Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 y resultados cardíacos entre pacientes tratados con antraciclinas

Dentro de los agentes quimioterápicos que habitualmente se emplean, el grupo de las antraciclinas es de especial relevancia por su potencial cardiotoxicidad. Es conocido por todo el beneficio demostrado de los inhibidores del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (iSGLT2) en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, independiente de su función ventricular. Sin embargo, existe escasa evidencia de su potencial cardioprotector en pacientes en riesgo de desarrollar cardiotoxicidad por antraciclinas, antes de que la disfunción ventricular se produzca. Es por ello de sumo interés el siguiente artículo, ya que busca analizar dicho beneficio potencial.

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Antecedentes

En los últimos años se han explorado con interés creciente las posibilidades de obtener una reducción del riesgo cardiovascular en el paciente con cáncer. Esto es así dado que, así como la propia enfermedad neoplásica puede producir enfermedad cardiovascular, sobre todo serán las terapias empleadas para el tratamiento de la misma (entre ellas la quimioterapia, la radioterapia…), las que pueden producir toxicidad a nivel cardíaco por múltiples vías diferentes. Las mejoras en el tratamiento de las neoplasias han hecho que en los últimos años se haya producido una disminución constante de la mortalidad relacionada con el cáncer, ganando en ese sentido mucha más importancia los efectos secundarios derivados de los tratamientos del mismo, así como los problemas a largo plazo que pueden ser derivados de éstos ⁽¹⁾.

En este aspecto, se ha visto que el paciente con cáncer precisa de una atención médica integral, multidisciplinar, que permita tener bajo control la morbilidad y mortalidad cardiovascular. El número creciente de supervivientes al cáncer, así como el empleo de múltiples esquemas con potencial cardiotoxicidad ha hecho proliferar las unidades de Cardio-Onco-Hematología, dedicadas a la prevención, diagnóstico, vigilancia y tratamiento de la patología cardiovascular asociada al cáncer y a sus tratamientos ^(1,2). Es necesaria la realización de equipos de cardio-oncología dedicados a la evaluación cardiovascular especializada en todas las etapas del proceso neoplásico ⁽²⁾.

Dentro de los tratamientos quimioterápicos, las antraciclinas son un grupo de agentes ampliamente utilizados en múltiples tumores de órgano sólido y hematológicos, siendo bien conocidos sus potenciales efectos tóxicos a nivel cardíacos, entre los cuales se encuentran el desarrollo de disfunción ventricular, arritmias e insuficiencia cardíaca ⁽³⁾.

Ya desde los inicios del empleo de la doxorrubicina se observó la aparición de insuficiencia cardíaca como complicación. En un primer estudio retrospectivo de 4000 pacientes que habían recibido el fármaco, se observó un 2.2% de signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, no se valoró el número de pacientes que hubiesen presentado disfunción ventricular asintomática ⁽³⁾. Posteriormente, subsiguientes estudios evaluaron el concepto de la dosis acumulada como predictor para la depresión de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ⁽⁴⁾. La cardiotoxicidad por antraciclinas es progresiva y ocurre predominantemente tras la finalización del tratamiento, tanto durante el primer año (cardiotoxicidad crónica de aparición temprana) como años después (cardiotoxicidad crónica de aparición tardía), siendo este aspecto relevante de cara a la cardioprotección y a la vigilancia tras el tratamiento ^(3,5). En cohortes contemporáneas, la incidencia de la cardiotoxicidad, definida como una reducción de la FEVI de >10% del basal, y por debajo del 50%, fue del 9% ^(5,6).

Así es que se han diseñado escalas específicas para la predicción de toxicidad cardíaca previa al tratamiento, y en los documentos de consenso se propone que aquellos pacientes de mayor riesgo reciban fármacos específicos para intentar evitarla ⁽⁷⁾. De este modo, en las guías de práctica clínica del año 2022 sobre cardio-oncología, es una recomendación de clase IIa el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II 2 (ARA-II) y bloqueadores beta recomendados para la IC en prevención primaria de pacientes con riesgo alto y muy alto que reciben antraciclinas ⁽⁷⁾. No obstante, no se realiza por el momento ninguna recomendación sobre el empleo de iSGLT2 en prevención primaria en dicho contexto.

Es ampliamente conocido el efecto beneficioso a nivel cardiovascular que poseen los iSGLT2 en pacientes que han presentado el cuadro clínico de insuficiencia cardíaca, en todo el espectro de la misma, por sus efectos pleiotrópicos han demostrado ir más allá del objetivo inicial del control de la glucemia, reduciendo la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca ^(8-11), así como presentando también beneficio cardiorrenal mediante la disminución de la progresión de la enfermedad renal crónica ^(12-14)

Sin embargo, la evidencia en cuanto a su empleo para la prevención primaria de cardiotoxicidad en pacientes tratados con quimioterapia con antraciclinas es escasa, aunque con interés creciente. Existen así múltiples ensayos in vivo y preclínicos con evidencia emergente de los mecanismos potencialmente protectores a nivel cardiovascular contra la toxicidad inducida por múltiples agentes quimioterápicos ^(15-26).

