La rehabilitación cardíaca mejora el fitness cardiorrespiratorio en pacientes con marcadores subclínicos de cardiotoxicidad durante la quimioterapia

La cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento del cáncer, especialmente con agentes como doxorrubicina y trastuzumab, es una causa significativa de morbilidad y mortalidad no oncológica en pacientes sobrevivientes de cáncer. A pesar de los avances en su detección precoz mediante marcadores subclínicos como el strain global longitudinal (SGL) y la troponina cardíaca ultrasensible (hs-cTn), existe incertidumbre sobre cómo prevenir el deterioro de la función cardíaca sin comprometer la eficacia del tratamiento oncológico. El estudio plantea la rehabilitación cardíaca (RC) como intervención terapéutica mediante entrenamiento físico supervisado, para mejorar el fitness cardiorrespiratorio (FitCR) en pacientes que presentan marcadores subclínicos de cardiotoxicidad durante el tratamiento con fármacos cardiotóxicos.

---

---

Antecedentes

El avance en las terapias contra el cáncer ha resultado en un aumento significativo de la supervivencia de los pacientes oncológicos. En Estados Unidos, se estima que existen más de 16 millones de sobrevivientes de cáncer, y se proyecta que esta cifra continuará en aumento en las próximas décadas⁽¹⁾. Sin embargo, esta mejoría en la sobrevida ha venido acompañada de nuevos desafíos clínicos relacionados con los efectos secundarios tardíos del tratamiento, entre ellos la cardiotoxicidad, que se ha consolidado como una de las principales causas no oncológicas de morbilidad y mortalidad en esta población^(2,3).

La cardiotoxicidad relacionada con el tratamiento del cáncer (CRC, por sus siglas en inglés) abarca un espectro de manifestaciones clínicas que incluyen disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, enfermedad coronaria y trastornos valvulares. La forma más comúnmente reportada es la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, frecuentemente asociada al uso de antraciclinas (como la doxorrubicina) y agentes dirigidos como trastuzumab^(4,5).

Las antraciclinas inducen cardiotoxicidad mediante múltiples mecanismos, incluyendo la producción de especies reactivas de oxígeno, la inhibición de topoisomerasa IIβ, y la disfunción mitocondrial. Por su parte, trastuzumab bloquea la vía HER2/ErbB2, esencial para la supervivencia y reparación de los cardiomiocitos, generando un efecto sinérgico cuando se administra en combinación con antraciclinas⁽⁶⁾. El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca tras la exposición a estas terapias puede alcanzar hasta un 20% en algunos estudios⁽⁵⁾.

Tradicionalmente, la detección de cardiotoxicidad se ha basado en la evaluación seriada de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiografía. Sin embargo, la reducción de la FEVI suele ser un hallazgo tardío, que ocurre una vez que el daño miocárdico es ya significativo e incluso irreversible. Por ello, se han propuesto biomarcadores subclínicos, como el strain global longitudinal (SGL) y la troponina cardíaca ultrasensible (hs-cTn), para la detección más temprana del daño miocárdico^(7,8).

El SGL, evaluado mediante ecocardiografía speckle-tracking, permite detectar alteraciones en la contractilidad del miocardio incluso cuando la FEVI permanece dentro de rangos normales. Una disminución relativa del 10-15% en el valor de GLS se considera clínicamente significativa y predictiva de futuros eventos cardíacos⁽⁸⁾. Por otro lado, niveles elevados de hs-cTn reflejan daño estructural del miocardio, y su elevación durante la quimioterapia se ha asociado con mayor riesgo de disfunción ventricular y mortalidad cardiovascular⁽⁶⁾.

A pesar de estos avances en la detección temprana, hasta hace algunos años no existía aún un consenso claro sobre las intervenciones más efectivas para prevenir la progresión del daño subclínico a una insuficiencia cardíaca manifiesta. Aunque el uso profiláctico de bloqueadores beta y de inhibidores del sistema renina-angiotensina ha mostrado cierto beneficio, su implementación universal está limitada por efectos adversos, interacción con los tratamientos oncológicos, y baja adherencia⁽⁹⁾. En 2022, fue publicada la guía europea de cardio-oncología, la cual brindó un gran apoyo para normar la atención de este grupo de pacientes, estableciendo las definiciones de cardiotoxicidad, priorizando la estratificación de riesgo cardiovascular previo al inicio de tratamiento para el cáncer; asimismo, desglosa las bases para la prevención y vigilancia de complicaciones cardiovasculares antes, durante y posterior al inicio de fármacos contra la enfermedad oncológica⁽¹⁰⁾. Entre las intervenciones en pacientes sobrevivientes al cáncer (SC), se menciona de manera muy breve los beneficios de rehabilitación cardíaca en esta población y de la evaluación objetiva de la capacidad funcional mediante prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPET). Esto último considerando que existe evidencia robusta de que el FitCR es un predictor independiente de desenlaces posteriores al tratamiento del cáncer. Un bajo FitCR esta asociado a baja calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), aumento de morbilidad, aumento de mortalidad por cualquier causa, relacionada al cáncer y por causas cardiovasculares en SC^(11,12). Por lo anterior, el FitCR debería ser considerado un marcador que debe mejorar en SC, ya que existe evidencia de que el riesgo de mortalidad relacionada a enfermedad cardiovascular en SC puede disminuir hasta un 14% por cada 1 equivalente metabólico (3.5 ml O₂/kg/min) que incremente el FitCR⁽¹²⁾.

