuvastatina sí reduce la CTRTC.

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Figura 6. Representación de los índices de correlación lineal de Pearson entre niveles de marcadores de la inflamación y la FEVI.

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Discusión

Para evaluar el efecto de la rosuvastatina sobre la CTRTC se determinó como objetivo principal la FEVI y como secundarios los niveles plasmáticos de daño miocárdico (TnIc-as) y los marcadores de la inflamación (IL-6 y MPO); también se evaluó la correlación de estos con la FEVI.

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Efecto de la rosuvastatina sobre la FEVI

La FEVI en esta investigación fue evaluada por ecocardiografía 2D, pues, aunque la RMC es la más precisa, las guías clínicas recomiendan esta técnica en caso de que la RMC no esté disponible y en el caso de los CM HER2 positivos, para su seguimiento, la ecocardiografía tiene un nivel de evidencia I-A⁽²⁸⁾. Los resultados obtenidos mostraron que en los pacientes que usaron la rosuvastatina la media del descenso de la FEVI fue mínima -1.3% versus -4.6% en el grupo control (p=0.036) a los tres meses, y a los 6 meses fue de -3.44% versus -8.2% (p=0.002) con una fuerte significación estadística. Este resultado se debe a que las estatinas además de hipolipemiantes tienen un fuerte efecto antiinflamatorio demostrado en diferentes estudios, sobre todo en relación con evitar una caída de la FEVI. La rosuvastatina evita la pérdida del núcleo celular, así como la rotura de fibras musculares⁽²⁹⁾ estructuras encargadas de mantener la FEVI normal. Yulian ED et al³⁰ en un estudio con simvastatina en pacientes con CM diseñado para evaluar respuesta tumoral y la CTRTC, demostró que el grupo de 33 pacientes que usaron simvastatina solo uno (3.3%) presentó reducción de la FEVI y en el grupo placebo 3 pacientes (10%) tuvieron reducción de la FEVI, en este caso el estudio fue con una muestra pequeña.

Estudios más grandes como un metaanálisis que incluyó 9 ensayos clínicos con un total de 5532 pacientes entre ellos 1904 en el grupo que usó estatinas y 3628 en el grupo control, se encontró que este último sufrió una mayor reducción de la FEVI comparado con los que usaron estatinas (p = 0.01); siendo la FEVI promedio final mayor en el grupo con estatinas comparado con el que no las usó (p = 0.001). El riesgo de incidencia de Insuficiencia cardiaca fue menor en el grupo de estatinas comparado con el otro grupo (p = 0.001). Aunque no demostró diferencias significativas al comparar los volúmenes telediastólicos del VI, sí demostró que las estatinas tienen un efecto cardioprotector en la prevención de la CTRTC, mejorando la FEVI y reduciendo el riesgo de IC^(30,31); o sea que estos estudios tienen resultados similares a los encontrados en este ensayo clínico que también usó como principal marcador de CTRTC la FEVI; teniendo un resultado parecido, en el grupo que uso rosuvastatina donde la reducción de la FEVI fue mucho menor que en el grupo control.

Estos no son los únicos estudios que guardan similitud con el estudio comentado en este trabajo; también Siddharth et al. en otro metaanálisis con más de 800 pacientes en tratamiento con antraciclinas y trastuzumab; 401 usaron estatinas y 407 formaron el grupo control, en el grupo que tomaba estatina solo 6 % desarrollaron CTRTC mientras que en el grupo control el 13% desarrolló cardiotoxicidad concluyendo que su uso reduce significativamente el riesgo de desarrollar CTRTC (p=0.001)⁽³²⁾. También un estudio retrospectivo de 680 pacientes con CM que recibieron tratamiento con antraciclinas y trastuzumab, 67 (10%) usaron estatinas ininterrumpidamente, la aparición de IC, en este grupo fue muy baja comparada con los que no usaban estatinas⁽³³⁾. Es importante aclarar que la mayoría de los estudios encontrados se han usados varias estatinas no solo la rosuvastatina por tener efectos muy parecido. Pero en un meta-anlisis incluyó 33 ensayos clínicos con un total de 3285 pacientes que usaron diferentes medicamentos como terapia cardioprotectora contra la cardiotoxicidad y entre esos estaban la atorvastatina y la rosuvastatina ambas demostraron un efecto beneficioso sobre la CTRTC al demostrar que estos pacientes tuvieron menos reducción de la FEVI que los controles⁽³⁴⁾.

