De acuerdo con el Globocan 2022 en México el cáncer de próstata representa la neoplasia con mayor incidencia en hombres de todas las edades con un total de 27,742 casos nuevos y una mortalidad de 8.3%, resaltando el alto porcentaje de pacientes sobrevivientes. Dentro de los pacientes sobrevivientes una causa mayor de morbilidad y mortalidad es cardiovascular, siendo por tanto de gran importancia encontrar herramientas para estratificación de riesgo cardiovascular en este creciente grupo de pacientes.
La hemoglobina glucosilada es un estudio con amplia disponibilidad en la práctica médica diaria, que tiene un papel establecido para discernir y disminuir los eventos adversos cardiovasculares. El presente estudio tiene como objetivo determinar si la HbA1c, cumple el mismo papel en pacientes sobrevivientes de cáncer de próstata.
Revista original
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Lo mejor de la literatura en Cardio-Onco-Hematología
Jessica Jocelyn Amador Cuenca
Ciudad de México, México.
Antecedentes
Epidemiología
El cáncer representa un reto económico y de salud pública a nivel mundial. De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud y su Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) en 2022 hubo 20 millones de nuevos casos de cáncer estimando que 1 de cada 5 personas desarrollará algún tipo de cáncer en su vida; en 2022 hubo 9.7 millones de muertes por cáncer en el mundo y el número de sobrevivientes de cáncer a 5 años de diagnóstico era de 53.5 millones.(1)
La misma organización prevee un diagnóstico de más de 35 millones de nuevos casos de cáncer en 2050 (un incremento de 77% respecto a 2022), esto probablemente en asociación a factores como el envejecimiento poblacional así como al desarrollo socioeconómico, el cual esta ligado a múltiples factores de riesgo para el desarrollo de cáncer como son el tabaquismo, consumo de alcohol, obesidad y contaminación medioambiental.
Dentro de los tipos de cáncer más prevalentes se encuentra el cáncer de próstata, el cual es el cuarto tipo de neoplasia más frecuente a nivel mundial (7.3%), con 1.5 millones de casos nuevos al año de acuerdo al CIIC y es el causante de 396,792 muertes al año. La prevalencia y mortalidad a nivel mundial varían dependiente el país, observándose mayor incidencia de cáncer de próstata en países desarrollados, pero mayor mortalidad asociada a cáncer de próstata en países no desarrollados.
Gracias a los avances en el tratamiento médico contra el cáncer, así como a la incorporación de técnicas de prevención y diagnóstico temprano, existe una mayor sobrevida con mayores tasas de curación o cronificación de enfermedades neoplásicas.
Aunque existe gran disparidad en la sobrevivencia al cáncer a nivel mundial, de acuerdo al Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados (SEER) de Estados Unidos en enero de 2022 había 18.1 millones de personas sobrevivientes a algún tipo de cáncer, lo cual representa 5.4% de la población de ese país. Se estima que este número crezca en 2040 a 26 millones de sobrevivientes a cáncer en Estados Unidos.
Dentro de este grupo de pacientes sobrevivientes de cáncer: 70% tiene una sobrevida mayor a 5 años posterior al diagnóstico, 48% ha sobrevivido 10 años posterior al diagnóstico, miéntras que 19% ha sobrevivido más de 20 años posterior al diagnóstico. Es importante recalcar que la gran mayoría de estos pacientes son mayores a 60 años y por tanto gran porcentaje de ellos presentan comorbilidades asociadas.
Las cifras anteriormente expuestas resaltan el marcado incremento de este grupo de pacientes sobrevivientes a cáncer a nivel mundial, y la importancia que tiene un enfoque especial en las necesidades de prevención y tratamiento particulares a ellos.
Cáncer y enfermedad cardiovascular
El cáncer y la enfermedad cardiovascular son las principales causas de mortalidad a nivel mundial, los sobrevivientes de cáncer tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular; específicamente los pacientes sobrevivientes a 5 años de diagnóstico oncológico quienes presentan un riesgo 1.3-3.6 veces mayor de complicaciones cardiovasculares y hasta un 40% de mortalidad por causa cardiovascular.
