Exposición a estatinas y riesgo de insuficiencia cardíaca después de quimioterapia basada en antraciclinas o trastuzumab para el cáncer de mama en etapa temprana: Un estudio de cohortes emparejado por puntuación de propensión

Hoy en día los avances en el tratamiento contra el cáncer de mama han incrementado la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, la cardiotoxicidad inducida por los tratamientos antitumorales es un problema que afecta la calidad de vida y la supervivencia a largo plazo. Los distintos ensayos clínicos, dirigidos a investigar el uso de fármacos para la prevención primaria de cardiotoxicidad, aún muestran resultados modestos y contradictorios.

Las estatinas son agentes prometedores que se están estudiando como candidatos para disminuir la insuficiencia cardíaca en el contexto de tratamientos oncoespecíficos.

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Antecedentes

Se han publicado ensayos clínicos dirigidos a investigar el uso de agentes cardioprotectores en pacientes sometidos a terapias oncoespecíficas, con el objetivo de prevenir cardiotoxicidad. Sin embargo, los resultados han sido diversos y, en algunos casos, contradictorios. Se requiere más investigación para comprender mejor la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento del cáncer de mama y desarrollar estrategias de prevención más efectivas.

Mary Obasi, et al., publicaron en el 2021 una revisión sistemática y meta-análisis acerca del uso de estatinas para mitigar el efecto cardiotóxico en pacientes tratados con antraciclinas y/o trastuzumab. Utilizaron dos estudios randomizados con 117 pacientes y cuatro estudios de cohorte observacionales con 813 pacientes para el análisis. Los estudios de cohorte concluyeron que el uso de estatinas se asoció a una reducción significativa del riesgo de cardiotoxicidad (46% menor riesgo relativo), mientras que los estudios randomizados encontraron una tendencia menor de cardiotoxicidad que no fue estadísticamente significativa probablemente por el número limitado de pacientes. Además, en todos los estudios incluidos, mostraron que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) tuvo significativamente menos reducción en el grupo de pacientes tratados con estatinas⁽¹⁾.

Jean Kim, et al., realizaron un meta-análisis en el 2021 acerca del uso de estatinas para atenuar la reducción de la FEVI y la incidencia de miocardiopatía en pacientes que reciben quimioterapia. Utilizaron data bases de MEDLINE y EMBASE con estudios que reportaron la FEVI media antes y después del uso de quimioterápicos y la incidencia de cardiotoxicidad en pacientes que recibieron estatinas comparados con los que no lo recibieron. Incluyeron siete estudios con un total de 3042 pacientes (1382 tratados con estatinas y 1660 del grupo control). Los pacientes del grupo control tuvieron mayor disminución de la FEVI comparado con el grupo de estatinas y esto fue estadísticamente significativo (-6.08% con un p < 0.001). La incidencia de cardiomiopatía inducida por quimioterápicos fue significativamente menor en el grupo de estatinas. Es importante mencionar que aquellos pacientes que recibieron estatinas tuvieron más factores de riesgo cardiovasculares como diabetes mellitus 2 (DM2), hipertensión arterial (HTA) o enfermedad coronaria; tres de los estudios encontraron que el uso de estatinas estaba relacionado a una disminución de cardiotoxicidad independientemente de los factores de riesgo⁽²⁾.

Amber Afzal, et al., publicaron en el 2020 un estudio cuyo objetivo fue evaluar los efectos de las estatinas en la mortalidad de 5922 pacientes con mieloma múltiple tratados con agentes oncoespecíficos novedosos. Observaron que el uso de estatinas redujo el 21% de riesgo de muerte entre todos los pacientes con mieloma múltiple (intervalo de confianza 0.74-0.84). Entre los pacientes tratados con agentes oncoespecíficos novedosos (3603 del total), las estatinas redujeron la mortalidad en un 10% (intervalo de confianza 0.83-0.98) por lo que concluyeron que el uso de estatinas estaría asociado con una menor mortalidad en este grupo de pacientes oncológicos⁽³⁾.

Muthiah Vaduganathan, et al., en el 2019, publicaron un meta-análisis de 17 estudios en 1984 pacientes oncológicos tratados con terapia neurohormonal que incluían betabloqueantes, antagonistas de receptor de mineralocorticoides (ARM) o inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y los compararon frente a placebo. El end point primario fue el cambio de la FEVI al final del estudio; otros outcomes que incluyeron fueron el cambio del tamaño ventricular izquierdo, el strain y la disfunción diastólica. Lo pacientes bajo terapia neurohormonal presentaron un 3.96% menos de disminución en la FEVI, pero con una significancia heterogénea y además mostraron menos eventos clínicos adversos, pero sin valor estadístico significativo. Los cambios en la función cardíaca observados fueron pequeños y podrían incluso estar dentro de la variabilidad inter observador de la prueba por lo que concluyen que es necesaria una mayor investigación para determinar la efectividad de estos tratamientos como prevención primaria⁽⁴⁾.