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Algunas contradicciones encontradas sobre estatinas y su efecto sobre la FEVI en la CTRC

Aunque se cuenta con varias investigaciones que comparten resultados semejantes a este estudio demostrando que la rosuvastatina y otras estatinas tienen efectos beneficiosos sobre la CTRTC existen dudas y resultados contradictorios. Paaladinesh et al.⁽³⁵⁾ en un ensayo clínico estudiaron 112 pacientes aleatorizados a dos subgrupos; uno recibió atorvastatina 40mg y el control placebo, evaluaron la función ventricular izquierda (FVI) por RMC (FEVI, GLS, GCS), y como marcadores cardíaco las troponinas y el péptido natriurético y no encontraron diferencias entre ambos grupos. Concluyeron que la atorvastatina no demostró efecto beneficioso sobre la CTRTC, pero hay un detalle en este estudio y es que cuando se revisan las variables que evaluaron la FVI, en ninguno de los subgrupos se encontraron casos con CTRTC, entonces si esto ocurre estamos en presencia de un estudio neutro, porque no se puede demostrar que se redujo o se evitó un factor o una enfermedad que no apareció. También Titus A et al. en un metaanálisis que incluyeron 4 ensayos clínicos aleatorizados y tres cohortes de pacientes que recibieron tratamiento con antraciclinas, compararon los grupos que usaron estatinas con los que no la usaron. Encontraron que los niveles de FEVI eran más elevados que en el grupo que usó estatinas, aunque no tuvieron una fuerte significación estadísticas ellos concluyeron que si hay evidencias que ellas pueden prevenir o reducir la CTRTC⁽³⁶⁾. Analizando estos dos últimos estudios no hay la evidencia suficiente como para concluir que las estatinas no tengan efectos cardioprotectores sobre la CTRTC.

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Efecto de la rosuvastatina sobre los marcadores de lesión cardíaca y de la inflamación

En la investigación se encontró que, los pacientes que usaron rosuvastatina, los niveles de TnIc-as y los marcadores de la inflamación (IL-6 y la MPO) fueron mucho más bajo en comparación con el grupo control, con un alto nivel de significación estadística. Esto se debe a que la rosuvastatina reduce el estado proinflamatorio desencadenado por la doxorrubicina; estudios preclínicos en ratas de laboratorio sometidas a tratamiento con dosorrubicina para provocar CTRTC se aleartorizaron a 8 grupos. Grupo I: placebo; II: doxorrubicina; III: doxorrubicina + rosuvastatina a 2mmg/kg; IV: doxo+ telmisartan 2mg; V: doxo + rosuvastatina a 2mg/kg+ telmisatan 2mg/kg; VI: doxo+ rosuvastatina 10mg/kg; VII: doxo+telmisartan 4mg/kg; VIII: doxo+ rosuvastatin 10mg/kg+telmisartan 4mg/kg. Se tomó tejido cardiaco para biopsias, se midieron los niveles IL-17, MPO, TnIc-as y LDH.

A nivel histológico, las que usaron rosuvastatina revirtieron el daño cardíaco al impedir la pérdida del núcleo celular y la rotura de fibras musculares. En el grupo que usó dosis máxima, redujo el edema y la extravación de células rojas; y al asociar telmisartán los resultados fueron mejores porque se redujo también la vasodilatación más que cuando se usa con rosuvastatina sola. A nivel bioquímico se redujeron los marcadores de la inflamación significativamente. Y la mejor respuesta fue a dosis máximas⁽²⁹⁾. En nuestro estudio no se tomó biopsia, pero sí se redujeron dichos marcadores al tiempo que se impidió una reducción de la FEVI, demostrando semejanzas con lo encontrado a nivel histológico en este estudio preclínico.

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Relacion de la cardiotoxicidad por trastuzumab y las estatinas

En relación con la cardiotoxicidad inducida por trastuzumab, se conoce que es una toxicidad tipo II y que es reversible, pero pueden llevar incluso a la muerte por daño miocárdico. Este efecto cardiotóxico puede ser reducido con las estatinas; Calvillo-Argüelles et al.⁽³⁷⁾, aleatorizaron 129 pacientes con CM HER2 positivo que recibieron terapia con trastuzumab, a recibir estatinas o placebo; el grupo con usó estatinas tuvo un descenso de la FEVI -5% comparado con -10% en el grupo control y el uso de estatinas fue un factor independiente de bajo riesgo de cardiotoxocidad, pues el trastuzumab provoca una respuesta inflamatoria con la liberación de IL^(13,14) y las estatinas reducen los niveles de mediadores de la inflamación incluyendo las interleuquinas⁽²⁰⁾. Estos resultados tienen similitud en nuestro trabajo donde los pacientes que usaron rosuvastatina tuvieron menor reducción de la FEVI y menores niveles de IL-6 y MPO.