En un metaanálisis realizado por Huah Shin y colaboradores que incluyó registros de 16 países se observó una mortalidad cardiovascular 55% mayor en comparación con la población general con un SMR (radio de mortalidad estandarizado) de 1.55. Aunque el riesgo se mantuvo independientemente del tipo de neoplasia, si hubo una variación considerable entre ellos particularmente en cáncer de tiroides y cáncer de próstata en quienes la tasa de mortalidad asociada fue menor.(2)
Cuando se analizó de forma independiente la mortalidad asociada a enfermedad cerebrovascular presentó un SMR de 1.56 y la mortalidad asociada a enfermedad isquémica coronaria un SMR de 1.36 ambas significativas; destacó en neoplasias hematológicas un SMR para enfermedad isquémica coronaria de 2.6, recalcando particularmente este grupo de pacientes como un grupo susceptible a enfermedad cardiovascular y un foco importante que requiere mayores medidas de prevención e intervención.
Esta mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con cáncer probablemente se explique ya que el cáncer y la enfermedad cardiovascular comparten factores de riesgo en común (edad, obesidad, vida sedentaria, tabaquismo) por lo cual muchos pacientes al momento de diagnóstico de cáncer tienen comorbilidades preexistentes como hipertensión arterial sistémica, DMT2 y dislipidemia; esto asociado al tratamiento contra el cáncer y la toxicidad cardiaca (quimioterapia, inmunoterapia, hormonoterapia y radioterapia).
La toxicidad cardiaca puede ser manifestada con una gran heterogeneidad incluyendo falla cardiaca asociada a disfunción miocárdica relacionada a tratamiento contra el cáncer, enfermedad coronaria, enfermedad valvular, arritmias, hipertensión arterial sistémica, enfermedad trombeombólica, enfermedad vascular periférica y eventos cerebrales vasculares, hipertensión pulmonar, así como complicaciones pericárdicas. De igual forma puede presentarse de forma aguda, o décadas posteriores como en el caso de pacientes infantes/jóvenes sobrevivientes a cáncer.
Los mecanismos de la cardiotoxicidad asociada al tratamiento contra el cáncer igualmente son heterogéneos y dependientes del tipo de tratamiento. En la siguiente tabla se ofrece una breve descripción de los mecanismos propuestos:
Mecanismos de cardiotoxicidad
- Generación de abundantes radicales libres
- Acumulación de hierro en la mitocondria
- Ruptura de DNA por topoisomerasa 2beta
- Inducción de muerte celular programada de cardiomiocito
- Disregulación/inhibición de autofagia en el miocito
- Interrupción de heterodimerización ErbB4/ErbB2
- Depleción de antioxidantes
- Depleción de niveles de ATP
- Daño endotelial
- Estimulación proinflamatoria
- Daño del núcleo celular y el ADN
- Vía de señalización Protein-cinasa tipo C y endotelina I causante vasoespasmo
- Metabolitos como Alfa-fluoro-beta-alanina que causan daño directo al miocito
- Infiltración del miocito por células T
Sumado a lo anterior los pacientes sobrevivientes a cáncer experimentan compromiso a su capacidad funcional de etiología multifactorial (complicaciones musculoesqueléticas, pulmonares, hematológicas, neurológicas y nutricionales) que de forma indirecta causan inactividad y por tanto desacondicionamiento físico con el consiguiente incremento en morbilidad y mortalidad por cualquier causa, así como mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular.(3)
En vista a lo anterior es importante optimizar el manejo multidisciplinario de comorbilidades cardiometabólicas antes, durante y después del tratamiento contra el cáncer, para maximizar la salud y calidad de vida a largo plazo de este grupo de pacientes; incluso se sugiere seguimiento por clínicas de rehabilitación cardio-oncológicas que permitan incrementar la capacidad funcional cardiorrespiratoria, limitar sintomatología anginosa en pacientes con cardiopatía isquémica, disminuir el riesgo cardiovascular controlando los factores precipitantes, mejorar el bienestar psicosocial y reducir hospitalizaciones recurrentes por enfermedad cardiaca. Finalmente disminuyendo mortalidad cardiovascular prevenible.
Diabetes y cáncer
De acuerdo con estimaciones realizadas por la Sociedad Mundial de la Salud se espera que el número de pacientes con diabetes incremente de 382 millones en 2015 a 592 millones en 2035. En Estados Unidos 13% de los adultos y 27% de los adultos mayores a 65 años tienen DMT2.
