Incidencia de infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca y los resultados oncológicos en sobrevivientes de cáncer de mama

La relación existente entre enfermedades cardiovasculares y cáncer se ha demostrado en numerosos aspectos, la línea divisora entre ambas entidades no tiene una amplia distancia, dado que los factores de riesgo que favorecen al desarrollo de ambas entidades, así como los mecanismos fisiopatológicos se entrelazan contribuyendo a una mayor morbimortalidad.

Sin embargo, es muy lógico pensar que cuando se trate de cáncer de mama, por los efectos deletéreos de la radioterapia, la hormonoterapia, las antraciclinas, el uso de HERS 2, exista una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares, ahora bien que pasa con la relación opuesta ¿ la incidencia de infarto o insuficiencia cardiaca en pacientes sobrevivientes de cáncer de mama, podrían tener una mayor tasa de mortalidad por cáncer, o presentar una malignidad secundaria no mamaria, o estarían expuestos con mayor probabilidad al uso de quimioterapia? Veamos…

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Antecedentes

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de mortalidad, carga de enfermedad y discapacidad alrededor del mundo, sin embargo, el cáncer, cada vez más, aumenta su incidencia y prevalencia, favoreciendo a un mayor número de pacientes, que unido a una mejoría creciente en el abordaje diagnóstico y terapéutico, tenemos pacientes más viejos con expectativa de vida mayor.

El cáncer de mama es la causa más común de muerte y es el cáncer más frecuente en mujeres. En la medida que los medios diagnósticos y los tratamientos han mejorado tenemos un número creciente de supervivientes de cáncer de mama, que constituyen un tercio de todas las mujeres supervivientes de cáncer en todo el mundo, con tasas de supervivencia que supera a los 5 años. ^(1,4,19,18)

En los estados unidos estos avances diagnósticos y terapéuticos han mejorado la supervivencia del cáncer de mama, sin embargo, aún persisten las disparidades raciales y étnicas en la mortalidad, las mujeres negras no hispanas tienen la supervivencia relativa más baja, a los 5 años del cáncer de mama, con diagnostico en etapas más tardías.

Los supervivientes de Cáncer tienen de 2 a 5 veces más riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares que la población en general, el riesgo cardiovascular varia en dependencia de las condiciones basales o subyacentes del paciente, la edad en el momento del diagnóstico, si tiene factores de riesgo como HTA, diabetes, dislipemia, o ha recibido antes algún tratamiento oncológico, el tipo de cáncer y los tratamientos recibidos.

Estas mujeres supervivientes de cáncer de mama se enfrentan a un mayor riesgo de ECV a largo plazo, atribuible a factores de riesgo y mecanismos de acción presente en ambas enfermedades, efectos secundarios relacionados con el tratamiento, la cardiotoxicidad relacionada con antraciclinas e inhibidores de los HER 2, y la radioterapia torácica; sin embargo, se ha sugerido una relación bidireccional entre el cáncer y la enfermedad cardiovascular. Se conoce poco sobre este fenómeno, específicamente como puede influir la ECV de nueva aparición después de un diagnóstico de cáncer en los resultados de los pacientes y su evolución oncológica. ^(27,28)

Los datos son escasos sobre la asociación de la incidencia de ECV en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama, y sus resultados oncológicos a lo largo de su evolución, es un área de investigación critica para informar sobre las complejidades de la atención cardio oncológica y optimizar los resultados en los supervivientes de Cáncer de mama. ^(1,2,24)

Estudios han sugerido que el daño miocárdico y la inflamación crónica asociada con el infarto del miocardio pueden promover un microambiente tumoral proinflamatorio que facilita la progresión del cáncer. Koelwyn et al. (2020) demostraron en un modelo animal que el IM induce la reprogramación de monocitos y neutrófilos, acelerando la progresión del cáncer de mama ⁽³⁾.