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Correlacion entre los marcadores de la inflamación y la FEVI

En cuanto a la FEVI y su relación con los maracdores de la inflamación se evaluó a través de la correlación de Pearson la correlación entre la FEVI y los marcadores de la inflamación (IL-6 y MPO) y el marcador de lesión cardiaca (TnIc-as) y se encontró que los tres tuvieron una correlación lineal negativa con coeficientes por encima de r²> -0.80, tanto en el grupo estudio como en el control, esto demuestra que a medida que aumenta la inflamación aumenta el daño miocárdico y la FEVI decrece. Esta correlación se ha encontrado también en estudios preclínicos²⁹. O sea el daño ocurre a nivel celular, se liberan estos marcadores y lo que se encuentra a nivel de los estudios de imágenes cardiacas es lo macroscópico, es decir, se observa el deterioro de la función ventricular.

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Conclusión

La rosuvastatina reduce el estado proinflamatorio y evita la reducción de la FEVI en los pacientes tratados con doxorrubicina y trastuzumab, mostrando un efecto cardioprotector en la CTRTC.

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Bibliografía

1. Khan A, Anwar F, Akbar Z, Akhtar MF, Imran Khan M, Sohail MF, Ahmad R. Global epidemiology of breast cancer based on risk factors: a systematic review. Front Oncol. 2023 Oct 10;13:1240098. doi: 10.3389/fonc.2023.1240098. PMID: 37886170; PMCID: PMC10598331.
2. Müller V, Bartsch R, Lin NU, Montemurro F, Pegram MD, Tolaney SM. Epidemiology, clinical outcomes, and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: A systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102527. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102527. Epub 2023 Feb 23. PMID: 36893691.
3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338
4. Panis C, Lemos B. Pesticide exposure and increased breast cancer risk in women population studies. Sci Total Environ. 2024 Jul 10;933:172988. doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172988. Epub 2024 May 4. PMID: 38710391.
5. Siegel, R.L., Miller, K.D. and Jemal, A. (2020), Cancer statistics, 2020. CA A Cancer J Clin, 70: 7-30. https://doi.org/10.3322/caac.21590
6. R.L. Siegel, K.D. Miller, N.S. Wagle, A. Jemal Cancer statistics, 2023 CA Cancer J. Clin., 73 (1) (2023 Jan), pp. 17-48, 10.3322/caac.21763 PMID: 36633525
7. Nader-Marta, G. ∙ Martins-Branco, D. ∙ de Azambuja, E.How we treat patients with metastatic HER2-positive breast cancer ESMO Open. 2022; 7, DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100343
8. Cejas RB, Petrykey K, Sapkota Y, Burridge PW. Anthracycline Toxicity: Light at the End of the Tunnel? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024 Jan 23;64:115-134. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-022823-035521. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37788492; PMCID: PMC11260185.
9. Linders AN, Dias IB, López Fernández T, Tocchetti CG, Bomer N, Van der Meer P. A review of the pathophysiological mechanisms of doxorubicin-induced cardiotoxicity and aging. NPJ Aging. 2024 Jan 23;10(1):9. doi: 10.1038/s41514-024-00135-7. PMID: 38263284; PMCID: PMC10806194.
10. Singh M, Kadhim MM, Turki Jalil A, Oudah SK, Aminov Z, Alsaikhan F, Jawhar ZH, Ramírez-Coronel AA, Farhood B. A systematic review of the protective effects of silymarin/silibinin against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cancer Cell Int. 2023 May 10;23(1):88. doi: 10.1186/s12935-023-02936-4. PMID: 37165384; PMCID: PMC10173635.
11. Li Y, Yan J, Yang P. The mechanism and therapeutic strategies in doxorubicin-induced cardiotoxicity: Role of programmed cell death. Cell Stress Chaperones. 2024 Oct;29(5):666-680. doi: 10.1016/j.cstres.2024.09.001. Epub 2024 Sep 27. Erratum in: Cell Stress Chaperones. 2024 Dec;29(6):720. doi: 10.1016/j.cstres.2024.10.005. PMID: 39343295; PMCID: PMC11490929.
12. Sangweni NF, Gabuza K, Huisamen B, Mabasa L, van Vuuren D, Johnson R. Molecular insights into the pathophysiology of doxorubicin-induced cardiotoxicity: a graphical representation. Arch Toxicol. 2022 Jun;96(6):1541-1550. doi: 10.1007/s00204-022-03262-w. Epub 2022 Mar 25. PMID: 35333943; PMCID: PMC9095530.