Los pacientes sobrevivientes a cáncer tienen 1.4 veces más riesgo de tener DMT2 en comparación con controles sin cáncer, y se observa una prevalencia de DMT2 de 21% en pacientes sobrevivientes a cáncer de mama, próstata, colorectal y ginecológicos. Además, existen quimioterapias como PEG-L-asparaginasa y regímenes de tratamiento con esteroides que pueden inducir hiperglucemia.(4)
Se ha observado que la DMT2 incrementa la incidencia, progresión y mortalidad de muchos tipos de cáncer, entre ellos cáncer de mama, hígado, vejiga, páncreas, colorectal y endometrial. Dentro de los autores que primero estudió el papel de la DMT2 en la oncología, Warburg O. teorizó que la hiperglicemia se asocia a tumorigénesis al brindar nutrientes a las células cancerosas en expansión (efecto Warburg), este hallazgo ha sido demostrado por más investigadores. Dentro de las explicaciones que se han dado para explicar este papel se encuentra la misma hiperglucemia, además de factores asociados como hiperinsulinemia, resistencia a insulina, alteraciones en el ciclo de IGF-1 (factor de crecimiento de insulina tipo 1), estrés oxidativo, inflamación crónica y producción aberrante de hormonas sexuales; todos estos causantes de progresión de la enfermedad con proliferación tumoral, invasión y migración, así como inducir resistencia a la apoptosis y quimioresistencia.(5)
| Joshi y col. | Hiperglucemia | Nutrientes que promueven la rápida proliferación de células malignas | Múltiples tipos de cáncer |
| Hou y col.Han y col. | EGFR (Epidermal growth factor receptor)activado por GTPasas (Guanosin trifosfatasas) | Aceleran progresión de ciclo celular y proliferación de células malignas | Cáncer de mamaCáncer de páncreas |
| Pothiwala y col. | Factores proinflamatorios (IL-6, TNF alfa, COX2) | Estimula expresión de oncogenes, disregulan ciclo cardiaco, promueve proliferación celular, inhibe apoptosis, induce transición epitelial-mesenquimal | Múltiples tipos de cáncer |
| Li y col. | Hiperglucemia | Induce expresión de miR-301a el cual promueve cambio de cilo celular de G1 a S, proliferación tumoral. | Cáncer de próstata |
| Wang y col. | Hiperglucemia | Angiogénesis y crecimiento tumoral activando vía HIF-1/VEGF (factor-1 inducible de hipoxia/factor dependiente de crecimiento vascular endotelial) | Células HeLa |
| Kapoor y col. | Familia de metaloproteinasas | MMP2 (metaloproteinasa de matriz tipo 2) con incremento en su expresión condiciona mayor invasión celular | Colangiocarcinoma |
| Kang y col. | HO-1 (heme-oxigenasa-1) | Incrementa regulación de ROS (especies reactivas de Oxígeno) incrementando invasión tumoral y metastasis | Cáncer de pulmónCáncer de vejiga |
Tabla 1. Efectos de DMT2 en génesis y progresión de cáncer.
Hemoglobina glucosilada y escalas de predicción de riesgo cardiovascular
La HbA1c resulta de la glucosilación no enzimática de la hemoglobina y es un marcador fidedigno de los niveles promedio de glucosa sérica en los 2-3 meses previos, un valor de 5.7-6.4% es diagnóstico de prediabetes y un valor >6.5% es diagnóstico de DMT2. Factores que influyen en los valores de HbA1c incluyen anemia y hemoglobinopatías lo cual debe ser considerado en su interpretación.
Ya que niveles elevados de glucosa tienen una fuerte asociación con desenlaces cardiovasculares adversos, se ha intentado incorporar en la estrificación de riesgo cardiovascular. En un estudio realizado por Di Angelantonio y colaboradores se analizó la información de 294,998 participantes sin diagnóstico de DMT2 y sin historia de enfermedad cardiovascular a los cuales se siguió por un promedio de 9.9 años y se concluyó que la medición de HbA1c sumó poco valor predictivo a las escalas tradicionales de riesgo cardiovascular a 10 años. Actualmente escalas de predicción de riesgo cardiovascular como ASCVD o SCORE 2 no incluyen glucosa sérica o HbA1c como parte de sus criterios de estadificación.(6)
Sin embargo destaca la importancia de nuevas estrategias para la detección temprana de aterosclerosis subclínica como por ejemplo el score de calcio coronario y la evaluación ultrasonográfica de placas ateroscleróticas carotideas y femorales como herramientas necesarias que mejoran la estratificación de riesgo cardiovascular, sobre todo en pacientes considerados de riesgo bajo o intermedio por las escalas tradicionales de estimación de riesgo cardiovascular como SCORE2 o ASCVD, las cuales no incluyen un indicador de la exposición a largo plazo a glucosa en pacientes sin DMT2 o con prediabetes. La prediabetes tiene una gran prevalencia y su reconocimiento ofrece una oportunidad única para implementar intervenciones preventivas en una fase más temprana de la enfermedad.