En concreto, los estudios in vivo con empagliflozina han mostrado múltiples efectos cardioprotectores contra la toxicidad inducida por antraciclinas, inhibiendo el remodelado adverso del ventrículo izquierdo, y preservando la fracción de eyección ⁽¹⁷⁾. Se ha visto mejoría en el strain miocárdico y disminución de la fibrosis cardíaca en ratones tratados con doxorrubicina ^(18]. Asimismo, ha mostrado protección frente al alargamiento de QT inducido por antraciclinas ⁽¹⁹⁾.

Los beneficios de dapagliflozina en estudios in vivo en cuanto a la protección contra la toxicidad inducida por antraciclinas también son múltiples, habiendo mostrado mejoría de las dimensiones ventriculares, mejoría de fracción de eyección, así como strain ventricular ⁽²⁰⁾.

Estos beneficios positivos en el remodelado ventricular de roedores tratados con antraciclinas son congruentes con la evidencia reciente que ha investigado el impacto de los iSGLT2 en el remolado ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca, y mostrarían al menos en parte su beneficio potencial ^(8-14).

A nivel molecular, los efectos cardioprotectores que presentarían los iSGLT2 en pacientes en riesgo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas son múltiples (Figura 1), ya que como se ha expuesto previamente, son los efectos pleiotrópicos los que estarían implicados. Entre ellos, se encontrarían los efectos antiinflamatorios, los antioxidantes, efectos de mitigación del estrés mitocondrial y sobre el retículo endoplasmático, beneficios sobre el estrés oxidativo, sobre la cetogénesis, la ferroptosis, la autofagia, la biogénesis mitocondrial, y sobre el metabolismo energético ⁽²¹⁾.

Dentro de ellos, cobran importancia los efectos antiinflamatorios de los iSGLT2, pues es una vía que por un lado va a estar relacionada con el desarrollo de insuficiencia cardíaca ⁽²⁰⁾ y asimismo tiene una implicación capital en la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, con la cual se relaciona tanto en su inicio como en su progresión ⁽²²⁾. En este contexto el grupo de los iSGLT2 han mostrado disminuir la inflamación cardíaca y la fibrosis miocárdica, habiéndose mostrado en múltiples estudios que han podido reducir los niveles de citocinas en inflamación miocárdica inducida por antraciclinas ^{(18,21,23,24)}.

Asimismo, su efecto antioxidante también sería beneficioso, teniendo en cuenta que la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas se ha visto asociada a múltiples cascadas relacionadas con el estrés oxidativo ⁽²⁵⁾. En este contexto los iSGLT2 han mostrado mejorar los mecanismos antioxidantes en varios modelos experimentales ^(20,21,26).

Otros efectos beneficiosos, como se han referido previamente, serían a nivel de la mitigación del estrés mitocondrial, la cetogénesis, así como la autofagia, inhibición de la ferroptosis e inhibición del ET-1 ⁽²¹⁾.

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Figura 1. Mecanismos moleculares de cardioprotección de los iSGLT2 – Adaptado de Dabour M et al ⁽¹⁶⁾.

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A mayores de los mecanismos moleculares de la protección miocárdica en pacientes con tratamientos potencialmente cardiotóxicos, también han sido investigados los potenciales efectos beneficiosos a nivel del propio control tumoral. Es así que en estudios in vivo también se ha objetivado el efecto de los iSGLT2 para la inhibición del crecimiento de múltiples tumores de órgano sólido, y, más importante, en ensayos preclínicos se ha encontrado efecto beneficioso con la combinación de iSGLT2 a la quimioterapia y radioterapia convencional ^(27-32). Entre otros, se ha observado una mayor sensibilidad a la doxorrubicina a nivel tumoral por la canagliflozina ⁽³¹⁾, así como una acción sinérgica de la empagliflozina y la doxorrubicina en cáncer de mama triple negativo mediante la interferencia de la vía de mTOR y la inhibición de la calmodulina ⁽³²⁾.

Los mecanismos por los cuales los iSGLT2 tendrían efecto antitumoral también son variados, siendo lo más frecuente la fosforilación de la Proteína Quinasa Activada por AMP (AMPK) ⁽²⁷⁾. Otros mecanismos serían la inhibición de la captación de glucosa ^[27-29), o la potenciación de la respuesta inmune antitumoral ⁽³⁰⁾.