En este contexto, la RC ha emergido como una estrategia potencialmente efectiva y segura para mitigar los efectos adversos cardiovasculares del tratamiento oncológico. La RC es un programa multidisciplinario que incluye ejercicio supervisado, educación sobre salud cardiovascular, manejo de factores de riesgo, intervenciones nutricionales y psicoemocionales. Tradicionalmente reservada para pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca estable, su implementación en pacientes oncológicos ha crecido bajo el concepto de rehabilitación cardio-oncológica⁽¹³⁾.

Diversos estudios preclínicos y clínicos han demostrado que el ejercicio físico puede tener efectos cardioprotectores frente a la toxicidad de las antraciclinas. En modelos animales, el entrenamiento físico previo o concurrente al tratamiento con doxorrubicina ha mostrado preservar la función miocárdica, reducir la apoptosis de cardiomiocitos, mejorar la perfusión y mantener la integridad mitocondrial^(14,15). Estos hallazgos han sido replicados parcialmente en humanos, aunque la mayoría de los estudios existentes han sido no aleatorizados, con poblaciones pequeñas y de bajo riesgo cardiovascular^(16,17).

Un ensayo aleatorizado relevante es el de Courneya et al⁽¹⁸⁾, en el que se compararon ejercicios aeróbicos y de resistencia durante la quimioterapia adyuvante para cáncer de mama. Aunque no se enfocó específicamente en cardiotoxicidad, el estudio mostró mejoras en capacidad funcional, fatiga y calidad de vida, elementos indirectamente relacionados con la función cardiovascular. Más específicamente, el estudio de Haykowsky et al⁽¹⁹⁾ evaluó la función ventricular izquierda en pacientes con cáncer de mama tratados con trastuzumab mientras realizaban ejercicio aeróbico. A pesar de observar una leve reducción en la FEVI, los autores concluyeron que el entrenamiento físico es seguro durante el tratamiento. Sin embargo, estudios con seguimiento más prolongado y diseño robusto son necesarios para establecer conclusiones firmes.

Los mecanismos por los cuales el ejercicio puede atenuar la cardiotoxicidad son múltiples. A nivel cardiovascular, el ejercicio mejora el flujo sanguíneo coronario, aumenta la densidad capilar, modula la inflamación sistémica, reduce la actividad simpática y mejora la función endotelial y mitocondrial. Además, tiene efectos favorables sobre el perfil lipídico, la presión arterial, la tolerancia a la glucosa y la composición corporal⁽²⁰⁾.

En pacientes con insuficiencia cardíaca de diversas etiologías, la RC ha demostrado mejorar la capacidad funcional, medida por el consumo pico de oxígeno (VO₂p), reducir hospitalizaciones, mortalidad y mejorar la calidad de vida^(21-27). La extrapolación de estos beneficios a la población oncológica en riesgo de cardiotoxicidad ha sido lógica y necesaria, aunque aún poco explorada.

A pesar de su potencial como intervención terapéutica, la RC no ha sido ampliamente adoptada en el contexto oncológico. Existen múltiples barreras, siendo las principales para su implementación la falta de programas específicos adaptados al paciente con cáncer, el escaso conocimiento entre oncólogos sobre los beneficios de la RC, falta de referencia por parte de servicios de cardiología y limitaciones logísticas y financieras⁽²⁸⁾. Adicionalmente, también existe preocupación respecto a la tolerancia del ejercicio durante los ciclos de quimioterapia, en presencia de efectos adversos como fatiga, anemia, neuropatía o infecciones.

Sin embargo, existen registros como el de Ansund et al⁽²⁹⁾, donde se ha demostrado que el entrenamiento de alta intensidad durante la quimioterapia puede realizarse con seguridad y lograr mejoras sostenidas en parámetros como el NT-proBNP y la capacidad física a largo plazo. Estos resultados apoyan la viabilidad de programas de ejercicio supervisado incluso en etapas activas del tratamiento.

En los últimos años, ha despertado el interés por el diseño de estudios aleatorizados que evalúen de manera rigurosa el impacto de la RC en pacientes con marcadores subclínicos de cardiotoxicidad, con el objetivo de determinar si la intervención multidisciplinaria con ejercicio como eje principal, puede no solo mejorar la capacidad funcional, sino también prevenir o revertir el daño miocárdico incipiente, reduciendo la progresión hacia insuficiencia cardíaca sintomática. Este enfoque representa una estrategia preventiva y personalizada, alineada con los principios de la medicina de precisión y centrada en mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes oncológicos.

---

Resumen del trabajo elegido

Con el aumento sostenido en la supervivencia de pacientes con cáncer, han surgido nuevos desafíos clínicos relacionados con los efectos adversos a largo plazo de los tratamientos oncológicos. Uno de los más relevantes es la CRC, que se ha convertido en la principal causa no oncológica de morbilidad y mortalidad en esta población. La CRC puede manifestarse como arritmias, síndrome coronario agudo o valvulopatías; sin embargo, su forma de presentación más frecuencia es como IC o disminución de la FEVI, lo cual puede incluso interrumpir los tratamientos oncológicos.