Esto ha sido demostrado en diferentes ocasiones; por ejemplo el estudio PESA (Progression or Early Subclinical Atherosclerosis) analizó de forma prospectiva a 3973 voluntarios no diabéticos entre 40 y 54 años sin antecedente de enfermedad cardiovascular, con el objetivo de demostrar el papel aditivo predictor de la medición de HbA1c sumado a las escalas tradicionales de estratificación de riesgo cardiovascular. A estos pacientes se les calculó SCORE y ASCVD, además se les realizó ultrasonido carotideo , aortico abdominal e ileofemoral bilateral en busqueda de placas de aterosclerosis así como tomografía cardiaca sin contraste para medición de calcio coronario con el fin de detección de enfermedad aterosclerótica en una fase subclínica.(7)
Se observó una asociación positiva del nivel de HbA1c con la prevalencia y extensión multiterritorial de enfermedad aterosclerótica subclínica, predominantemente en individuos con riesgo bajo de eventos cardiovasculares independientemente de la escala de predicción utilizada. Aunque esta asociación fue más marcada en el rango de prediabetes con HbA1c de 5-7-6.4%, se mantuvo con valores 5.5-5.6%, lo cual cobra relevancia al tratarse de un grupo amplio de pacientes en quienes se observó una prevalencia de aterosclerosis de 21.2%. En este estudio no se observó relación entre niveles séricos de glucosa con enfermedad aterosclerótica subclínica en pacientes sin DMT2. Además se demostró la mejor capacidad de los scores tradicionales de estratificación de riesgo cardiovascular al adicionar la medición de HbA1c. Este hallazgo resalta el beneficio potencial de identificar a un amplio grupo de pacientes en quienes intervenciones tempranas con cambios de estilo de vida podrían impactar en un surrogado de endermedad subclínico que aparece mucho antes en la historia natural de la enfermedad.
En este estudio se observó además que existe asociación entre niveles de HbA1c por debajo de puntos de corte para prediabetes en placas en territorio no coronario, miéntras que para placas en territorio coronario solo se observó con niveles de HbA1c en puntos de corte para prediabetes sugiriendo que la aparición de afeccion aterosclerótica en territorio coronario ocurre posterior en la enfermedad.
Resumen
En resumen los pacientes sobrevivientes a cáncer constituyen una población en rápido crecimiento con un riesgo significativamente aumentado de enfermedad cardiovascular en comparación con la población general, incluso después de ajustar por factores de riesgo tradicionales. Dado este creciente problema de salud pública a nivel mundial resalta la importancia de herramientas que permitan una identificación temprana y estratificación de pacientes con alto riesgo de desarrollo de complicaciones cardiovasculares, que permitan tomar medidas preventivas y terapéuticas más tempranas.
Existe una clara relación entre la hiperglucemia y el desarrollo de aterosclerosis.La HbA1c es un marcador bien establecido del control de la glucosa en la DMT2 y tiene un papel claro en la estratificación de riesgo cardiovascular en la población general y en últimos años ha cobrado importancia su potencial para este mismo fin en pacientes sobrevivientes de cáncer.
Resumen del trabajo elegido
La hemoglobina glucosilada como subrogado de control glucémico es un predictor fuerte de eventos adversos cardiovasculares con gran disponibilidad en la práctica clínica diaria. El presente estudio tiene como objetivo determinar si la HbA1c tiene un papel independiente en predecir muerte cardiovascular o infarto miocárdico no fatal en pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata.
Para esto analizaron a participantes del registro UK Biobank; el cual es un registro prospectivo en el Reino Unido que entre 2006 y 2010 reclutó muestras biológicas e información clínica de 500,000 personas con edades entre 40 y 69 años, con consentimiento para compartir su información clínica y seguirlos durante al menos 30 años.