13. Kirkham AA, Pituskin E, Thompson RB, Mackey JR, Koshman SL, Jassal D et al. Cardiac and cardiometabolic phenotyping of trastuzumab-mediated cardiotoxicity: a secondary analysis of the MANTICORE trial. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022 Feb 16;8(2):130-139. doi: 10.1093/ehjcvp/pvab016. PMID: 33605416; PMCID: PMC8847070.
14. Wang Y, Xu J, Xie Y, Zhou D, Guo M, Qin Y, Yi K, Tian J, You T. Interventions for prevention and treatment of trastuzumab-induced cardiotoxicity: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Front Pharmacol. 2024 Dec 5;15:1479983. doi: 10.3389/fphar.2024.1479983. PMID: 39703393; PMCID: PMC11655193.
15. Soares LR, Vilbert M, Rosa VDL, Oliveira JL, Deus MM, Freitas-Junior R. Incidence of interstitial lung disease and cardiotoxicity with trastuzumab deruxtecan in breast cancer patients: a systematic review and single-arm meta-analysis. ESMO Open. 2023 Aug;8(4):101613. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101613. Epub 2023 Jul 23. PMID: 37481956; PMCID: PMC10485391.
16. Lee M, Chung WB, Lee JE, Park CS, Park WC, Song BJ, Youn HJ. Candesartan and carvedilol for primary prevention of subclinical cardiotoxicity in breast cancer patients without a cardiovascular risk treated with doxorubicin. Cancer Med. 2021 Jun;10(12):3964-3973. doi: 10.1002/cam4.3956. Epub 2021 May 16. PMID: 33998163; PMCID: PMC8209607.
17. Wihandono A, Azhar Y, Abdurahman M, Hidayat S. The Role of Lisinopril and Bisoprolol to Prevent Anthracycline Induced Cardiotoxicity in Locally Advanced Breast Cancer Patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2021 Sep 1;22(9):2847-2853. doi: 10.31557/APJCP.2021.22.9.2847. PMID: 34582653; PMCID: PMC8850900.
18. Henriksen PA, Hall P, MacPherson IR, Joshi SS, Singh T, Maclean M et al. Multicenter, Prospective, Randomized Controlled Trial of High-Sensitivity Cardiac Troponin I-Guided Combination Angiotensin Receptor Blockade and Beta-Blocker Therapy to Prevent Anthracycline Cardiotoxicity: The Cardiac CARE Trial. Circulation. 2023 Nov 21;148(21):1680-1690. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064274. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37746692; PMCID: PMC10655910.
19. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Bradwin G, Hasan AA, Rifai N. Comparison of interleukin-6, C-reactive protein, and low-density lipoprotein cholesterol as biomarkers of residual risk in contemporary practice: secondary analyses from the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial. Eur Heart J. 2020 Aug 14;41(31):2952-2961. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa160. PMID: 32221587; PMCID: PMC7453833.
20. Laffin LJ, Bruemmer D, Garcia M, Brennan DM, McErlean E, Jacoby DS et al. Comparative Effects of Low-Dose Rosuvastatin, Placebo, and Dietary Supplements on Lipids and Inflammatory Biomarkers. J Am Coll Cardiol. 2023 Jan 3;81(1):1-12. doi: 10.1016/j.jacc.2022.10.013. Epub 2022 Nov 6. PMID: 36351465.
21. Oliveira-Santos M, Borges-Rosa J, Silva R, Paixão L, Santo CE, Abrunhosa A et al. Rosuvastatin effect on atherosclerotic plaque metabolism: A subclinical atherosclerosis imaging study with 18F-NaF PET-CT. Atherosclerosis. 2024 Aug;395:117481. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.117481. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38480058.
22. Grinspoon SK, Fitch KV, Zanni MV, Fichtenbaum CJ, Umbleja T, Aberg JA et al. Pitavastatin to Prevent Cardiovascular Disease in HIV Infection. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389(8):687-699. doi: 10.1056/NEJMoa2304146. Epub 2023 Jul 23. Update in: N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1626-1628. doi: 10.1056/NEJMc2400870. PMID: 37486775; PMCID: PMC10564556.
23. Alirezaei T, Sattari H, Irilouzadian R. Significant decrease in plasmad-dimer levels and mean platelet volume after a 3-month treatment with rosuvastatin in patients with venous thromboembolism. Clin Cardiol. 2022 Jul;45(7):717-722. doi: 10.1002/clc.23833. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35481712; PMCID: PMC9286331.
24. Mohamed AL, El-Abd AA, Mohamed HG, Noufal AM, Hennawy BS. Role of Statin Therapy in Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: A Three Dimentional Echocardiography Study. Curr Probl Cardiol. 2024 Jan;49(1 Pt C):102130. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102130. Epub 2023 Oct 18. PMID: 37858847.