Maryam Nabati, et al., publicaron en el 2019 un estudio randomizado, ciego simple, controlado por placebo de 89 mujeres y con un seguimiento de 6 meses. El objetivo fue investigar el efecto de la rosuvastatina en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por quimioterápicos en pacientes con cáncer de mama. Utilizaron diferentes métodos ecocardiográficos para valorar la función y tamaño del corazón. Se observó una reducción significativa de la FEVI en el grupo placebo; sin embargo, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa con respecto al grupo de rosuvastatina. Los parámetros que si lograron una diferencia significativa estadísticamente entre ambos grupos fue el volumen tanto en dos como en cuatro cámaras del ventrículo izquierdo al final de sístole y diástole, diámetro de la aurícula izquierda y ratio E/e’ (p intergrupo = 0.019, p = 0.024, p <0.001 y p = 0.021, respectivamente) así como una disminución significativa en las velocidades e’ y s’ en el grupo placebo (p intergrupo <0.001 y p <0.006, respectivamente). Concluyeron que el uso profiláctico de rosuvastatina puede prevenir el desarrollo de cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia⁽⁵⁾.

Oscar Calvillo Argüelles, et al., en el 2019 publicaron un estudio observacional cuyo objetivo fue analizar el efecto cardioprotector de las estatinas en la FEVI en 129 pacientes con cáncer de mama tratadas con antraciclinas con o sin trastuzumab. Compararon pacientes que tomaban previamente estatinas por alguna razón como dislipemia (DLP) frente a aquellas que no tomaban previamente, incluso se observó un mayor porcentaje de pacientes con DM2 e HTA en aquellas que tomaban estatinas. Menor FEVI fue observada en el grupo de control por lo que en el análisis ajustado observaron un menor riesgo de cardiotoxicidad independiente asociado a estatinas el cual fue estadísticamente significativo. Se requiere más estudios sobre todo en pacientes estratificados como de bajo riesgo para probar el efecto cardioprotector de las estatinas como prevención primaria⁽⁶⁾.

H. Abdel-Qadir, et al., en el 2017 publicaron un meta-análisis tras una revisión sistemática de 16 estudios randomizados de prevención primaria de cardiotoxicidad en un total de 1918 pacientes tratados con antraciclinas. Incluyeron los outcomes de insuficiencia cardíaca (IC) y/o disminución de la FEVI. Evaluaron el uso de Dexrazoxano, antagonistas de angiotensina, betabloqueantes, combinación de antagonistas de angiotensina y betabloqueantes, estatinas, Coenzima Q-10, prenilamina y N-acetilcisteína. Analizaron los datos mediante un meta-análisis de red bayesiana. Comparado con el placebo, el dexrazoxano redujo la cardiotoxicidad con un odds ratio de 0.26 (intervalo de confianza del 95% 0.11-0.74). El resto de agentes no demostraron ser mejores que el placebo. El estudio destaca la necesidad de desarrollar más modelos de estratificación de riesgo para identificar mejor a los pacientes que se beneficiarían de prevención primaria⁽⁷⁾.

Pankit Vachhani, et al., en el 2017 publicaron un artículo que tuvo como objetivo investigar el uso de dexrazoxano en 8 adultos mayores con riesgo cardiovascular alto diagnosticados con leucemia mieloide aguda en tratamiento quimioterápico que incluía antraciclinas. Este estudio no provee resultados concluyentes dado la poca población; sin embargo, todos los pacientes completaron exitosamente las sesiones de quimioterapia sin ninguna complicación cardíaca⁽⁸⁾.

Kristen Marie Sanfilippo, et al., e el 2016 publicaron un estudio en donde evaluaron la asociación del uso de estatinas y la disminución de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple. Ellos indicaron que las estatinas tienen una actividad en una de las vías influenciada por los bifosfonatos nitrogenados los cuales se asocian a una mayor supervivencia en pacientes que padecen esta enfermedad. Tuvieron un total de 4957 pacientes de los cuales 2294 recibieron estatinas. El uso de estatinas se asoció a una disminución del 21% en la mortalidad por cualquier causa el cual fue estadísticamente significativo con un p <0.001. Esta asociación se mantuvo significativa en todos los análisis de sensibilidad. Además, se asoció con un 31% menos riesgo de desarrollar un evento relacionado al sistema esquelético. Es importante corroborar los resultados en estudios prospectivos⁽⁹⁾.