En un metaanálisis en donde se evaluó si existía un incremento del riesgo general de cáncer después de un infarto del miocardio con la evidencia encontrada fue más significativo en el sexo femenino, y este aumento del riesgo podría ser impulsado por un incremento en la incidencia de Cáncer a corto plazo después de un infarto del miocardio, y ciertos tipos de cáncer como en pulmón. Pero en realidad se necesitarán estudios más grandes y con seguimientos a largo plazo que permitan definir el impacto de un infarto del miocardio en un paciente con Cáncer y sus resultados desde el punto de vista oncológico en cuanto a su evolución, otros tipos de canceres o la necesidad de nuevas terapias oncológicas. ^(4,5)

El cáncer de mama se ha relacionado con un mayor riesgo de muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, en comparación con la población en general, pero no con la enfermedad arterial coronaria e infarto del miocardio y accidente cerebrovascular isquémico, según un metaanálisis de Galimzhanov et al. En donde queda en evidencia que los supervivientes de Cáncer de mama tendrán un peor pronóstico oncológico, tanto por la carga de la enfermedad oncológica que se puede ver limitada en cuanto al abordaje terapéutico como por la incidencia de enfermedad cardiovascular, poniendo en evidencia el impacto de la enfermedad cardiovascular en los resultados oncológicos en supervivientes de cáncer de mama, siendo esta coexistencia un verdadero desafió para la cardio-oncología actual ^(6,7).

Algunos estudios sugieren que los pacientes con ECV tienen una mayor probabilidad a desarrollar Cáncer debido a dos posibles hipótesis: la inflamación y el estrés oxidativo y la predisposición genética que promueve ambas condiciones o la insuficiencia cardiaca como un estado oncogénico a través de la activación del sistema renina angiotensina- aldosterona y la secreción de SERPINA 3 que apoya el crecimiento tumoral.

Además de la liberación de citoquinas inflamatorias, aberraciones metabólicas en la oxidación de la glucosa, la glucolisis anaeróbico y la lipogénesis de Novo, estos mecanismos sugieren un vínculo entre la insuficiencia cardiaca y la progresión del cáncer ⁽⁸⁾.

Ahora bien, cómo algunos cambios estructurales de remodelado cardiaco temprano pueden influir en el crecimiento tumoral, fue lo que trataron de demostrar mediante la contrición aortica transversal, un modelo para hipertrofia cardiaca inducida por sobrecarga de presión, y el seguimiento de células cancerosas que fueron implantadas, así evaluaron la relación entre el remodelado cardiaco, el crecimiento tumoral y la colonización metastásica.

Se pudo observar que los ratones operados sometidos a contrición aortica transversal desarrollaron tumores primarios más grandes y presentaron más lesiones metastásicas en comparación con los controles, el suero derivado de estos ratones potenció la proliferación de células cancerosas in vitro, utilizando secuencia de ARN se identificó niveles elevados de periostina.

La eliminación de Periostina aniquiló la proliferación de las células cancerosas por el contrario la adicción de Periostina mejoró la proliferación de células cancerosas en vitro. Este fue el primer estudio que muestra que la remodelación cardiaca temprana nutre el crecimiento tumoral y las metástasis y por lo tanto promueve la progresión del cáncer. Una vez más mostrando la relación estrecha entre las alteraciones cardiacas y el cáncer en sentido general.⁽⁹⁾

La insuficiencia cardiaca relacionada con la terapia del cáncer es una causa importante de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de cáncer, ha habido un enfoque en identificar a los pacientes de alto riesgo de insuficiencia cardiaca para tomar las medidas de prevención de lugar.

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es un predictor de insuficiencia cardiaca en pacientes que reciben antraciclinas y/o Trastuzumab, en ausencia de modelos validados de predicción se necesitan imágenes cardiacas para detectar disfunción ventricular subclínica basal, en donde el strain longitudinal global juega un papel protagónico por su valor pronóstico, lo que impulsa a desarrollar intervenciones para prevenir insuficiencia cardiaca clínica.

El uso de la imagen cardiaca sigue siendo un pilar muy importante en el seguimiento de los sobrevivientes de Cáncer de mama y nos permite evaluar el riesgo inicial, y a lo largo del tratamiento, y detectar nuevos diagnósticos de enfermedad cardiovascular y como estas pueden impactar en los resultados oncológicos de nuestras pacientes. ⁽³⁾

Todo lo antes expuesto solo trata de explicar la relación bidireccional entre las enfermedades cardiovasculares y el Cáncer, pero necesitamos más estudios que puedan validar el impacto de un infarto o de la insuficiencia cardiaca en la aparición de un nuevo cáncer, la necesidad de nuevos esquemas de quimioterapia, el impacto sobre la mortalidad y la evolución desfavorable de los sobrevivientes de Cáncer de mama pues aún hay poca información al respecto.