Se incluyeron un total de 2270 pacientes con cáncer de próstata (excluyendo aquellos con enfermedad arterial coronaria o falla cardiaca preexistente) y se comparó con 2270 hombres de edad similar sin cáncer de próstata. En ambos grupos de pacientes analizados el 96-97% eran de raza blanca, llamando la atención que a niveles elevados de HbA1c tendían a ser de raza no blanca, con historial de tabaquismo, mayor índice de masa corporal, menor colesterol total, menor HDL y menor tasa de filtrado glomerular, y más frecuentemente recibían medicamentos cardiovasculares y eran usuarios de insulina.
Los pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata tenían mayor carga de factores cardiovasculares de riesgo, mayor índice de masa corporal (27.6 vs 27.4 kg/m2) y más frecuentemente eran fumadores. Mientras que tenían menores niveles de colesterol total y HDL en comparación con los pacientes sin antecedente de cáncer de próstata, probablemente debido a mayor uso de medicamentos hipolipemiantes. El uso de insulina fue similar en ambos grupos.
Se siguió a los pacientes durante 13.4 años en los cuales se presentaron un total de 172 muertes cardiovasculares e infartos miocárdicos no fatales entre los pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata y 136 entre los pacientes sin antecedente oncológico.
El control glucémico determinado por HbA1c (dividido en <5.6%, 5.7%-6.4% y >6.5% de acuerdo con los valores establecidos por la American Diabetes Association o como variable continua por desviación estándar) se encontró significativamente asociado al desenlace de muerte cardiovascular o infarto agudo no fatal, observándose que una HbA1c >6.5% representaba un sHR (subdistribution Hazard Ratio) de 1.88 con una p estadísticamente significativa de 0.045, como se demuestra en la Tabla 2.
Variable |
sHR |
p |
| HbA1c <5.7% | referencia | No aplica |
| HbA1c 5.7-6.4% | 1.24 (0.84-1.83) | 0.270 |
| HbA1c >6.5% | 1.88 (1.01-3.48) | 0.045 |
| HbA1c >1-SD | 1.16 (1.04-1.29) | 0.07 |
Tabla 2. Análisis de regresión multivariable de relación entre HbA1c y desenlaces cardiovasculares adversos (sHR=subdistribution Hazard Ratio).
Una HbA1c >6.5% fue un predictor fuerte de muerte cardiovascular e infarto no fatal junto con colesterol total >200mg/dl, HDL <40mg/dl, tasa de filtrado glomerular <90ml/m2 y ser usuario de insulina; esto aún después de ajustar por demografía y factores de riesgo cardiovascular tradicionales. Esta diferencia no fue significativa entre pacientes con niveles 5.7-6.5% y <5.7%; y fue un mayor predictor entre pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata en comparación con los pacientes sin ese antecedente.
Figura 1. Incidencia cumulativa de eventos adversos cardiovasculares de acuerdo a nivel de HbA1c.
Los pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata tenían más frecuentemente niveles de HbA1c <5.7% o >6.5% comparado con la cohorte de pacientes sin antecedente de cáncer de próstata, probablemente reflejando mayor prevalencia de DMT2 y por tanto mayor uso de medicamentos hipoglucemiantes.
Dentro del análisis realizado por los autores destaca la relación existente entre el control glucémico con la patogénesis y progresión del cáncer de próstata, existiendo estudios que demuestran una asociación entre la hiperglicemia y la incidencia de cáncer de próstata, así como su relación con fenotipos más agresivos; esto probablemente debido a la inflamación crónica, daño a material genético y estrés oxidativo que se presenta con la hiperglucemia.
Además, es importante resaltar el incremento en el riesgo de incidencia de diabetes mellitus en pacientes sobrevivientes de cáncer de próstata que reciben terapia con agonistas de hormona liberadora de gonadotropina, y la dificultad que presentan los pacientes oncológicos que dificultan un adecuado control glucémico por situaciones como el estrés oxidativo y la inflamación crónica asociada a cáncer.
También es importante considerar que a pesar de que el grupo de pacientes sobrevivientes a cáncer usan más frecuentemente tratamiento hipolipemiante y presentan menores niveles de colesterol en comparación a la cohorte sin cáncer de próstata, la presencia de hiperglucemia persiste como un marcador fuerte de riesgo cardiovascular en este grupo de pacientes, levantando la interesante pregunta si se deberían considerar niveles más bajos de meta de control lipídico en este grupo de pacientes.