Entre los agentes quimioterapéuticos, la doxorrubicina y el trastuzumab son conocidos por su potencial cardiotóxico. Aunque existen guías para el monitoreo de la función cardíaca, sigue habiendo incertidumbre respecto a qué pacientes desarrollarán IC, lo que representa un dilema entre suspender tratamientos que salvan vidas o arriesgar daño cardíaco irreversible. En este contexto, los marcadores subclínicos como el SLG y la hs-cTn han emergido como herramientas para identificar pacientes en riesgo de desarrollar CRC pero no para decidir cuando iniciar un tratamiento preventivo, el cual incluye fármacos para tratamiento específico de IC, los cuales tienen potenciales efectos adversos que pueden afectar la adherencia de los pacientes al tratamiento y limitar la eficacia terapéutica del tratamiento oncológico.

Frente a esta situación, se ha postulado que el ejercicio físico podría ser una estrategia no farmacológica útil para mitigar o atenuar los efectos secundarios relacionados con el cáncer, incluida la cardiotoxicidad. La evidencia en modelos animales sugiere efectos cardioprotectores del ejercicio frente a la doxorrubicina, pero los estudios en humanos han sido limitados, con diseños no aleatorizados o centrados en poblaciones jóvenes. Por otro lado, en pacientes con IC estable, la RC ha mostrado consistentemente beneficios en la mejoría de la tolerancia al esfuerzo, en la calidad de vida, reducción de hospitalizaciones y tendencias no significativas en reducción de mortalidad. Este trasfondo justifica explorar si la RC también puede generar beneficios para pacientes oncológicos con evidencia subclínica de cardiotoxicidad.

El objetivo principal del estudio fue evaluar si la participación en un programa de RC podría mejora la tolerancia al esfuerzo en pacientes con cáncer que presentan marcadores subclínicos de cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina o trastuzumab. Como hipótesis, se planteó que el entrenamiento físico mediante RC incrementaría la tolerancia al esfuerzo en comparación con el cuidado habitual.

Se diseñó un estudio controlado aleatorizado, en el se incluyeron pacientes que se encontraban recibiendo tratamiento con doxorrubicina y/o traztuzumab dentro del sistema de salud Henry Ford, entre junio de 2016 y diciembre de 2018; principalmente con cáncer de mama. Los criterios de inclusión incluyeron capacidad de realizar ejercicio, edad >18 años y un examen con eviencia de CRC subclínica. Se definió cardiotoxicidad subclínica como una reducción relativa del SLG ≥10% respecto al valor basal o una concentración de troponina cardíaca ≥40 ng/L. Se excluyeron pacientes con FEVI <50%, antecedentes de IC o enfermedad coronaria. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Tras el consentimiento informado, se aplicó el Cuestionario Internacional de Actividad Física y Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer: General (FACT-G) para la evaluación de calidad de vida. Se tomaron muestras de sangre para determinación de niveles de hs-cTn. El ecocardiograma para la evalución del SGL fue realizado en 3 tiempos: previo a la quimioterapia (T0), al momento en que la CRC subclínica fue detectada (T1) y 10 semanas posteriores a la aleatorización. El cambio porcentual relativo en el SGL fue calculado usando la medición en T0 como referencia. Una reducción comparativa del ≥ 10% era considerada elegible para el estudio. La FEVI fue calculada usando el metodo de Simpson biplanar. El SGL del ventrículo izquierdo fue medido a partir de vistas apicales de cuatro, tres y dos cámaras.

La CPET se realizó utilizando el protocolo de Haskell (incremento de 2 MET cada 3 minutos), limitada por síntomas o máximo esfuerzo tolerando por el paciente. El intercambio de gases y la frecuencia cardíaca fueron reportados en intervalos promedio de 30 segundos. La variables evaluadas en este estudio incluyeron: VO₂p, tiempo total de ejercicio, umbral aeróbico-anaeróbico, frecuencia cardíaca máxima y parámetros ventilatorios como el cociente respiratorio (RER) y pendiente VE/VCO₂.

Posterior al examen basal, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 10 semanas de RC o cuidados habituales. El entrenamiento físico fue llevado a cabo en 3 sedes del sistema de salud Henry Ford en el área metropolitana de Detroid. El programa de fase II de RC incluyó sesiones 2 o 3 días por semana, durante 10 semanas (30 visitas) y tenían la opción de acudir a lecturas educativas de RC sobre varios temas de salud (nutrición, manejo del estrés, fármacos cardiovasculares). La intensidad del ejercicio se guió utilizando la frecuencia cardiaca de reserva (FCR). Se utilizó un protocolo de entrenamiento interválico, con intervalos de 4 minutos de alta intensidad (71-90% de la FCR) alternados con 3 minutos de intensidad moderada (60-70% del a FCR). Cada sesión de ejercicio tuvo una duración de 40-50 minutos y los sujetos realizaron una o dos modalidades de ejercicio aeróbico (caminadora, cicloergómetro o eléptica). Cada sesión incluyó un periodo de 5 minutos de calentamiento y enfriamiento al inicio y final de cada visita. El grupo control continuó con sus cuidados médicos habituales sin indicaciones específicas sobre ejercicio, aunque se realizaron llamadas telefónicas quincenales para monitorear su salud. Estas llamadas también se realizaron con el grupo de RC como medida de control de contacto.