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Resumen del trabajo elegido

Las enfermedades cardiovasculares en los pacientes oncológicos ha sido el centro de la cardio oncología , hasta el momento nos habíamos enfocado en la repercusión del cáncer y su tratamiento en las diferentes vertientes de la cardiotoxicidad, por la gran repercusión que han tenidos los diferentes fármacos sobre el sistema cardiovascular, sin embargo en este estudio se pretende demostrar como la incidencia de infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca tiene un impacto importante en mujeres sobrevivientes de cáncer de mama.

Este fue un estudio de cohorte basado en la población de Ontario, Canadá, se analizó un periodo de tiempo entre Abril 1997 a marzo 2015, se centró en mujeres con diagnóstico de cáncer de mama primario en etapa I a III ( AJCC) en el momento del diagnóstico que fueron tratadas con mastectomía o lumpectomía a los 6 meses del diagnóstico, la muestra se limitó a aquellas pacientes con una supervivencia de 2 años después del diagnóstico que hayan completado tratamiento con quimioterapia o radioterapia, que en el momento del diagnóstico tuviesen una edad de 40 años o más, sin enfermedad cardiovascular previa y que no hayan recibido quimioterapia ni radioterapia 6 meses previos a la fecha de la toma de muestra de las pacientes, excepto terapias endocrinas.

Cuáles fueron los criterios de exclusión:

1. Pacientes que no fueran residentes de Ontario.
2. Mujeres que podían ser elegidas en el plan de salud de Ontario en el año anterior al diagnóstico de cáncer (por la necesidad de evaluar las comorbilidades basales).
3. Mujeres con datos de muerte inválidos.
4. Sexo masculino
5. Mujeres con diagnóstico de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, fibrilación auricular, accidentes cerebrovasculares, enfermedad arterial periférica, que hayan sido intervenidas por una valvulopatía) para crear una cohorte libre de enfermedad cardiovascular basal.
6. Pacientes que tuviesen enfermedad metastásica.
7. Pacientes con cáncer no mamario previo al diagnóstico.
8. Mujeres con datos de etapas faltantes según American Joint Comittee on cancer en el momento del diagnóstico.
9. Pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia los 6 meses previos de la fecha de recogida de datos.

Que querían demostrar con este estudio: cuál es el impacto que podría tener un evento cardiovascular como un infarto del miocardio o una insuficiencia cardiaca en mujeres sobrevivientes de cáncer de mama que no tenían enfermedad cardiovascular previa y estaban aparentemente en remisión cual sería el riesgo de morir por cáncer, desarrollar un segundo cáncer o requerir una nueva de quimioterapia.

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Como lo realizaron, el análisis en qué consistió

Se realizó una estratificación de las mujeres por grupos según la incidencia de infarto del miocardio o insuficiencia cardiaca para comparar las características basales usando estadísticas descriptivas y diferencias estandarizadas, siendo la diferencia media estandarizada potencialmente significativa > 0.10.

Se utilizo la función de incidencia acumulativa con intervalos de confianza del 95% para estimar el riesgo de muerte por cáncer y teniendo en cuenta las muertes por otras causas como eventos competitivos, de esa misma forma se estimó el riesgo para la incidencia de cáncer no mamario y el inicio de una nueva quimioterapia.

Para estudiar la asociación de las variables con los resultados se dividió en cuatros modelos:

1. Pacientes que no presentaron infarto del miocardio o insuficiencia cardiaca,
2. Pacientes que presentaron infarto del miocardio solo,
3. Pacientes que presentaron insuficiencia cardiaca sola,
4. Pacientes que presentaron insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio

se evaluó mediante la suposición de riesgo proporcionales para las covariables que no varían con el tiempo, se evaluó un término de interacción de cada covariable con la interacción logarítmica del tiempo en los diferentes modelos. Siempre que el valor P para el termino de interacción fuera < 0.05 se retuvo el termino de interacción en el modelo.