Es por ello que existen múltiples datos que apoyarían el empleo de iSGLT2 en pacientes de riesgo de desarrollo de cardiotoxicidad, dados sus efectos cardioprotectores. Sin embargo, la evidencia disponible en cuanto a ensayos clínicos continúa siendo escasa, ya que, como se expone previamente, los datos son derivados predominantemente de ensayos in vivo, o estudios preclínicos, sin existir demasiada evidencia del beneficio real, y de los resultados a nivel cardiovascular, que pueden proporcionar los iSGLT2 en este grupo de pacientes.

En el presente trabajo se realizará una revisión de uno de los estudios pioneros sobre el papel cardioprotector de los iSGLT2 en los pacientes sometidos a tratamiento con antraciclinas, si bien es cierto que la evidencia durante el último año ha sido creciente, habiéndose publicado dos nuevos estudios en la misma línea por Abdel-Qadir et al (2023) ⁽³³⁾ y Avula et al (2024) ⁽³⁴⁾, así como la integración de todos ellos en un “State-of-the-Art Review” (2024) ⁽²¹⁾.

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Resumen del trabajo elegido

El estudio “Sodium-Glucose Co-Transporter-2 Inhibitors and Cardiac Outcomes Among Patients Treated With Anthracyclines” nos plantea la posibilidad de que el tratamiento con iSGLT2 pueda ser beneficioso para evitar eventos adversos cardiovasculares en individuos diabéticos en riesgo tratados con quimioterapia antraciclínica.

Los autores del estudio exponen que el empleo de antraciclinas, a pesar de ser un tratamiento ampliamente empleado para el tratamiento de múltiples neoplasias, está limitado por la potencial aparición de efectos adversos a nivel cardiovascular, entre lo cuales se encuentran disfunción miocárdica, insuficiencia cardíaca y arritmias. A día de hoy, además, son escasas las terapias que se pueden aplicar para intentar reducir la cardiotoxicidad y la insuficiencia cardíaca.

Por otro lado, los iSGLT2 son una familia farmacológica que ha mostrado mejorar múltiples objetivos a nivel cardiovascular. Así, han mostrado una reducción de los eventos y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, disminución de arritmias, de mortalidad cardíaca, y de mortalidad por todas las causas, tanto en pacientes con diabetes mellitus como sin ella. Existen además múltiples ensayos preclínicos y datos de ciencia básica que apoyarían un efecto beneficioso de los ISGLT2 en pacientes tratados con antracicilinas, si bien es cierto que no existen ensayos clínicos que lo confirmen. Así, se ejemplifica que, en modelos animales, la empagliflozina administrada antes del tratamiento con antraciclinas se asoció a una prevención de la disfunción miocárdica ⁽¹⁵⁾. Asimismo, también se recoge otro ensayo en roedores que mostró que el empleo de la empagliflozina tuvo un efecto cardioprotector, mejorando la fracción de eyección, los volúmenes diastólicos, así como disminuyendo la fibrosis intersticial, posiblemente por mecanismos que consiguen la reducción de especies reactivas de oxígeno ⁽¹⁶⁾.

Por todo ello, se realizó el siguiente estudio, siendo el mismo un estudio de cohortes retrospectivo en el cual se recogieron pacientes con diabetes mellitus y enfermedad neoplásica tratada con antraciclinas hasta septiembre de 2020. La selección de los pacientes fue realizada mediante datos extraídos de una base de datos clínica que recoge los registros médicos electrónicos de pacientes usuarios del Massachusetts General Brigham. Se identificaron así 3.033 pacientes con diagnóstico de diabetes y empleo de antraciclinas, excluyéndose 1.131 de éstos dado que la codificación de la diabetes mellitus se realizó a posteriori del inicio de las antraciclinas. Finalmente se obtuvo una cohorte de 1.902 pacientes con diagnóstico codificado de diabetes mellitus previo al inicio de antraciclinas. De ellos, 87 pacientes fueron tratados con iSGLT2, y 32 de los mismos, durante la terapia con antraciclinas. 8 pacientes de la cohorte de los no tratados con iSGLT2 fueron excluidos por tener menos 18 años de edad al inicio de las antraciclinas. Así, se obtuvo una cohorte de 1.807 pacientes de control, no tratados con antraciclinas. Se realizó un emparejamiento por edad, sexo y fecha de inicio de las antraciclinas a nivel 3:1, generándose una cohorte final de 32 casos y 96 controles (Figura 2).

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Figura 2. Diseño del estudio – Adaptado de Gongora et al.

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Se obtuvieron datos demográficos de los pacientes, así como parámetros basales, últimas revisiones, fecha de muerte, eventos clínicos, dosis de antraciclinas y parámetros de ecocardiografía.