---

Figura 1. Diseño del estudio. Abreviaciones: CRC, cardiotoxicidad relacionada con e l tratamiento del cáncer; CPET, prueba de esfuerzo cardiopulmonar.

---

Se utilizaron análisis estadísticos apropiados (t de Student, χ²), con significancia fijada en p<0.05. Se aplicó un análisis por protocolo.

Los participantes seleccionados presentaban una media de edad cercana a los 55 años, con diagnóstico predominante de cáncer de mama en estadios 2 y 3. Los grupos no presentaban diferencias significativas en parámetros como presión arterial, frecuencia cardíaca, FEVI, índice de masa corporal ni uso de medicamentos cardiovasculares.

La tasa de deserción entre el grupo RC y el grupo control fue similar (21 % vs 27 % respectivamente) y se relacionó con problemas de salud o efectos secundarios del tratamiento, conflictos con los horarios laborales o problemas de desplazamiento o de distancia. De los participantes asignados aleatoriamente al grupo de RC, la tasa promedio de asistencia fue del 70% de todas las visitas programadas. La adherencia al protocolo de entrenamiento interválico de alta intensidad fue del 59%, según el porcentaje de sesiones de RC donde se alcanzó al menos un intervalo dentro del entrenamiento una frecuencia cardíaca entre el 71% y el 90% de la FCR. Las razones para no alcanzar la FCR prescrita incluyen neuropatía periférica inducida por quimioterapia, fatiga y dolor articular u ortopédico. Sin embargo, a pesar de que un tercio de las sesiones de ejercicio no alcanzó la zona de alta intensidad prescrita, en el 81% de las sesiones de RC se alcanzó una FCR ≥60%, que era el objetivo mínimo de de intensidad prescrita.

El efecto del programa de RC sobre el FitCR fue contundente, ya que el VO₂p incrementó significativamente en el grupo CR (de 16.9 a 18.5 mL/kg/min), mientras que disminuyó en el grupo control (de 17.9 a 16.9 mL/kg/min), con una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p=0.005). Asimismo, el porcentaje de V̇O₂ predicho, el tiempo total de ejercicio y el umbral aeróbico-anaeróbico mejoraron significativamente sólo en el grupo de RC, aunque el cambio en estos últimos 2 parámetros no alcanzó significancia estadística entre ambos grupos. Los parámetros como frecuencia cardíaca máxima, RER y pendiente VE/VCO₂ no mostraron diferencias relevantes entre grupos. Estos hallazgos indican mejoras fisiológicas atribuibles al entrenamiento en pacientes sometidos a quimioterapia.

Con respecto a los marcadores subclínicos de CRC, la evalución ecocardiográfica demostró que ambos grupos presentaron cambios leves en SLG, sin diferencias significativas entre ellos. En el grupo control, el GLS disminuyó de -21% a -16.7% (T0 vs T1), mientras que en el grupo de RC pasó de -19.3% a -16.4% (T0 vs T1). Si bien hubo una mejoría leve posterior a la intervención (T2), ésta no alcanzó relevancia estadística entre grupos. La hs-cTn mostró una reducción no significativa en el grupo de RC y un aumento en el grupo control. Sin embargo, estas variaciones tampoco fueron estadísticamente significativas.

La calidad de vida evaluada mediante el cuestinario FACT-G mejoró en ambos grupos, pero sin diferencias entre ellos (p=0.556). No se observaron cambios relevantes en las subescalas funcional, física, emocional o social.

En general, el entrenamiento fue bien tolerado ya que no se reportaron complicaciones graves ni hospitalizaciones relacionadas con el ejercicio. Se registraron seis eventos no relacionados al ejercicio (tres por grupo), que incluyeron: hipocalemia, dermatitis, infección urinaria, deshidratación, una caída en domicilio y lipotimia.

Por lo anterior, la RC se presenta como una intervención segura, factible y eficaz para mejorar la capacidad funcional en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia cardiotóxica que muestran signos subclínicos de daño miocárdico. Aunque no se observaron cambios en los biomarcadores cardíacos, la mejoría en FitCR justifica su implementación temprana como estrategia complementaria en el manejo de esta población.

---

Figura 2.

---

---

Discusión

El artículo desarrollado por Kerrigan y colaboradores representa una contribución pionera al campo de la cardiooncología, al evaluar por primera vez mediante un ensayo clínico aleatorizado el impacto de un programa RC en pacientes con marcadores subclínicos de cardiotoxicidad inducida por quimioterapia. Esta investigación cobra particular relevancia en un contexto clínico en el que la población de sobrevivientes de cáncer continúa en aumento y enfrenta un riesgo creciente de morbilidad y mortalidad cardiovascular, siendo la IC una de las consecuencias más temidas posterior al tratamiento oncológico.