Aquellas pacientes que no presentaron ningún evento fueron censuradas en el 2019. Se evaluó la validez del modelo y el posible sesgo por confusión no medida usando eventos falsos y valores-E.

Un total de 30,694 mujeres fueron analizadas, 24 meses después del diagnóstico de Cáncer de mama, que hayan cumplido con los criterios de inclusión.

La edad promedio fue de 60 años, se utilizó quimioterapia en 15,526 pacientes (50.6%) 23,640 recibieron radioterapia (77.0%). Un total de 2,710 (8,8%) de las mujeres recibieron tratamiento con Trastuzumab y esa proporción aumento a 11.8% en las mujeres diagnosticadas después del 2015.

Esta fue la distribución por etapas del cáncer según la American Joint Comittee on cancer, cuando se evaluó por la incidencia en IC/IM el mayor número de pacientes estaban en etapa II del cáncer.

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Figura 1. La distribución de pacientes según la etapa del cáncer de mama.

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La distribución de pacientes según la etapa del cáncer de mama:

• Etapa I: 50.2%
• Etapa II: 38.4%
• Etapa III: 11.4%

La distribución de estas pacientes 1,150 (3.7%) desarrollaron IC, 289 (0,9%) desarrollaron infarto del miocardio, 93 (0,3%) desarrollaron ambas condiciones, infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca, los eventos de IM/IC ocurrieron a un tiempo medio de 3,9 años después de la fecha pautada.

Como dato importante las pacientes que desarrollaron IM o IC eran mayores que las que no presentaron ningún evento cardiovascular, además tenían una mayor prevalencia de diabetes e hipertensión

Los desenlaces para investigar eran: muerte por cáncer, malignidad no mamario e inicio de nueva quimioterapia, como se comportaron estas variables en el seguimiento del estudio de la siguiente manera.

Mortalidad por cáncer: un total de 3,522 murieron durante el seguimiento de 6,2 años, hubo 2,408 muertes por Cáncer (68,4% de todas las muertes) la incidencia acumulada a 5 y 10 años fue de 5.9% y 11.6%

La incidencia de IM/ IC se asoció a mayor riesgo de muerte por cáncer, y de forma independiente cada variable también se asoció a un mayor riesgo de muerte por cáncer, siendo el desenlace que mayor significado estadístico presentó.

En cuanto a malignidad no asociada a CA de mama, un total de 1,773 pacientes presentaron cáncer no relacionados al cáncer de mama con una incidencia acumulativa de 4,3% a los 5 años y 9.1 % a los 10 años.

Los más comunes que se presentaron fueron: cáncer de pulmón (21%), colorrectal (15%), endometrio (13%), leucemia/ linfoma (9%).

La incidencia de insuficiencia cardiaca sola se asoció con un mayor riesgo de malignidad no relacionado al Cáncer de mama, con significado estadístico en este grupo, no así en la incidencia de infarto del miocardio sólo.

Un total de 8,650 mujeres fueron documentadas para recibir nueva quimioterapia durante el seguimiento. De estas 7,743 (89.5%) no tuvieron un nuevo diagnóstico de cáncer (lo que sugiere que el tratamiento se inició por recurrencia del Ca de mama). La incidencia acumulada fue un 25.7% y 33.3% a los 5 y 10 años de seguimiento.

La incidencia de IM/IC no se asoció con nueva quimioterapia al realizar un análisis univariable pero la asociación fue significativa después del ajuste multivariable con una mayor tasa de nueva quimioterapia esto impulsado principalmente por el fallo cardiaco, no hubo asociación significativa en los demás grupos.

En el siguiente esquema pretendemos representar lo antes expuesto, según los desenlaces del estudio.

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Figura 2. Modelos de regresión de riesgos específicos para mortalidad por cáncer, malignidad no mamaria y nueva quimioterapia.

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Al parecer, las pacientes sobrevivientes de cáncer de mama que desarrollan un infarto y/o insuficiencia cardiaca por primera vez después de 2 años de su diagnóstico tienen mayor probabilidad de morir por cáncer, de padecer de una malignidad no relacionada con su cáncer mamario y la necesidad del uso de nueva quimioterapia, presentando mayor impacto el fallo cardiaco en estas pacientes. Los mecanismos subyacentes a estas asociaciones son multifactoriales y pueden incluir confusión residual.