El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de incidencia de insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, el desarrollo de miocardiopatía (que fue definido como un empeoramiento del >10% en la FEVI <53%), o arritmias clínicamente significativas. Los autores justifican el empleo de estas variables por haberse visto relacionadas con el empleo de antraciclinas, así como ser objetivos de estudios previos de los iSGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca.

A mayores se definió un objetivo primario de seguridad, que fue la mortalidad por todas las causas. Se asignó asimismo un objetivo adicional de seguridad, siendo éste un compuesto de fiebre neutropénica y sepsis. La justificación de dichos objetivos se basa en la relación previa de los iSGLT2 y el aumento de infecciones en pacientes de riesgo ^(35,36). Se valoró asimismo la incidencia de infecciones de tracto urinario y de candidiasis genital.

En cuanto a las características basales de los pacientes, se trata de una población con una edad media de 60 años en ambos grupos, predominantemente de varones (16% de mujeres, n=50 en grupo de iSGLT2; 41% de mujeres, n=43 en grupo de no-iSGLT2, sin ser ello estadísticamente significativo, p=0.5), y principalmente blanca en ambos grupos (91%, n=29 en grupo de iSGLT2 y 75%, n=78 en grupo de no-iSGLT2, sin ser estadísticamente significativo p=0.6). El cáncer más común en ambos grupos fue el linfoma, seguido del cáncer de mama. No hubo diferencias significativas en el tipo de neoplasia, ni en estadío de la misma en ambos grupos. (Tabla 1)

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Tabla 1. Características demográficas (1)- Adaptado de Gongora et al.

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En cuanto a las características basales de las cohortes, tal y como se verá a continuación, son por lo general homogéneas. Con respecto factores de riesgo cardiovascular que presenta la población a estudio, ambas cohortes presentan similar prevalencia de hipertensión, dislipemia, obesidad y tabaquismo. Asimismo, el índice de masa corporal fue similar en ambos (IMC de 33 ± 5 kg/m2 en el grupo de iSGLT2 vs IMC 32 ± 8 kg/m2 en el grupo de no iSGLT2, P =0.70). Analizando la comorbilidad cardiovascular, la proporción de enfermedad arterial coronaria y de insuficiencia cardiaca fue similar entre ambos grupos. El empleo de medicaciones cardiológicas (Ácido acetilsalicílico, bloqueadores beta, estatinas, inhibidores del sistema renina angiotensina, diuréticos y antagonistas de canales del calcio), también fue similar. (Tabla 2)

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Tabla 2. Características basales (2) - Adaptado de Gongora et al.

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Atendiendo a los parámetros ecocardiográficos, de forma resumida puede decirse que fueron superponibles, así pues, por ejemplo, el valor de FEVI fue de 62% ± 5 en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2 vs 64% ± 7 en el grupo de no tratados con iSGLT2 (p=0.20). Los parámetros analíticos fueron en general similares, únicamente con mayores valores de hematocrito y de hemoglobina glicosilada en el grupo de iSGLT2. En cuanto al tipo de antraciclina empleada, en ambos grupos fue predominantemente la doxorrubicina, sin haber diferencias significativas en la dosis acumulada en ambos grupos (Tabla 3)

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Tabla 3. Características basales (2) - Adaptado de Gongora et al.

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Centrándonos ya en los resultados, de forma global sucedieron 20 eventos cardíacos con un seguimiento medio de 1.5 años.  La incidencia de dichos eventos fue inferior en el grupo de pacientes que se encontraban bajo tratamiento con fármacos iSGLT2, de forma estadísticamente significativa (3% vs 20%; P = 0.025).  (Gráfico 1)

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Gráfico 1. Adaptado de Gongora et al. Los valores se expresan en porcentaje. Objetivo combinado de incidencia de insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, nueva cardiomiopatía o arritmias.

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Recordemos que el objetivo es un combinado de incidencia de insuficiencia cardíaca, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, nueva cardiomiopatía o arritmias, siendo la disminución de eventos debido predominantemente a una menor incidencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, así como menores reducciones de la FEVI (definido en los criterios como “nuevo diagnóstico de miocardiopatía”). (Gráfico 2)

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Gráfico 2. Adaptado de Gongora et al. Los valores se expresan en porcentaje. IC= Insuficiencia cardíaca.

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En cuanto a los objetivos de supervivencia, en la cohorte total (n=128) hubo 44 muertes durante el período de seguimiento (mediana de seguimiento de 1.5 años). Se observó mayor mortalidad total en el grupo sin tratamiento con iSGLT2 (HR: 4.7 [95% CI: 1.5-15.1]; P = 0.005)

Sobre los objetivos de seguridad, el objetivo de seguridad principal (compuesto de fiebre neutropénica y sepsis) fue mayor en el grupo que no tomaba iSGLT2 (grupo no iSGLT2 n = 38, 40% vs grupo iSGLT2 n = 5, 16%; P = 0.013). En cuanto a los objetivos adicionales de seguridad, también se observó un mayor número de infecciones de tracto urinario en el grupo sin ISGLT2 (grupo no iSGLT2n = 27, 28%; vs grupo iSGLT2 n = 3, 9%; P = 0.03), si bien existió una tendencia a la mayor candidiasis genital en el grupo de iSGLT2, que no llegó a ser significativa (grupo no iSGLT n=3, 3%, grupo iSGLT2 n=3, 9%, P=0.20) (Gráfico 3)

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Gráfico 3. Adaptado de Gongora et al. Los valores se expresan en porcentaje.