A pesar de varias limitaciones señaladas por los autores entre las que destacan la población reducida (n=22), homogénea (predominantemente pacientes con cáncer de mama), la corta duración del seguimiento y la variabilidad en la adherencia al ejercicio y la intensidad alcanzada que podría haber influido en los resultados obtenidos; este estudio representa la primera evidencia aleatorizada de que la RC puede mejorar la capacidad funcional en pacientes con cáncer y cardiotoxicidad subclínica. La mejoría observada en V̇O₂p es clínicamente relevante dada su asociación con la mortalidad y eventos cardiovasculares^(20-28).

Desde una perspectiva funcional, esta mejora del FitCR puede traducirse en una mayor tolerancia al esfuerzo físico, mejor calidad de vida y potencialmente menor riesgo de progresión a IC manifiesta. Este es un punto de especial interés para la cardiooncología, dado que una intervención no farmacológica puede mitigar uno de los efectos secundarios más temidos de la quimioterapia sin interferir con su eficacia.

La falta de cambios en el SGL y hs-cTn, puede explicarse por diversas razones: en primer lugar, por la estructra del programa de RC. Si bien se planearon hasta 30 sesiones a lo largo de 10 semanas, (siendo la recomendación general para un programa de RC, un mínimo de 36 sesiones), la tasa promedio de asistencia al programa fue del 70%, que representa un logro considerable considerando el contexto de fatiga, neuropatía periférica y otros efectos adversos del tratamiento oncológico. Lo anterior resulta llamativo, ya que el total de pacientes fueron mujeres, las cuales representan un grupo con mayor tasa de abandono y un mayor número de barreras para iniciar y concluir un programa de RC⁽³⁰⁾. En relación a la intensidad de las sesiones de entrenamiento, no se puede considerar que los pacientes llevaron un entrenamiento interválico de alta intensidad (HIIT), ya que esta intensidad no se alcanzó en todas las sesiones de entrenamiento y puede reflejar los desafíos clínicos reales que deben tenerse en cuenta al diseñar programas de ejercicio individualizados. Tampoco se incluyó en las sesiones programadas entrenamiento de fuerza, que ya es normativo dentro los programas de RC, ya que cuenta con evidencia robusta sobre los beneficios que generan al realizarse de manera concurrente al entrenamiento aeróbico. Asimismo, no fueron reportados los volúmenes de entrenamiento al finalizar el programa de RC, que se pueden considerar bajos, ya que no se tuvo una asistencia óptima ni se alcanzaron las intensidades de entrenamiento planteadas. Los volúmenes de entrenamiento resultan de gran importancia ya que en ellos reside el impacto real en el control de factores de riesgo cardiovascular, la disminución de desenlaces mayores y las adaptaciones que se generan con la intervención^(31-32). De acuerdo posicionamiento más reciente de la Asociación Americana de Rehabilitación Cardiovascular y Pulmonar, se necesita un volumen de entrenamiento >1500 kcal/semana o >750 MET/min/semana para logar evitar la progresión de enfermedad cardiovascular⁽³²⁾. Con respecto al inicio de la intervención, la RC se inició una vez detectada la cardiotoxicidad subclínica. Algunos modelos animales⁽¹⁴⁾ han demostrado que la pre-habilitación (ejercicio previo a la quimioterapia) tiene un mayor efecto cardioprotector, lo que sugiere que una estrategia preventiva podría ser más efectiva que una correctiva. Finalmente, con relación  a la naturaleza de los marcadores daño miocárdico subclínico, se debe puntualizar que la hs-cTn y el GLS pueden normalizarse espontáneamente al alejarse del momento de la exposición quimioterapéutica, lo cual podría haber enmascarado un efecto positivo del ejercicio.

A pesar de no presentarse mejoría en el SGL, se incrementó la tolerancia al esfuerzo, y esto es esperado ya que el FitCR resulta de la interacción de sus 3 componentes: cardíaco, pulmonar y periférico (metabólico). Por lo anterior, las ganancias del FitCR, al no documentarse mejoría de la deformación miocárdica evaluada mediante el SGL, pueden corresponder a adaptaciones periféricas (mayor densidad capilar, mejoría de la función endotelial, mayor densidad de fibras musculares así como mayor eficiencia y densidad mitocondrial) que a mejoría estructural cardíaca directa. Estudios previos ya han reportado discrepancias entre la mejoría del la tolerancia al esfuerzo y la función ventricular izquierda⁽³³⁾.

También resulta necesario señalar que los programas de RC representan una intervención multidisciplinaria, que si bien tiene como eje principal el entrenamiento físico supervisado, debe ir acompañado en todas las ocasiones, de valoración nutricional, psicoemocional, control de factores de riesgo cardiovascular e incluir un componente educativo para que los pacientes entiendan su enfermedad y que medidas resultan necesarias implementar y vigilar para evitar la progresión de la misma.