Runyawan Chotenimitkhun, et al., en el 2014, publicaron un estudio de 51 pacientes con el objetivo de valorar el efecto cardioprotector de las estatinas en pacientes con cáncer de mama, leucemia o linfoma tratados con antraciclinas. Los pacientes del estudio tenían distintos factores de riesgo cardiovasculares como DM2, HTA o DLP. En el análisis multivariado la FEVI en el grupo de pacientes tratados con estatinas no tuvo mayor variación a los 6 meses de control comparado con el grupo que no lo recibió, el cual fue estadísticamente significativo. Más estudios se requieren para confirmar estos hallazgos⁽¹⁰⁾.

A.G Tase, et al., en el 2013. Estudiaron el efecto del uso continuo con estatinas sobre la aparición de IC en pacientes con cáncer de mama o gástrico bajo tratamiento con dosis estándar de farmorubicina. Se realizó un análisis retrospectivo de 432 pacientes con una edad media de 53.5 ± 11.2 años. 144 pacientes recibieron estatinas. El end point primario fue la hospitalización por insuficiencia cardíaca incidente en un periodo de seguimiento de 2.55 ± 1.68 años. Tras el emparejamiento por puntaje de propensión 2:1, se diagnosticó de IC de nueva aparición a 33 pacientes, 7 del grupo de estatinas y 26 en el grupo de control. La proporción en los dos grupos fue de 4.8611 y 9.0277, la dispersión de 0.046248 y 0.082127, respectivamente. Dentro del grupo de estudio, 77 pacientes recibieron rosuvastatina, 52 atorvastatina y 15 otras estatinas. No se encontraron diferencias significativas entre los distintos tipos de estatinas utilizados, tampoco se encontraron diferencias significativas entre géneros. Concluyen que los hallazgos de este estudio justifican investigaciones prospectivas adicionales⁽¹¹⁾.

Sinziana Seicean, et al., en su estudio observacional publicado en el 2012, evaluaron el efecto del tratamiento ininterrumpido con estatinas sobre la IC en pacientes 628 mujeres con cáncer de mama tratadas con antraciclinas. El objetivo primario fue valorar la incidencia de IC en un periodo de seguimiento aproximado de 2.55 ± 1.68 años. El grupo de pacientes tratadas se asociaron a menor incidencia de IC incluso en aquellas pacientes que también recibieron trastuzumab⁽¹²⁾.

Zeydin Acar, et al., en el 2011, publicaron un estudio con el objetivo de valorar el efecto cardioprotector de la atorvastatina de 40mg versus placebo en 40 pacientes tratados con antraciclinas. Excluyeron a pacientes con síntomas de IC, que tengan FEVI reducida de base, historia de enfermedad coronaria o enfermedad valvular moderada a severa. Ninguno de los pacientes estaba en tratamiento con terapias cardioprotectoras. Las características basales de ambos grupos de pacientes, así como las dosis de quimioterapia, eran similares. La reducción de la FEVI, incremento de diámetro ventricular izquierdo en el fin de la sístole y diástole fue significativamente menor en aquellos tratados con atorvastatina comparado con el grupo control (p<0.0001). Concluyen que el uso de atorvastatina puede tener efectos en mantener la FEVI dado sus efectos pleiotrópicos. Se requieren más estudios con mayor grupo poblacional y de tiempo de seguimiento⁽¹³⁾.

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Resumen del trabajo elegido

El artículo presentado es un estudio de cohorte retrospectivo apareado por propensión en residentes de Ontario, Canadá. El objetivo fue examinar la asociación entre el uso de estatinas en el riesgo de IC en mujeres con cáncer de mama temprano (EBC por sus siglas en inglés) que han recibido antraciclinas y/o trastuzumab.

El objetivo principal fue analizar la aparición combinada de hospitalizaciones o visitas a urgencias en donde el diagnóstico de IC fuera el motivo de ingreso.

La hipótesis que consideraron fue que los pacientes tratados con estatinas podrían tener menor riesgo de IC comparado con el grupo control.