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En cuanto a las limitaciones del estudio, los autores señalan que debe ser interpretado con cautela dentro del diseño del estudio del que se trata, así pues, es un estudio retrospectivo. Es por ello que podrían existir variables confusoras que no se hayan tenido en cuenta durante el diseño del estudio, y que hayan podido pasar desapercibidas al realizar el emparejamiento de los pacientes.

En la discusión del artículo se incide en el aumento del empleo de iSGLT2 en los últimos años para objetivos más allá de la diabetes mellitus, basándose en los ensayos clínicos que se han ido realizando. Adicionalmente, se señala la evidencia traslacional que muestra el efecto cardioprotector que poseen los iSGLT2 en estudios in vivo, incidiéndose que hasta esa fecha no se disponía de estudios que mostrasen los efectos cardioprotectores de los iSGLT2 en pacientes con cáncer que estuviesen recibiendo antraciclinas, y resaltan la disminución de eventos que se observó en la población estudiada (siendo 6 veces menos probable el desarrollo de eventos adversos cardiovasculares en esta población si estaban tomando iSGLT2), sobre todo a nivel de las hospitalizaciones de insuficiencia cardíaca y aparición de miocardiopatía.

Finalmente, la conclusión que extraen los autores es que el empleo de los inhibidores SGLT2 se asoció con un menor número de eventos adversos cardiovasculares en esta población de pacientes diabéticos a tratamiento con antraciclinas. Refuerzan el hecho de que es el primer estudio que asocia con datos clínicos el empleo de iSGLT2 y la mejoría de objetivos cardíacos y no cardíacos en esta población, lo cual apoyaría la realización de ensayos clínicos aleatorizados que permitiesen probar el efecto de los iSGLT2 en dicha población.

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Discusión

En el estudio analizado los autores buscan valorar el beneficio del tratamiento con ISGLT2 de cara a evitar eventos adversos cardiovasculares en pacientes diabéticos tratados con antraciclinas. Esto se realiza mediante un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer y diagnóstico de diabetes mellitus, separados por el empleo concomitante o no de iSGLT2.

La conclusión principal a la que llegan los autores del artículo es que los pacientes que han estado tratados con iSGLT2 han mostrado una menor incidencia de eventos cardiovasculares adversos, en especial a nivel de un menor número de ingresos por insuficiencia cardíaca, así como menor incidencia disfunción ventricular. Asimismo, otro dato reseñable en el estudio es que no se observó ningún caso de disfunción cardíaca secundaria a antraciclinas en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2. Finalmente, en el análisis de seguridad, los iSGLT2 resultaron ser seguros, e incluso han mostrado una menor mortalidad por todas las causas, menor incidencia de compuesto de sepsis o fiebre neutropénica, y menor incidencia de infecciones del tracto urinario. Por el contrario, sí que se ha observado una mayor incidencia de candidiasis genital, sin embargo, es un incremento menor, acorde el resto de la evidencia sobre dicho aspecto ^(35,36).

Tal y como se ha expuesto en la introducción, en los últimos años se ha producido un incremento en el interés por la vigilancia de los efectos secundarios a nivel cardíaco que poseen los agentes quimioterápicos, así como la radioterapia, lo cual entre otros motivos ha llevado a la creación de unidades de Cardio-Onco-hematología. El aumento en la supervivencia del paciente con cáncer, unido a protocolos de vigilancia más precisos, hace que cada vez con más frecuencia se diagnostique al paciente de toxicidad cardíaca, muchas veces de forma asintomática, bien por depresión de la FEVI, pero incluso a veces por disminución del valor de strain del ventrículo izquierdo, o aumento de marcadores cardíacos en el suero del paciente. Es primordial emplear métodos para estratificar el riesgo de desarrollo de toxicidad cardíaca antes, durante y después del tratamiento, pero también es necesario contar con herramientas suficientes para poder evitarla en la medida de lo posible, especialmente en los casos de mayor riesgo del desarrollo de la misma.

Hasta el momento, las medidas farmacológicas para la profilaxis de la cardiotoxicidad son relativamente escasas, acompañadas asimismo de resultados modestos, reduciéndose principalmente al empleo de IECA, ARA-II, o beta bloqueadores. Es por ello que es de vital importancia el análisis de fármacos que han demostrado ser cardioprotectores en otros contextos.