Un punto destacable es que no se reportaron eventos adversos atribuibles al ejercicio durante el estudio. A pesar de que existía preocupación teórica sobre los posibles efectos negativos del ejercicio sobre un miocardio ya vulnerable, el estudio demostró que la RC, con entrenamientos supervisados, es segura incluso durante el tratamiento activo con quimioterapia cardiotóxica. Los eventos adversos registrados fueron menores, no relacionados con el ejercicio, y ocurrieron en igual número en ambos grupos. No se observó disminución en la función cardíaca durante la intervención, contrario a lo reportado por Haykowsky et al⁽¹⁹⁾, que reportaron una reducción modesta, pero significativa de la FEVI con el ejercicio durante el tratamiento con trastuzumab. Esto es fundamental para promover la confianza tanto de los pacientes como de los oncólogos al considerar la integración de programas de RC en los esquemas terapéuticos de pacientes con cáncer.

Los resultados del estudio apoyan la integración de programas de RC en el cuidado oncológico de pacientes con manifestación subclínica y manfiesta de CRC. La red ya establecida de unidades de RC podría aprovecharse para ofrecer servicios especializados a pacientes con cáncer, reduciendo los costos y el tiempo requeridos para implementar programas independientes. Esto es especialmente relevante en sistemas de salud con recursos limitados, donde la creación de unidades específicas de cardiooncología no siempre es viable. Además, esta integración puede contribuir a reducir las barreras percibidas tanto por los oncólogos como los cardiólogos para derivar pacientes a realizar ejercicio supervisado.

Se recomienda ampliar estos hallazgos mediante estudios multicéntricos con mayor número de pacientes, distintos tipos de cáncer, un seguimiento más prolongado y exploración del inicio de la intervención antes del tratamiento oncológico (pre-habilitación). Además, el aprovechamiento de los programas de CR existentes podría ser clave para integrar el ejercicio como herramienta terapéutica en cardio-oncología.

---

Conclusión

El presente estudio sugiere que la RC es una intervención factible y segura para mejorar el FitCR en pacientes con marcadores subclínicos de cardiotoxicidad durante la quimioterapia.