La insuficiencia cardiaca sola parece tener un impacto más fuerte que el IM sólo, el IM /IC combinados no muestran un efecto aditivo claro, probablemente por un número de casos más pequeño.

Lo cierto es que las enfermedades cardiovasculares no son simplemente secuelas de los tratamientos oncológicos de los cuales se ha estudiado bastante, sino que también en esta relación estrecha existente entre el Cáncer y las enfermedades cardiovasculares estas últimas pueden tener un impacto negativo en los resultados oncológicos de estos pacientes.

En este estudio se muestra como en sobrevivientes de cáncer de mama que presentan un evento cardiovascular IM/IC aumenta el riesgo de muerte por Cáncer, el riesgo de padecer un nuevo Cáncer y la necesidad de un nuevo tratamiento con quimioterapia lo que muestra el impacto negativo de las enfermedades cardiovasculares en la evolución de la historia oncológica en estos pacientes.

En conclusión, en este estudio de cohorte basado en la población Sobreviviente de Cáncer de mama que desarrollaron insuficiencia cardiaca o infarto del miocardio después de finalizada la terapia contra el cáncer presentaron un aumento de 4 veces el riesgo de muerte por cáncer, un aumento aproximado de un 40% el riesgo de una segunda malignidad no asociada a cáncer de mama, un riesgo de un 25% mayor de una nueva quimioterapia.

La fuerte asociación inversa de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, (es decir las ECV promoviendo cáncer) ha sido un enfoque reciente de investigación en el cual aún queda mucho camino que recorrer y estudios que realizar, que nos permitan entender los diferentes mecanismos para ser usados a nuestro favor en el marco de intervenciones de prevención y terapéuticas en beneficio de nuestros pacientes.

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Discusión

Este estudio realizado en una población de mujeres sobrevivientes de cáncer, después de haber terminado todo su esquema de tratamiento (quimioterapia y/ o radioterapia) que presentaron infarto del miocardio o insuficiencia cardiaca, evaluaron, cómo estos eventos cardiovasculares podían repercutir en los desenlaces principales:

1. Mortalidad por cáncer.
2. Incidencia de nueva malignidad no mamaria.
3. Necesidad de nueva quimioterapia.

Los principales resultados fueron los siguientes: Desenlaces: muerte por cáncer: presentó una asociación con IM/ IC muy fuerte con un HR ajustado de 3.94, con IC del 95% de 3.38-4.59, segundo cáncer no mamario: la asociación con IM/IC , si presento una relación moderada con HR ajustado de 1.39 con IC del 95% de 1.06-1.82 y la necesidad de una nueva quimioterapia presentó una asociación más débil con un HR DE 1.25 con IC del 95% de 1.02-1.53.

La incidencia de insuficiencia cardiaca /infarto del miocardio elevo el riesgo de muerte por cáncer 4 veces más poniendo de manifiesto que esta fue la variable que presentó mayor significado estadístico, con una relación muy fuerte en la población estudiada, también se asoció a una mayor incidencia de neumonías y hospitalizaciones.

En cuanto a la incidencia de malignidad no mamaria se observó un aumento del riesgo de aproximadamente de un 40% en las pacientes que presentaron infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca, teniendo mayor impacto la insuficiencia cardiaca sola mostrando una asociación más fuerte con significado estadístico, no así se mostró en la asociación con infarto del miocardio sólo.

Las malignidades que más frecuentes se presentaron fueron cáncer de pulmón, endometrio, colorrectal, linfoma y leucemia.

Se presentó un riesgo aproximado de un 25% mayor de nueva quimioterapia. Del total de mujeres que fueron documentadas para recibir nueva quimioterapia el 89.5% no tuvieron un nuevo diagnóstico de Cáncer por lo cual fue por una recidiva, la asociación IC/IM y nueva quimioterapia no tuvo valor estadístico significativo en ninguno de los grupos.