Entre ellos, el grupo de los iSGLT2, fármacos que inicialmente se han empleado con el objetivo del control de la diabetes mellitus, se han erigido en los últimos años como otro de los pilares para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, inicialmente con depresión de la FEVI, pero actualmente ya con evidencia en todo el espectro de la misma. Han demostrado la reducción del riesgo de descompensación de insuficiencia cardíaca, mortalidad cardiovascular y mortalidad total en pacientes con y sin diabetes mellitus. Asimismo, han mostrado poseer efectos a nivel del resto del organismo, reduciendo también la progresión de la enfermedad renal, o el control de la tensión arterial. Son, además, fármacos por lo general seguros y bien tolerados. Por todo ello, se tratarían de una alternativa muy interesante en pacientes de alto riesgo, como son aquellos que están bajo tratamiento con quimioterapia.

A mayores de ello, son fármacos que han demostrado ser seguros en pacientes con patología tumoral, habiéndose publicado incluso un meta-análisis de ensayos aleatorizados que mostró no incrementar la incidencia de patología tumoral ⁽³⁷⁾. Además, múltiples estudios preclínicos han mostrado, por múltiples vías diferentes, la disminución del crecimiento tumoral tras la adición de iSGLT2.

Entre las fortalezas del estudio, hay que considerar que es un trabajo clínico pionero en este campo, pues como se ha expuesto previamente, si bien existe gran cantidad de evidencia preclínica e in vivo sobre los beneficios que poseen los iSGLT2 a nivel de prevención de cardiotoxicidad por tratamientos antitumorales, no existen estudios que analicen “endpoints” clínicos más duros, como puede ser el desarrollo y hospitalización por IC, o desarrollo de arritmias clínicamente significativas, siendo estos analizados por primera vez en el citado estudio. Posteriormente se han realizado análisis de corte similar que han venido a reforzar estos resultados ^(33,34).

Asimismo, otra fortaleza del estudio es el hecho de haber realizado un análisis de supervivencia y seguridad adicional. De este modo se puede objetivar una mayor supervivencia en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2, siendo fármacos por lo general seguros.

Como puntos débiles, en primer lugar, y probablemente la debilidad más importante viene dada por el propio diseño del estudio. Esto es así porque se trata de un estudio retrospectivo, con lo cual existe una posibilidad mucho mayor de la introducción de sesgos. Es necesario tener en cuenta, a la hora de interpretar el estudio, que es posible que existan factores de confusión no claramente previstos en el diseño, que no hayan sido tenidos en cuenta, y que puedan alterar la asociación entre el empleo de iSGLT2 y los eventos cardiovasculares. Además, dada la naturaleza retrospectiva y observacional del estudio, se han incluido tan solo a pacientes con diabetes mellitus (pues eran los que estaban empleando el fármaco según su indicación prevista), siendo esto algo que también se ha repetido en posteriores estudios ^(33,34), con lo cual no existe evidencia para extrapolar los resultados al paciente no diabético. Esto sería de interés dado el contexto beneficioso a nivel cardiológico del fármaco en el paciente no diabético, al menos en la insuficiencia cardíaca. Sería interesante la realización de nuevos ensayos en el futuro que incluyesen a pacientes no diabéticos, sobre todo teniendo en cuenta los múltiples efectos beneficiosos de dicho grupo de fármacos más allá del control de la hemoglobina glicosilada, como pueden ser sobre la insuficiencia cardíaca, así como la enfermedad renal.

Otro punto débil sería el hecho de que, dada la naturaleza del estudio, no existe ninguna confirmación de que los objetivos cardiovasculares (el deterioro de la FEVI, descompensación de insuficiencia cardíaca, arritmias…) sean debidos a cardiotoxicidad por antraciclinas (no se describe la exclusión en base a diagnósticos concomitantes de otras etiologías de cardiopatía, tampoco si se ha realizado despistaje de las mismas en este grupo de pacientes).

Asimismo, si bien el número total de pacientes reclutados es elevado (3033), el número de casos es relativamente bajo (32) lo cual limita la capacidad de extraer conclusiones, ya que la cohorte final es relativamente pequeña (n=128). Ensayos posteriores al mismo han empleado estrategias para salvar dichas limitaciones ^(33,34).

Se puede considerar también una debilidad en el estudio el hecho de que el objetivo primario sea un evento combinado. Esto, si bien hace posible aumentar la potencia estadística teniendo en cuenta el número relativamente bajo de casos, así como posibilitar el análisis del efecto “neto” de la intervención, puede incurrir en problemas de interpretación dada la diferencia de la relevancia clínica de los eventos añadidos ⁽³⁸⁾.