---

---

Bibliografía

1. Miller KD, Siegel RL, Lin CC, Mariotto AB, Kramer JL, Rowland JH, Stein KD, Alteri R, Jemal A. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):271-89. doi: 10.3322/caac.21349. Epub 2016 Jun 2. PMID: 27253694.
2. Curigliano G, Cardinale D, Dent S, Criscitiello C, Aseyev O, Lenihan D, Cipolla CM. Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):309-25. doi: 10.3322/caac.21341. Epub 2016 Feb 26. PMID: 26919165.
3. Yu AF, Moskowitz CS, Chuy KL, Yang J, Dang CT, Liu JE, Oeffinger KC, Steingart RM. Cardiotoxicity Surveillance and Risk of Heart Failure During HER2 Targeted Therapy. JACC CardioOncol. 2020 Jun;2(2):166-175. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.03.002. Epub 2020 Jun 16. PMID: 33103123; PMCID: PMC7584138.
4. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, Habib G, Lenihan DJ, Lip GYH, Lyon AR, Lopez Fernandez T, Mohty D, Piepoli MF, Tamargo J, Torbicki A, Suter TM; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines:  The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016 Sep 21;37(36):2768-2801. doi: 10.1093/eurheartj/ehw211. Epub 2016 Aug 26. Erratum in: Eur Heart J. 2018 Mar 7;39(10):839. doi: 10.1093/eurheartj/ehw562. PMID: 27567406.
5. Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, Onitilo AA, Freedman AN, Delate T, Allen LA, Nekhlyudov L, Goddard KA, Davis RL, Habel LA, Yood MU, McCarty C, Magid DJ, Wagner EH; Pharmacovigilance Study Team. Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst. 2012 Sep 5;104(17):1293-305. doi: 10.1093/jnci/djs317. PMID: 22949432; PMCID: PMC3433392.
6. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Cohen V, Gosavi S, Carver JR, Wiegers SE, Martin RP, Picard MH, Gerszten RE, Halpern EF, Passeri J, Kuter I, Scherrer-Crosbie M. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. Am J Cardiol. 2011 May 1;107(9):1375-80. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.01.006. Epub 2011 Mar 2. PMID: 21371685; PMCID: PMC3703314.
7. Thavendiranathan P, Poulin F, Lim KD, Plana JC, Woo A, Marwick TH. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt A):2751-68. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.073. Epub 2014 Apr 2. PMID: 24703918.
8. De Iuliis F, Salerno G, Taglieri L, De Biase L, Lanza R, Cardelli P, Scarpa S. Serum biomarkers evaluation to predict chemotherapy-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Tumour Biol. 2016 Mar;37(3):3379-87. doi: 10.1007/s13277-015-4183-7. Epub 2015 Oct 8. PMID: 26449821.
9. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, Dent S, Douglas PS, Durand JB, Ewer M, Fabian C, Hudson M, Jessup M, Jones LW, Ky B, Mayer EL, Moslehi J, Oeffinger K, Ray K, Ruddy K, Lenihan D. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2017 Mar 10;35(8):893-911. doi: 10.1200/JCO.2016.70.5400. Epub 2016 Dec 5. PMID: 27918725.
10. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, Boriani G, Cardinale D, Cordoba R, Cosyns B, Cutter DJ, de Azambuja E, de Boer RA, Dent SF, Farmakis D, Gevaert SA, Gorog DA, Herrmann J, Lenihan D, Moslehi J, Moura B, Salinger SS, Stephens R, Suter TM, Szmit S, Tamargo J, Thavendiranathan P, Tocchetti CG, van der Meer P, van der Pal HJH; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022 Nov 1;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244. Erratum in: Eur Heart J. 2023 May 7;44(18):1621. doi: 10.1093/eurheartj/ehad196. PMID: 36017568.
11. Fardman A, Banschick GD, Rabia R, Percik R, Fourey D, Segev S, Klempfner R, Grossman E, Maor E. Cardiorespiratory fitness and survival following cancer diagnosis. Eur J Prev Cardiol. 2021 Sep 20;28(11):1242-1249. doi: 10.1177/2047487320930873. Epub 2020 Jul 19. PMID: 34551084.
12. Groarke JD, Payne DL, Claggett B, Mehra MR, Gong J, Caron J, Mahmood SS, Hainer J, Neilan TG, Partridge AH, Di Carli M, Jones LW, Nohria A. Association of post-diagnosis cardiorespiratory fitness with cause-specific mortality in cancer. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2020 Oct 1;6(4):315-322. doi: 10.1093/ehjqcco/qcaa015. PMID: 32167560; PMCID: PMC9989596.
13. 1 Gilchrist SC, Barac A, Ades PA, Alfano CM, Franklin BA, Jones LW, La Gerche A, Ligibel JA, Lopez G, Madan K, Oeffinger KC, Salamone J, Scott JM, Squires RW, Thomas RJ, Treat-Jacobson DJ, Wright JS; American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Secondary Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; and Council on Peripheral Vascular Disease. Cardio-Oncology Rehabilitation to Manage Cardiovascular Outcomes in Cancer Patients and Survivors: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019 May 21;139(21):e997-e1012. doi: 10.1161/CIR.0000000000000679. PMID: 30955352; PMCID: PMC7603804.
14. Chicco AJ, Hydock DS, Schneider CM, Hayward R. Low-intensity exercise training during doxorubicin treatment protects against cardiotoxicity. J Appl Physiol (1985). 2006 Feb;100(2):519-27. doi: 10.1152/japplphysiol.00148.2005. Epub 2005 Oct 6. PMID: 16210442.
15. Dickinson JM, D'Lugos AC, Mahmood TN, Ormsby JC, Salvo L, Dedmon WL, Patel SH, Katsma MS, Mookadam F, Gonzales RJ, Hale TM, Carroll CC, Angadi SS. Exercise Protects Skeletal Muscle during Chronic Doxorubicin Administration. Med Sci Sports Exerc. 2017 Dec;49(12):2394-2403. doi: 10.1249/MSS.0000000000001395. PMID: 28767526.
16. Kirkham AA, Eves ND, Shave RE, Bland KA, Bovard J, Gelmon KA, Virani SA, McKenzie DC, Stöhr EJ, Waburton DER, Campbell KL. The effect of an aerobic exercise bout 24 h prior to each doxorubicin treatment for breast cancer on markers of cardiotoxicity and treatment symptoms: a RCT. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb;167(3):719-729. doi: 10.1007/s10549-017-4554-4. Epub 2017 Nov 6. PMID: 29110150.