La insuficiencia cardiaca tiene un impacto de salud importante en la población general, cuanto más aun en los sobrevivientes de cáncer de mama. La asociación de insuficiencia cardiaca y mortalidad por Cáncer se ha estudiado por ser un reto en el abordaje de prevención en nuestros pacientes oncológicos, en un estudio realizado por Bertero Edoardo y colaboradores, ellos evaluaron la incidencia de mortalidad por Cáncer en pacientes con insuficiencia cardiaca en una cohorte de una comunidad en donde se observó que la mortalidad por cáncer en los paciente con insuficiencia cardiaca fue mayor que los sujetos de control, se estudiaron 104,020 sujetos con insuficiencia cardiaca y se compararon con un grupo de control, con seguimiento de 5 años, en donde la tasa media de incidencia de Cáncer fue de 21,36 (IC 95%: 20.98-21.74) por 1000 años – personas en pacientes con insuficiencia cardiaca y 12.42 (IC del 95% : 12.14-12.72) por 1000 años- personas en sujetos de control lo que corresponde con HR de 1.76 ( IC del 95%: 1.71-1.81) los pacientes con insuficiencia cardiaca presentaron una mortalidad mayor que el grupo de control, además se asoció la insuficiencia cardiaca a un incremento de malignidades, la tasa de incidencia de todos los tipo de cáncer aumentó con la edad, el riesgo excesivo relacionado con la insuficiencia cardiaca fue consistente en todos los grupos de edad. ⁽¹¹⁾

Las enfermedades cardiovasculares y el cáncer son las principales causas de muerte, afectación de la salud en toda la población alrededor del mundo, los pacientes oncológicos presentan un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, debido a factores de riesgos compartidos, procesos biológicos relacionados con el cáncer y los efectos cardio tóxicos del tratamiento contra el cáncer ^(2,25,26).

En un estudio de pacientes daneses con insuficiencia cardiaca observaron un mayor riesgo de cáncer en comparación con la población de fondo, en un análisis especifico de subtipo, el riesgo se incrementó para todos los tipos de cáncer excepto el de próstata. La relación inversa de las enfermedades cardiovasculares promoviendo el cáncer ha sido un campo nuevo de investigación.

La inflamación en un componente establecido de la carcinogénesis, por consiguiente, la insuficiencia cardiaca se caracteriza por una inflamación crónica y la activación neuro hormonal, se puede especular que ese estado inflamatorio juegue un papel en el incremento del riesgo de desarrollar Cáncer⁽¹²⁾.

Se demostró que la presencia de insuficiencia cardiaca está relacionado con un crecimiento tumoral aumentado, influido por unas series de factores probablemente neuro- hormonales que acompaña al estado inflamatorio que propicia la falla cardiaca, siendo dependientemente del estado hemodinámico, concluyendo que la insuficiencia cardiaca podría considerarse un factor de riesgo de cáncer, así lo plantearon en un estudio experimental en ratones y una línea celular de Cáncer colorrectal humana HT29 que fue cultivada y probada en diversas condiciones realizado por Wouter Meijers y et al. Lo interesante de este estudio es que pudieron relacionar la carga tumoral y el remodelado cardiaco buscando una asociación entre el crecimiento tumoral y la severidad de la insuficiencia cardiaca. De aquí surgió que proteínas como la Serpin A3 se produce en corazones murinos en insuficiencia cardiaca y esta elevada en el plasma de humanos con IC, estimula la proliferación de células tumorales en el colon a través de una vía AKT. Es decir, existe un vínculo en la insuficiencia cardiaca y el Cáncer en sentido general, por los cambios que se producen y las sustancias que se liberan⁽¹³⁾.

Hay otros estudios similares que abordan como la hipertrofia cardiaca con una función cardiaca conservada, también se vinculó a crecimiento tumoral en un estudio experimental también en ratones como el anterior de Meijers y colaboradores^(13,14).

Esta relación entre cáncer e insuficiencia cardiaca se ha venido estudiado más ampliamente en el sentido de un aumento de incidencia de cáncer en pacientes con insuficiencia cardiaca así se observó en un estudio estadounidenses con insuficiencia cardiaca que informo un aumento del 60% del riesgo de cáncer en una muestra pequeña de 596 pacientes ^(15,28).