En cuanto al análisis estadístico en sí, se ha realizado únicamente un análisis descriptivo, así como análisis univariantes, sin haberse propuesto ya desde el diseño del estudio la realización de un análisis multivariante, probablemente por el número de pacientes incluidos.

Es por ello que se podría considerar que el empleo de iSGLT2 en pacientes diabéticos tratados con antraciclinas podría evitar eventos adversos cardiovasculares, si bien ateniendo a las limitaciones del estudio, así como el diseño del mismo, sería necesario ampliar la evidencia con análisis más robustos. Esto no resta importancia al mismo, pues este estudio se trata del primero que presenta la asociación entre el uso de iSGLT2 con la mejoría de objetivos a nivel cardiovascular y no cardiovascular entre pacientes tratados con antraciclinas.

Sienta así las bases para abrir una prometedora vía de estudio, mediante ensayos clínicos aleatorizados, que puedan confirmar el valor del empleo de iSGLT2 en dicho contexto, y además extender los resultados a la población no diabética, teniendo en cuenta la universalización de estos fármacos. Todo ello sería de gran interés, pues se trata de un número en crecimiento de pacientes, en los cuales las opciones de prevenir la cardiotoxicidad, como se ha expuesto previamente, son por lo general escasas.

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Conclusión

El empleo de los iSGLT2 en pacientes con cáncer que están bajo tratamiento con antraciclinas podría ser beneficioso de cara a prevenir eventos cardiovasculares, perfilándose, así como otro grupo de fármacos cardioprotectores en este contexto, si bien es cierto que serían necesarios ensayos clínicos aleatorizados para confirmarlo.