17. Howden EJ, Bigaran A, Beaudry R, Fraser S, Selig S, Foulkes S, Antill Y, Nightingale S, Loi S, Haykowsky MJ, La Gerche A. Exercise as a diagnostic and therapeutic tool for the prevention of cardiovascular dysfunction in breast cancer patients. Eur J Prev Cardiol. 2019 Feb;26(3):305-315. doi: 10.1177/2047487318811181. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30376366.
18. Courneya KS, Segal RJ, Mackey JR, Gelmon K, Reid RD, Friedenreich CM, Ladha AB, Proulx C, Vallance JK, Lane K, Yasui Y, McKenzie DC. Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: a multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2007 Oct 1;25(28):4396-404. doi: 10.1200/JCO.2006.08.2024. Epub 2007 Sep 4. PMID: 17785708.
19. Haykowsky MJ, Mackey JR, Thompson RB, Jones LW, Paterson DI. Adjuvant trastuzumab induces ventricular remodeling despite aerobic exercise training. Clin Cancer Res. 2009 Aug 1;15(15):4963-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0628. Epub 2009 Jul 21. PMID: 19622583.
20. Ross R, Blair SN, Arena R, Church TS, Després JP, Franklin BA, Haskell WL, Kaminsky LA, Levine BD, Lavie CJ, Myers J, Niebauer J, Sallis R, Sawada SS, Sui X, Wisløff U; American Heart Association Physical Activity Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Functional Genomics and Translational Biology; Stroke Council. Importance of Assessing Cardiorespiratory Fitness in Clinical Practice: A Case for Fitness as a Clinical Vital Sign: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016 Dec 13;134(24):e653-e699. doi: 10.1161/CIR.0000000000000461. Epub 2016 Nov 21. PMID: 27881567.
21. Piepoli MF, Davos C, Francis DP, Coats AJ; ExTraMATCH Collaborative. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ. 2004 Jan 24;328(7433):189. doi: 10.1136/bmj.37938.645220.EE. Epub 2004 Jan 16. PMID: 14729656; PMCID: PMC318480.
22. O'Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, Keteyian SJ, Cooper LS, Ellis SJ, Leifer ES, Kraus WE, Kitzman DW, Blumenthal JA, Rendall DS, Miller NH, Fleg JL, Schulman KA, McKelvie RS, Zannad F, Piña IL; HF-ACTION Investigators. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA. 2009 Apr 8;301(14):1439-50. doi: 10.1001/jama.2009.454. PMID: 19351941; PMCID: PMC2916661.
23. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. 10-year exercise training in chronic heart failure: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 16;60(16):1521-8. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.036. Epub 2012 Sep 19. PMID: 22999730.
24. Keteyian SJ, Leifer ES, Houston-Miller N, Kraus WE, Brawner CA, O'Connor CM, Whellan DJ, Cooper LS, Fleg JL, Kitzman DW, Cohen-Solal A, Blumenthal JA, Rendall DS, Piña IL; HF-ACTION Investigators. Relation between volume of exercise and clinical outcomes in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2012 Nov 6;60(19):1899-905. doi: 10.1016/j.jacc.2012.08.958. Epub 2012 Oct 10. PMID: 23062530; PMCID: PMC3804919.
25. Taylor RS, Walker S, Smart NA, Piepoli MF, Warren FC, Ciani O, O'Connor C, Whellan D, Keteyian SJ, Coats A, Davos CH, Dalal HM, Dracup K, Evangelista L, Jolly K, Myers J, McKelvie RS, Nilsson BB, Passino C, Witham MD, Yeh GY, Zwisler AO; ExTraMATCH II Collaboration. Impact of exercise-based cardiac rehabilitation in patients with heart failure (ExTraMATCH II) on mortality and hospitalisation: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Eur J Heart Fail. 2018 Dec;20(12):1735-1743. doi: 10.1002/ejhf.1311. Epub 2018 Sep 26. PMID: 30255969; PMCID: PMC7262555.
26. Bjarnason-Wehrens B, Nebel R, Jensen K, Hackbusch M, Grilli M, Gielen S, Schwaab B, Rauch B; German Society of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (DGPR). Exercise-based cardiac rehabilitation in patients with reduced left ventricular ejection fraction: The Cardiac Rehabilitation Outcome Study in Heart Failure (CROS-HF): A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2020 Jun;27(9):929-952. doi: 10.1177/2047487319854140. Epub 2019 Jun 8. PMID: 31177833; PMCID: PMC7272131.
27. Taylor RS, Dalal HM, Zwisler AD. Cardiac rehabilitation for heart failure: 'Cinderella' or evidence-based pillar of care? Eur Heart J. 2023 May 1;44(17):1511-1518. doi: 10.1093/eurheartj/ehad118. PMID: 36905176; PMCID: PMC10149531.
28. Shultz AM, Squires RW, Shin JY, Durani U, Pophali PA. Cardio-Oncology Rehabilitation (CORE) Exercise Prescription and Programming: A PRACTICAL GUIDE. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2021 Sep 1;41(5):341-344. doi: 10.1097/HCR.0000000000000572. PMID: 34461622.
29. Ansund J, Mijwel S, Bolam KA, Altena R, Wengström Y, Rullman E, Rundqvist H. High intensity exercise during breast cancer chemotherapy - effects on long-term myocardial damage and physical capacity - data from the OptiTrain RCT. Cardiooncology. 2021 Feb 15;7(1):7. doi: 10.1186/s40959-021-00091-1. PMID: 33588948; PMCID: PMC7883413.
30. Ghisi GLM, Marzolini S, Price J, Beckie TM, Mamataz T, Naheed A, Grace SL. Women-Focused Cardiovascular Rehabilitation: An International Council of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Clinical Practice Guideline. Can J Cardiol. 2022 Dec;38(12):1786-1798. doi: 10.1016/j.cjca.2022.06.021. Epub 2022 Aug 30. PMID: 36085185.
31. Schwendinger F, Infanger D, Lichtenstein E, Hinrichs T, Knaier R, Rowlands AV, Schmidt-Trucksäss A. Intensity or volume: the role of physical activity in longevity. Eur J Prev Cardiol. 2025 Jan 6;32(1):10-19. doi: 10.1093/eurjpc/zwae295. PMID: 39276370.
32. Savage PD, Beckie TM, Kaminsky LA, Lavie CJ, Ozemek C. Volume of Aerobic Exercise to Optimize Outcomes in Cardiac Rehabilitation: An Official Statement From the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2025 May 1;45(3):161-168. doi: 10.1097/HCR.0000000000000941. Epub 2025 Mar 3. PMID: 40019287.
33. Kraemer MD, Kubo SH, Rector TS, Brunsvold N, Bank AJ. Pulmonary and peripheral vascular factors are important determinants of peak exercise oxygen uptake in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993 Mar 1;21(3):641-8. doi: 10.1016/0735-1097(93)90096-j. PMID: 8436745.

---