En cuanto al infarto del miocardio, aunque la asociación causal no fue tan fuerte como la insuficiencia cardiaca, es posible que el riesgo de muerte cardiovascular puede ser más alto a corto plazo para el infarto del miocardio que para la insuficiencia cardiaca crónica por tanto los paciente que mueren por infarto no pueden tener una progresión del cáncer, a diferencia de aquellos en falla que si pueden presentar recurrencia o un nuevo cáncer, en un metaanálisis que incluyo varios estudios en donde se mostró que aumento de riesgo general de cáncer en apacientes con infarto del miocardio en comparación con los controles, no tuvo significancia estadística similar a lo mostrado en este estudio^(5,16,17).

En cuanto a la asociación entre la administración de nueva quimioterapia y la incidencia de insuficiencia cardíaca (IC) o infarto de miocardio (IM), el estudio demuestra una relación estadística más débil en comparación con otros desenlaces. El análisis multivariable reveló que la IC, más que el IM, se relaciona con un aumento en la probabilidad de recibir nueva quimioterapia, lo cual podría interpretarse como un indicador indirecto de recurrencia tumoral o progresión de enfermedad en pacientes con compromiso cardiovascular. No obstante, esta asociación presenta una menor robustez estadística (con valores de E menores), lo que la hace más susceptible a confusión residual por factores no medidos como la carga tumoral, el juicio clínico de reiniciar tratamiento en pacientes más frágiles, o el estado funcional general, o que no disponemos de todos los datos clínicos registrados. Además, dado que más del 80 % de las pacientes que recibieron nueva quimioterapia no tenían diagnóstico de una nueva neoplasia, es probable que este desenlace represente más bien una recaída del cáncer original que un evento oncológico independiente. Por tanto, aunque los hallazgos son relevantes, se debe interpretar esta asociación con cautela, sin asumir necesariamente una relación causal directa entre la aparición de eventos cardiovasculares y la reanudación de tratamiento oncológico. En este sentido muchas de estas pacientes según el riesgo mayor o menor de presentar recidivas seria el tratamiento que recibiría, y muchas de ellas presentaría cardiopatía subclínica que en ocasiones no son diagnosticadas y puede favorecer a un aumento de mortalidad o a la aparición de enfermedades cardiovasculares, entonces nos preguntamos la mortalidad en estos casos son atribuibles al cáncer o serian atribuible a la cardiotoxicidad esto es uno de los sesgos que debían ser resueltos^(18,19,26).

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Limitaciones y fortalezas

En este estudio sus principales limitaciones estuvieron relacionadas con los siguientes aspectos:

La posible confusión residual y la causalidad inversa dado que a pesar de los ajustes estadísticos aun podrían existir factores que no fueron medidos (digamos como el tabaquismo, la obesidad y otros factores de riesgos) que pueden estar implicados en las asociaciones demostradas, además por tratarse de un estudio observacional no se puede demostrar una relación causal directa, solo se puede evaluar si esa asociación en más o menos fuerte. Otra limitación es que se utilizó una base de datos administrativa que esto puede limitar detalles clínicos importantes como la recurrencia del cáncer de mama, la severidad de enfermedad cardiovascular si se presenta, o hospitalizaciones por otras causas, que pueden estar registradas de forma ineficiente. La detección de recurrencia del cáncer de mama fue una limitación importante porque de eso dependía la relación existente con la administración de nueva quimioterapia, siendo la relación más débil estudiada y pudo estar relacionada con una detección ineficiente o un registro no adecuado.

La muerte por cáncer fue validada por revisión médica, pero sigue siendo una determinación subjetiva, es decir otras causas de muertes pudieron ser atribuidas al cáncer, además aquellos pacientes con mayor riesgo de recurrencia reciben tratamientos más agresivos lo que favorece al desarrollo de enfermedad cardiovascular subclínica antes de la fecha clave, este escenario favorece a dos vertiente, aumento en la incidencia de enfermedad cardiovascular y aumento en la mortalidad por cáncer, modificando la incidencia de la mortalidad.

Este estudio fue realizado en una población especifica, bajo el amparo de un sistema de salud con características específicas, lo que puede limitar su aplicabilidad en sentido general, por lo cual será necesario otros estudios similares en otras poblaciones con características diferentes para aprovechar más los resultados⁽²⁰⁾.