25. Juhasz V, Quinaglia T, Drobni ZD, Heemelaar JC, Neuberg DS, Han Y et al. Atorvastatin and Myocardial Extracellular Volume Expansion During Anthracycline-Based Chemotherapy. JACC CardioOncol. 2025 Feb;7(2):125-137. doi: 10.1016/j.jaccao.2024.11.008. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39967198; PMCID: PMC11866434
26. Neilan TG, Quinaglia T, Onoue T, Mahmood SS, Drobni ZD, Gilman HK et al. Smith A. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction: The STOP-CA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):528-536. doi: 10.1001/jama.2023.11887. PMID: 37552303; PMCID: PMC10410476.
27. Mao W, Cai Y, Chen D, Jiang G, Xu Y, Chen R, Wang F, Wang X, Zheng M, Zhao X, Mei J. Statin shapes inflamed tumor microenvironment and enhances immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. JCI Insight. 2022 Sep 22;7(18):e161940. doi: 10.1172/jci.insight.161940. PMID: 35943796; PMCID: PMC9675559.
28. Alexander R Lyon, Teresa López-Fernández, Liam S Couch, Riccardo Asteggiano, Marianne C Aznar, Jutta Bergler-Klein et al. ESC Scientific Document Group , 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 43, Issue 41, 1 November 2022, Pages 4229–4361, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac244
29. Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Alkhuriji AF, Al-Megrin WAI, Elekhnawy E, Negm WA, De Waard M, Batiha GE. Investigation of the impact of rosuvastatin and telmisartan in doxorubicin-induced acute cardiotoxicity. Biomed Pharmacother. 2022 Oct;154:113673. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113673. Epub 2022 Sep 7. PMID: 36942604.
30. Yulian ED, Siregar NC, B. Combination of Simvastatin and FAC Improves Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Breast Cancer. Cancer Res Treat. 2021;53(4):1072-1083. doi: 10.4143/crt.2020.1024.
31. Jaiswal V, Ang S.P., Deb N., Hanif M., Batra N., Kanagala S.G., Vojjala N., Rajak K., Roy P., Sharath M. et al. Association between Statin Use and Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity: A Meta-Analysis. Medicina 2024, 60, 580. https:// doi.org/10.3390/medicina60040580
32. Siddharth Agarwal, Avirup Guha, Satyam Krishan, Abdul Rafeh Naqash, Daniel Addison et al. Statins for Primary Prevention of Anthracycline Chemotherapy-Related Cardiac Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol. 2023 November 01; 206: 63–66. doi:10.1016/j.amjcard.2023.08.123
33. Seicean, S, Seicean, A, Plana, J. et al. Effect of Statin Therapy on the Risk for Incident Heart Failure in Patients With Breast Cancer Receiving Anthracycline Chemotherapy: An Observational Clinical Cohort Study. JACC. 2012 Dec, 60 (23) 2384–2390.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.07.067
34. Mir A, Badi Y, Bugazia S, Nourelden AZ, Fathallah AH, Ragab KM, Alsillak M, Elsayed SM, Hagrass AI, Bawek S, Kalot M, Brumberger ZL. Efficacy and safety of cardioprotective drugs in chemotherapy-induced cardiotoxicity: an updated systematic review & network meta-analysis. Cardiooncology. 2023 Feb 18;9(1):10. doi: 10.1186/s40959-023-00159-0. PMID: 36804940; PMCID: PMC9938608.
35. Paaladinesh Thavendiranathan, Christian Houbois, Thomas H. Marwick, Tiffanie Kei, Sudipta Saha et al. Statins to prevent early cardiac dysfunction in cancer patients at increased cardiotoxicity
    risk receiving anthracyclines. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy (2023) 9, 515–525 https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvad031
36. Titus A, Cheema HA, Shafiee A, Seighali N, Shahid A, Bhanushali KB et al.. Statins for Attenuating Cardiotoxicity in Patients Receiving Anthracyclines: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Probl Cardiol. 2023 Oct;48(10):101885. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.101885. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37336312
37. Calvillo-Argüelles O, Abdel-Qadir H, Michalowska M, Billia F, Suntheralingam S, Amir E, Thavendiranathan P. Cardioprotective Effect of Statins in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving Trastuzumab Therapy. Can J Cardiol. 2019 Feb;35(2):153-159. doi: 10.1016/j.cjca.2018.11.028. Epub 2018 Dec 4. PMID: 30760421.

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