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Bibliografía

1. Herrmann J., Lerman A., Sandhu N.P., Villarraga H.R., Mulvagh S.L., Kohli M. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: Cardio-oncology. Mayo Clin Proc 2014; 89:1287–1306
2. Lancellotti P., Suter T.M., López-Fernández T., Galderisi M., Lyon A.R., Van Der Meer P., et al. Cardio-oncology services: rationale, organization, and implementation. Eur Heart J 2019; 40:1756–1763
3. Volkova M., Russell III R. Anthracycline cardiotoxicity: Prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev 2011;7(4):214-220.
4. Sawyer D.B., Anthracyclines and heart failure. N Engl J Med 2013;368(12): 1154-1156
5. Narezkina A., Nasim K. Anthracycline Cardiotoxicity. Circ Heart Fail. 2019;12(3): e005910.
6. Cardinale D., Colombo A., Bacchiani G., Tedeschi I., Meroni C.A., Veglia F., et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015; 131:1981–1988.
7. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., Asteggiano R., Aznar M.C., Bergler-Klein J., et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244
8. Packer M., Anker S.D., Butler J., Filippatos G., Pocock S.J., Carson P., et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020; 383(15): 1413-1424.
9. McMurray J.J., Solomon S.D., Inzucchi S.E., Køber L., Kosiborod M.N., Martinez F.A., et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995-2008.
10. Anker S.D., Butler J., Filippatos G., Ferreira J.P., Bocchi E., Böhm M., et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021; 385(16): 1451-1461.
11. Solomon S.D., McMurray J.J., Claggett B., de Boer R.A., DeMets D., Hernandez A.F., et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022; 387(12): 1089-1098.
12. Perkovic V., Jardine M.J., Neal B., Bompoint S., Heerspink H.J.L, Charytan D.M., Edwards R., et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019; 380(24): 2295-2306.
13. Heerspink H.J.L., Stefansson B.V., Correa-Rotter R., Chertow G.M., Greene T., Hou F.F., et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383(15): 1436-1446.
14. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Herrington W.G., Staplin N., Wanner C., Green J.B., Hauske S.J., et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023; 388(2): 117-127.
15. Sabatino J., De Rosa S., Tammè L., Iaconetti C., Sorrentino S., Polimeni A., et al. Empagliflozin prevents doxorubicin-induced myocardial dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2020;19: 66
16. Oh C.M., Cho S., Jang J.Y., Kim H. Chun S., Choi M., et al. Cardioprotective potential of an SGLT2 inhibitor against doxorubicin-induced heart failure. Korean Circ J. 2019 ;49(12): 1183-1195
17. Yang C.C., Chen Y.T., Wallace C.G., Chen K.H., Cheng B.C., Sung P.H., Li Y.CH., et al. Early administration of empagliflozin preserved heart function in cardiorenal syndrome in rat. Biomed Pharmacother. 2019; 109:658-670.
18. Quagliariello V., De Laurentiis M., Rea D., Barbieri A., Monti M.G., Carbone A., et al. The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves myocardial strain, reduces cardiac fibrosis and pro-inflammatory cytokines in non-diabetic mice treated with doxorubicin. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 150
19. Baris V.O., Dincsoy A.B., Gedikli E., Zirh S., Muftuoglu S., Erdem A. Empagliflozin significantly prevents the doxorubicin-induced acute cardiotoxicity via non-antioxidant pathways. Cardiovasc Toxicol. 2021; 21(9): 747-758.
20. Chang W.T., Lin Y.W., Ho C.H., Chen Z.C., Liu P.Y., Shih J.Y. Dapagliflozin suppresses ER stress and protects doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer patients. Arch Toxicol. 2021; 95(2): 659-671.
21. Dabour, M, George, M, Daniel, M., Blaes A.H., Zordoky B.N. The Cardioprotective and Anticancer Effects of SGLT2 Inhibitors: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2024 ;6 (2): 159–182.
22. Van Linthout S., Tschöpe C. Inflammation—cause or consequence of heart failure or both? Curr Heart Fail Rep. 2017; 14:251-265.
23. Pecoraro M., Del Pizzo M., Marzocco S., Sorrentino R., Ciccarelli M., Iaccarino G., et al. Inflammatory mediators in a short-time mouse model of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2016; 293:44-52
24. Belen E., Canpolat I., Yiğittürk G., Cetinarslan Ö. Cardio-protective effect of dapagliflozin against doxorubicin induced cardiomyopathy in rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022; 26:4403-4408.
25. Shi S., Chen Y., Luo Z., Nie G., Dai Y. Role of oxidative stress and inflammation-related signaling pathways in doxorubicin-induced cardiomyopathy. J Cell Commun Signal. 2023;21(1): 1-20.
26. Chen M. Empagliflozin attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity by activating AMPK/SIRT-1/PGC-1alpha-mediated mitochondrial biogenesis. Toxicol Res (Camb). 2023;12(2): 216-223.
27. Villani L.A., Smith B.K., Marcinko K., Ford R.J., Broadfield L.A., Green A.E., et al. The diabetes medication canagliflozin reduces cancer cell proliferation by inhibiting mitochondrial complex-I supported respiration. Mol Metab. 2016;5(10): 1048-1056.
28. Nasiri A.R., Rodrigues M.R., Li Z., Leitner B.P., Perry R.J. SGLT2 inhibition slows tumor growth in mice by reversing hyperinsulinemia. Cancer Metab. 2019;7:10.
29. Kaji K., Nishimura N., Seki K., Sato S., Saikawa S., Nakanishi K., et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitor canagliflozin attenuates liver cancer cell growth and angiogenic activity by inhibiting glucose uptake. Int J Cancer. 2018;142(8): 1712-1722
30. Ding L., Chen X., Zhang W., Dai X., Guo H., Pan X., et al. Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling. J Clin Invest. 2023;133(1): e154754.
31. Zhong J., Sun P., Xu N.,Liao M., Xu C., Ding Y., et al. Canagliflozin inhibits p-gp function and early autophagy and improves the sensitivity to the antitumor effect of doxorubicin. Biochem Pharmacol . 2020;175:113856.
32. Eliaa S.G., Al-Karmalawy A.A., Saleh R.M., Elshal M.F. "Empagliflozin and doxorubicin synergistically inhibit the survival of triple-negative breast cancer cells via interfering with the mTOR pathway and inhibition of calmodulin: in vitro and molecular docking studies". ACS Pharmacol Transl Sci. 2020;3(6): 1330-1338.
33. Abdel-Qadir H., Carrasco R., Austin P.C., Chen Y., Zhou L., Fang J., et al. The association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors with cardiovascular outcomes in anthracycline-treated patients with cancer. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2023;5(3): 318-328.
34. Avula V., Sharma G., Kosiborod M.N., Vaduganathan M., Neilan T.G., Lopez T., et al. SGLT2 inhibitor use and risk of clinical events in patients with cancer therapy-related cardiac dysfunction. J Am Coll Cardiol HF. 2024;12(1): 67-78.
35. Dave C.V., Schneeweiss S., Kim D., Fralick M., Tong A., Patorno E. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and the risk for severe urinary tract infections: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2019;171(4): 248-256
36. Unnikrishnan A.G., Kalra S., Purandare V., Vasnawala H. Genital infections with sodium glucose cotransporter-2 inhibitors: occurrence and management in patients with type 2 diabetes mellitus. Indian journal of endocrinology and metabolism 2018; 22(6): 837-842.
37. Dicembrini I., Nreu B., Mannucci E., Monami M. Sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors and cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2019;21(8): 1871-1877
38. Ferreira-González I., Alonso-Coello P., Solà I., Pacheco-Huergo V., Domingo-Salvany A., Alonso J., et al. Variables de resultado combinadas en los ensayos clínicos [Composite endpoints in clinical trials]. Rev Esp Cardiol. 2008;61(3):283-90.

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