Este estudio presenta varias fortalezas destacadas:

Su primera fortaleza está relacionada con el aporte del conocimiento en esta relación inversa de causalidad de las enfermedades cardiovasculares en sobrevivientes de cáncer de mama y como se afectan los resultados oncológicos, es decir, aborda un tema clínicamente relevante en el campo de la cardio- oncología, aportando evidencia novedosa sobre la interacción de las enfermedades cardiovasculares y los resultados oncológicos en esta población específica.

Desde el punto de vista clínico, cuál es el aporte de este estudio, diríamos que la asociación entre la incidencia de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer tienen implicaciones mayores en términos de pronósticos en los sobrevivientes de Cáncer, ya es algo que era de suponerse, pero en estudio se trató de demostrar que aquellos sobrevivientes de Cáncer de mama que presentan una insuficiencia cardiaca o un infarto tendrán peor pronóstico oncológico. Estos pacientes deberán ser estratificados para un seguimiento cercano, con estrategias de intervención temprana.

Existe la necesidad de estratificar el riesgo cardiovascular futuro asociado al Cáncer de mama para informar la planificación y provisión de servicios en esta población de pacientes. La exposición al cáncer de mama se ha asociado con un mayor riesgo de muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular.

Cuando tenemos pacientes de cáncer que presentan una afección cardiovascular a veces son causa de exclusión en los ensayos clínicos, pero no solo los ensayos oncológicos excluyen a pacientes con comorbilidades o multimorbilidad médica en comparación con la población general.

En vez de excluir a los pacientes con enfermedades cardiovasculares los ensayos clínicos de Cáncer, pueden considerar mejorar las evaluaciones de seguridad basadas en protocolos iniciales antes y después del tratamiento, identificar esos pacientes de altos riesgo que requieran evaluaciones más frecuentes o ajustes de dosis, de manera que los ensayos clínicos contemporáneos de cáncer de mama en fase tardía no subestimen el riesgo cardiovascular de la farmacoterapia contra el cáncer.

Es decir, los ensayos clínicos realizados en poblaciones más inclusivas de pacientes con ECV con un mayor seguimiento para identificar tempranamente daño cardiovascular relacionado con las terapias, podrían conducir a una toma de decisiones clínicas más informadas para los pacientes oncológicos con ECV en la práctica clínica, siendo esto una necesidad que se impone para mejorar el impacto de la enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer y la población oncológica en general ^(7,29).

Una vez más, se destaca que la insuficiencia cardiaca tiene un mayor impacto, siendo este el factor el que presentó una asociación más fuerte en cuanto a la mortalidad, y la incidencia de nueva malignidad en el grupo de pacientes estudiadas, la repercusión de la insuficiencia cardiaca en la población o es importante en los diferentes sistema de salud por las largas estadías por internamientos y por el impacto económico del estado, de la familia y del individuo, en los sobrevivientes de cáncer este impacto es aún mayor por tratarse de una enfermedad de alto costo.

pero lo cierto es, que sobre todo en la insuficiencia cardiaca está asociada a un mayor riesgo de resultados adversos en el cáncer. En la práctica médica el aporte que vemos de este estudio es que nos da información valiosa que pone al descubierto la necesidad de una buena estratificación de riesgo, y un seguimiento sistemático en los sobrevivientes de cáncer de mama para optimizar los resultados a largo plazo.

Debemos señalar que varios estudios han reportados diferencias en la cardio oncología en cuanto a raza, etnia y estatus económico, probablemente por las limitaciones o barreras que tenemos en los diferentes sistema de atención médica o el acceso a clínicas especializadas en cardio- oncología, que generalmente se concentran en centro de salud urbanos, con este estudio que se realizó en una población especifica bajo la cobertura de un sistema de salud específico, nos muestra la importancia de ampliar el acceso a toda la población al servicio de cardio oncología de manera que sea de forma equitativa para todos, dando el beneficio de este enfoque multidisciplinario que debe tener la atención cardio oncológica^{(21,22,23,27,30)}.

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Conclusión

La incidencia de insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio en sobrevivientes de cáncer de mama que hayan terminado su tratamiento tendrán mayor riesgo de muerte por cáncer y nuevas malignidades.

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Bibliografía

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