Utilizaron información de diferentes bases de datos e identificaron a aquellas mujeres ≥ de 66 años con EBC que recibieron antraciclinas y/o trastuzumab entre el 1 de enero del 2007 y 31 de diciembre del 2017.

Utilizaron la base de datos del Ontario Drug Benefit para identificar a las mujeres expuestas a estatinas; es decir, aquellas que recibieron al menos dos recetas de estatinas en los 365 días previos a la ‘fecha índice’ es decir, la fecha de inicio de la quimioterapia. La segunda receta debía dispensarse dentro de un máximo del 150% de los días que cubría la primera receta y al menos una de las recetas debía incluir la ‘fecha índice’.

Las mujeres no expuestas a estatinas fueron aquellas a quienes no se dispensó ninguna receta de estatinas en los 365 días previos a la ‘fecha índice’.

Se excluyeron a las pacientes que acudieron a urgencias, fueran hospitalizadas o que fueron diagnosticadas de IC previo al inicio del tratamiento oncoespecífico. También se excluyeron a aquellas pacientes con antecedente de cáncer o aquellas en quienes no se pudieron determinar los detalles de su quimioterapia y finalmente a las mujeres que recibieron una receta de estatinas el año anterior al inicio de la quimioterapia pero que no cumplía con el requisito de tener dos recetas superpuestas que abarcaran la ‘fecha índice’.

Se emparejaron mujeres expuestas y no expuestas a estatinas (proporción 1:1) y se analizó por separado a las mujeres que recibieron antraciclinas y a las que recibieron trastuzumab. Se consideró la muerte como un evento competitivo.

Se utilizaron modelos de regresión univariables específicos para cuantificar la tasa relativa de IC asociada con la exposición a estatinas entre las mujeres que aún estaban vivas y análisis estadísticos para comprar el riesgo de IC entre ambos grupos y estimar la magnitud del efecto del uso de estatinas. Para la cohorte de trastuzumab realizaron análisis estratificados basados en la exposición previa a antraciclinas.

Todos los análisis previos fueron repetidos excluyendo a las mujeres con antecedente de hospitalización por infarto agudo de miocardio (IAM) antes del evento de IC; el objetivo era ver si la reducción de riesgo de IAM en aquellos pacientes que tomaban estatinas explicaba la relación protectora entre las estatinas y la IC.

El colesterol LDL no se incluyó en el análisis principal debido a la falta de datos de muchas pacientes; sin embargo, se analizó si las diferencias en los niveles de colesterol LDL explicaban la relación entre estatinas y la IC.

El análisis se realizó utilizando un software específico (SAS Enterprise Guide) y además se usaron datos administrativos de un sistema de salud universal que abarcaba a toda la población por lo que se asumió que los datos faltantes eran poco importantes. Sin embargo, se empleó técnicas estadísticas avanzadas para corregir los datos faltantes sobre todo los del colesterol LDL. La significancia estadística fue definida con un valor p bilateral <0.05.

Se analizaron 2545 mujeres tratadas con antraciclinas (de las cuales 859 tomaban estatinas) y 1371 tratas con trastuzumab (de las cuales 520 tomaban estatinas) y una edad media de 69 años en la cohorte de antraciclinas y 71 años para la de trastuzumab.

Las pacientes que tomaban estatinas tenían una mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares previas y factores de riesgo asociados por lo que era más probable que recibiesen medicación para la HTA o para reducir el colesterol previo a la quimioterapia.

Se observó además que las pacientes del grupo de trastuzumab que tomaban estatinas eran de mayor edad y tenían menos probabilidades de haber recibido antraciclinas (por ser mujeres añosas y de mayor riesgo cardiovascular).

Las pacientes que tomaban estatinas tenían mayor edad y residían en vecindarios de menos ingresos económicos. Las estatinas más utilizadas en ambos grupos fueron la rosuvastatina y la atorvastatina.

Tras comenzar la quimioterapia, la mayoría de pacientes que ya tomaban estatinas continuaron tomando la medicación; en el caso de aquellas que no tomaban estatinas previamente raramente comenzaron a hacerlo tras el inicio del tratamiento quimioterápico.

Las principales características de los pacientes se muestran en el cuadro a continuación.