Dentro de las limitaciones de este estudio se incluye la falta de información respecto a la severidad de cáncer y el tratamiento utilizado, incluyendo terapia de deprivación androgénica.
En conclusión, los pacientes con HbA1C >6.5% tuvieron un riesgo de 90% de muerte cardiovascular e infarto no fatal, incluso después de ajustar por demografía, factores de riesgo cardiovascular tradicionales y uso de insulina. Además, se demostró que su papel predictor fue más fuerte entre pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata en comparación a la cohorte de pacientes sin este antecedente.
Este hallazgo podría tener un impacto en la atención y seguimiento de pacientes sobrevivientes con cáncer de próstata, incorporando la HbA1c como tamizaje de riesgo cardiovascular; aun cuando estos pacientes sean seguidos por médicos generales o médicos cardiólogos que no necesariamente tengan conocimientos sobre cardio-oncología.
Discusión
Como ya se mencionó previamente la HbA1c es un marcador de control glucémico en el largo plazo y tiene una asociación clara con desenlaces cardiovasculares en la población general diabética y no diabética, sin embargo, su impacto específico en la población sobreviviente de cáncer requiere mayor investigación.
El estudio en cuestión explora la relación entre los niveles de HbA1c y los desenlaces cardiovasculares adversos en pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata.
La asociación entre los niveles séricos de glucosa y mortalidad por cualquier causa en pacientes sobrevivientes de cáncer ha sido un foco de estudio en los últimos años.
En el estudio SEARCH (Shared Equal Access Regional Cancer Hospital), Farnoosh y colaboradores analizaron 1409 pacientes con cáncer de próstata para evaluar los efectos de HbA1c elevada a largo plazo, los siguieron en un plazo promedio de 6.8 años. Dentro de sus participantes 50% tenían una HbA1c <6.5%, 45% una HbA1c de 6.5-7.9% y 6% una HbA1c >8%. Dentro de los pacientes con niveles más elevados de HbA1c se encontraban aquellos jóvenes y predominantemente de raza negra.(8) Esto probablemente reflejando un diagnóstico no oportuno de DMT2 en estos subgrupos de la población.
En los resultados del estudio no se observó una relación entre los valores de HbA1c y la recurrencia bioquímica de la enfermedad; pero si un incremento en la enfermedad metastásica y cáncer de próstata resistente la castración.
El grupo SEARCH no evaluó desenlaces cardiovasculares, sin embargo a pesar de que de forma basal no había diferencia entre factores como el valor de antígeno prostático específico, año de cirugía, grado histológico de cáncer ni el estadio clínico los valores de HbA1c elevados se asociaron peores desenlaces a largo plazo en este grupo de pacientes con cáncer de próstata destacando la importancia del control glucémico más alla del plano cardiovascular.
Enfocándonos ahora en el impacto de la hiperglucemia en el desarrollo de enfermedad cardivoascular Jing et al. analizaron 4491 pacientes sobrevivientes a cáncer pertenecientes al registro NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) y observaron que los pacientes con niveles más altos de HbA1c tuvieron mayor mortalidad por cualquier causa y mortalidad de causa cardiovascular, especialmente aquellos con HbA1c >6.5%; aún más observaron que cuando la HbA1c excede 5.4% cada incremento de su valor de 0.2% se asocia a un incremento de 2.6% de riesgo de mortalidad por cualquier causa.(9)
Estos hallazgos concuerdan con lo demostrado por el presente artículo, observándose un incremento de mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular con niveles elevados de HbA1c, aún con valores de HbA1c <6.5%.
Dentro del análisis realizado por Jing et al. se concluyó que posterior al ajuste de otras variables (edad, género, raza o etnia, índice de masa corporal, nivel educativo, índice económico familiar, consumo de alcohol, tabaquismo, actividad física, hipertensión arterial, dislipidemia, tiempo de diagnóstico de cáncer o tipo de cáncer, uso de fármacos e índice de alimentación saludable) se observa una relación con curva en U entre la mortalidad por cualquier causa y los valores de HbA1c tomando como punto de corte central HbA1c de 5.4%; con HR para mortalidad cardiovascular en pacientes con HbA1c <5.3% de 1.22, HR de 1(valor de referencia) en HbA1c de 5.3-5.6%, HR 1.4 en pacientes con HbA1C de 5.6-5.9% y 1.63% en pacientes con HbA1c >5.9%; llamativamente los niveles elevados de HbA1c no se asociaron a incremento en la mortalidad relacionada a cáncer, esto sugiriendo que el incremento en la mortalidad por cualquier causa sea principalmente influido por muerte de causa cardiovascular.
El mismo comportamiento con curva en U fue observado para glucosa sérica en ayuno con un punto de corte central de 102mg/dl (5.7mmol/L). Como probable explicación al incremento en mortalidad relacionada a cáncer en pacientes con menores niveles de glucosa se considera la alta prevalencia de caquexia y malnutrición.
Cuando se analizó este comportamiento con curva en U por tipo de neoplasia este estudio observó puntos de corte central de HbA1c 5.5% para cáncer de mama, 5.3% para cáncer de próstata y 6% para cáncer de piel (no melanoma), esto levantando la pregunta si sería necesario considerar diferentes puntos de corte de control para HbA1c en diferentes enfermedades oncológicas.
Este comportamiento con curva en U para valores de HbA1c no fue observado en el estudio principal de esta revisión.
Por último en este estudio de Jing et al. tambíen destaca que la edad puede tener una influencia en la asociación entre HbA1c y mortalidad por cualquier causa, observándose que en pacientes mayores de 70 años una HbA1C >5.5% se relaciona a mayor mortalidad por cualquier causa, miéntras que en menores de 70 años esta asociación se observó con valores >6.3%.
Otro estudio que evalúa desenlaces cardivoasculares en pacientes sobrevivientes de cáncer, aunque no específicamente cáncer de próstata pero cuya información puede ser extrapolada, fue el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) iniciado en Estados Unidos que incluyó 15792 participantes con edades entre 45-64 años al momento de reclutamiento los cuales fueron seguidos de forma prospectiva en busca de enfermedad cardiovascular cada 3 años. En este estudio se observó que el tiempo medio de seguimiento desde el reclutamiento hasta el desarrollo de enfermedad cardiovascular fue de 14 años en pacientes sin cáncer, y sólo de 5.2 años en pacientes con cáncer, con una tasa de incidencia (IR) de 12 en pacientes sin cáncer y 23.1 en pacientes con cáncer; concluyéndose que los pacientes sobrevivientes a cáncer tenían un riesgo de 42% de desarrollar enfermedad cardiovascular, en comparación a aquellos sin diagnóstico de cáncer.(10)
En este estudio se observó que los pacientes que desarrollaban cáncer eran mayores, predominantemente hombres y menos frecuentemente de raza negra; además más frecuentemente eran fumadores (con mayor índice tabaquico), tenían menores niveles de HDL y menos diagnóstico de DMT2.
Es importante destacar que en este estudio se definió DMT2 como cualquiera de las siguientes: una medición de glucosa en ayuno >126mg/dl, valores de glucosa sin ayuno >200mg/dl, diagnóstico determinado previamente por un médico, o uso de medicamentos hipoglucemiantes; en este estudio no se midieron niveles de HbA1c lo cual podría haber omitido el diagnóstico de DMT2 en un porcentaje de pacientes y además no tomo en consideración valores de glucosa y HbA1c en rango de prediabetes, lo cual puede conllevar a una infraestimación en el impacto de la hiperglucemia sobre desenlaces cardivoasculares adversos.
Enfocándonos en las limitaciones del artículo en revisión, un punto importante es que no brinda información sobre el uso de terapia de deprivación androgénica.
En el estudio RADICAL PC Leong y colaboradores analizaron el riesgo cardiovascular en pacientes con cáncer de próstata, independientemente del uso de terapia de deprivación androgénica; para esto siguieron de forma prospectiva a 2492 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata de nuevo diagnóstico (92%) o con plan de iniciar terapia de deprivación androgénica por primera vez. Concordante a las observaciones en otros estudios, los pacientes tenían antecedente de tabaquismo o tabaquismo actual (58%), enfermedad cardiovascular conocida (22%), DMT2 (16%), hipertensión arterial sistémica (45%), obeisdad (31%), y un score de riesgo Framingham de alto riesgo cardiovascular (69%).(11)
Este perfil de pacientes concuerda con el observado en el artículo de revisión actual, y destaca el alto porcentaje de pacientes con un score Framinghma de alto riesgo cardiovascular que recibirán una terapia de deprivación androgénica.
Mitsuzuka y colaboradores evaluaron el papel de terapia de deprivación androgénica en perfil lipídico y metabolismo de glucosa en pacientes con cáncer de próstata; para ello analizaron 218 pacientes que recibirían dicha terapia por primera vez con agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante con o sin bicalutamida. A estos pacientes les realizó una tomografía computada para medir área de grasa visceral y subcutánea antes y despues de inicio de tratamiento, así como medición de perfil de lípidos y glucosa cada 3 meses durante el primer año de tratamiento.(12)
La edad promedio de los pacientes reclutados fue 75 años y se observaron los siguientes resultados a un año de iniciada la terapia de deprivación androgénica: un incremento en el peso corporal y circunferencia abdominal de 2.9 y 3% respectivamente. Incremento de colesterol total (10.6%) LDL (14.3%) y triglicéridos (16.2%), además se observó un incrementó en la glucosa sérica en ayuno (3.9%) y HbA1c (2.7%), observándose incrementos más prominentes en el inicio de la terapia. La grasa visceral y subcutánea incrementron >20%.
Estos hallazgos destacan la importancia de incluir la terapia de deprivación andrógenica (tipo, duración) como variable en los análisis para determinación de riesgo cardiovascular, lo cual no fue incluido en el artículo que se revisa en este trabajo de fin de máster.
Otra limitación del presente estudio es que no tiene información sobre la variabilidad de la HbA1c a lo largo del tiempo. Considerando que la terapia de deprivación androgénica condiciona un incremento en el riesgo de DMT2, mortalidad cardiovascular, infarto agudo a miocardio y enfermedad cerebrovascular; además de que dificulta un adecuado control en niveles de glucosa en pacientes con diagnóstico previo de DMT2 Jeffrey y colaboradores estudiaron el impacto pronóstico de la variabilidad de HbA1c. Para esto analizaron una cohorte retrospectiva de 1065 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata que recibieron terapia de deprivación androgénica durante más de 3 años, observaron que la variabilidad en las cifras de HbA1c (ya sea variabilidad promedio o coeficiente de variabilidad) fue mayor posterior a iniciar la terapia, en compración a la variabilidad previa al inicio de tratamiento. Más aún se observó que el porcentaje de variabilidad de HbA1c se asoció a eventos adversos cardiovasculares (HR 1.2) independientemente del diagnóstico previo de DMT2, uso de hipoglucemiantes orales, o tipo de terapia de deprivación androgénica.
Como fortalezas del estudio se trata de un diseño de cohorte prospectiva, con un tamaño de muestra amplio que le brinda poder estadístico que permite detectar asociaciones significativas y realiza ajustes por variables confusoras como comorbilidades.
Dada la creciente incidencia de DMT2 asociada al incremento en la prevalencia de cáncer de próstata hace que sea de vital importancia entender como la DMT2 afecta la sobrevivencia en pacientes con cáncer de próstata. Este estudio se considera de relevancia clínica ya que sugiere que niveles elevados de HbA1c en pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata se asocian a mayor riesgo de eventos cardivoasculares adversos, y por tanta resalta la importancia del monitoreo y control glucémico en este grupo de pacientes. Esto podría representar una herramienta de detección temprana que permita intervenciones preventivas para reducir desenlaces cardiovasculares adversos.
Lo anterior enfatiza la necesidad de una evaluación integral multidisciplinaria, no únicamente oncológica, para mejorar los resultados de sobrevida y calidad de vida en los pacientes sobrevivientes de cáncer. La HbA1c es una herramienta con amplia disponibilidad y accesible a la mayoría de médicos, no necesariamente cardio-oncologos que pueden ser el primer contacto de seguimiento en la mayoría de los pacientes sobrevivientes a cáncer.
Al día de hoy no existe un consenso sobre el potencial punto de corte de HbA1c que amerite intervenciones específicas en pacientes sobrevivientes a cáncer. Se requieren investigaciones adicionales que permitan desarrollar estrategias específicas enfocadas en este creciente grupo de pacientes.
Conclusión
Una HbA1C >6.5% conlleva mayor riesgo de muerte cardiovascular e infarto no fatal en pacientes sobrevivientes a cáncer de próstata.
Abreviaturas
- ASCVD: Atherosclerotic Cardiovascular Disease
- DMT2: Diabetes mellitus tipo 2
- HbA1c: Hemoglobina glucosilada
- HDL: Lipoproteína de alta densidad
- LDL: Lipoproteína de baja densidad
- SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation
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