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Variables	Cohorte de antraciclinas			Cohorte de trastuzumab
	Sin estatinas	Con estatinas	P valor	Sin estatinas	Con estatinas	P valor
Mediana de edad	69 (67-72)	69 (67-73)	<0.001	70 (68-74)	71 (68-75)	<0.001
Disfunción ventricular	851 (50.5%)	471 (54.8%)	0.04	468 (55.0%)	282 (54.2%	0.95
Infarto al miocardio	<6	8 (0.9%)	<0.001	<6	8 (1.5%)	0.006
Enfermedad arterial periférica	6 (0.4%)	23 (2.7%)	<0.001	<6	20 (3.8%)	<0.001
Fibrilación auricular	43 (2.6%)	38 (4.4%)	0.01	41 (4.8%)	24 (4.6%)	0.86
DM2	178 (10.6%)	317 (36.9%)	<0.001	109 (12.8%)	199 (38.3%)	<0.001
HTA	915 (54.3%)	692 (80.6%)	<0.001	487 (57.2%)	433 (83.3%	<0.001
Enfermedad renal crónica	26 (1.5%)	26 (3.0%)	0.01	18 (2.1%)	28 (5.4%)	<0.001
Antagonistas de angiotensina	504 (29.9%)	546 (63.6%)	<0.001	283 (33.3%)	341 (65.6%) 0	<0.001
Betabloqueantes	184 (10.9%)	209 (24.3%)	<0.001	138 (16.2%)	131 (25.2%)	<0.001

Tabla 1.

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El riesgo de IC fue significativamente menor en las mujeres tratadas con estatinas comparadas con aquellas que no la tomaban.

En la cohorte tratada con antraciclinas, a los 5 años, la incidencia acumulada de hospitalizaciones por IC fue del 1.2% en el grupo de estatinas y del 2.9% en el grupo sin estatinas. EL cociente de riesgos instantáneos específico para las mujeres expuestas a estatinas comparadas con las no expuestas fue de 0.45 con un p valor de 0.01.

En la cohorte tratada con trastuzumab, aunque se observó una tendencia similar a la cohorte tratada con trastuzumab, no fue tan marcada ni tampoco estadísticamente significativa en donde el análisis estadístico mostró un p de 0.09. A los 5 años de seguimiento la incidencia acumulada de hospitalizaciones por IC en mujeres expuestas a estatinas fue de 2.7% y del 3.7% en las no expuestas. El cociente de riesgos instantáneos específico fue de 0.46 con un p valor = 0.07

En el grupo de pacientes de trastuzumab tratadas previamente con antraciclinas no se observaron diferencias claras en el efecto de las estatinas. El cociente de riesgos instantáneos específico en mujeres tratadas con trastuzumab sin antraciclinas previas fue de 0.51 y las tratadas con antraciclinas fue de 0.39 con un p valor = 0.19.

Se realizó un análisis para tener en cuenta la posibilidad de que las hospitalizaciones previas por IAM pudieran afectar los resultados; las pacientes que se hospitalizaron por un IAM fueron excluidas de este análisis a partir del momento en que ocurrió el evento. Los resultados fueron los mismos mostrando una tendencia a un menor riesgo de IC en aquellas tratadas con estatinas. En la cohorte con antraciclinas el riesgo de IC a 5 años fue del 1.2% en pacientes tratadas con estatinas frente a un 2.7% en aquellas no tratadas con un p=0.02. En la cohorte de trastuzumab la tendencia fue similar, aunque no estadísticamente significativo 2.7% frente a 3.7% con un p=0.056; sin embargo, el cociente de riesgos instantáneos específico fue de 0.41 con un p=0.04.

El análisis de sensibilidad con imputación múltiple de los valores de LDL tuvo efectos comparables a los análisis principales sin embargo no alcanzó significancia estadística.

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Discusión

El cáncer y la enfermedad cardiovascular son de las etiologías más importantes de morbilidad y mortalidad a nivel mundial; esto es debido al envejecimiento de la población en general⁽¹⁴⁾.

En los últimos años se ha investigado que los pacientes con enfermedad cardiovascular tienen mayor riesgo de padecer cáncer; investigadores han descrito que los pacientes con IC tienen hasta un 70% de ser diagnosticados de cáncer, éste riesgo es mayor que en la población general⁽¹⁵⁾.

Ambas condiciones tienen muchos factores de riesgo en común como el tabaquismo o la obesidad. De la misma manera, están relacionadas la manera en que las células cancerosas y los cardiomiocitos cambian su metabolismo para sobrevivir ante un factor estresante así como los procesos biológicos subyacentes que incluyen la predisposición genética, la hematopoyesis clonal o la alteración en la angiogénesis⁽¹⁵⁾.

Los mecanismos fisiopatológicos que comparten ambas etiologías explican el razón por la cual la enfermedad cardiovascular es la segunda causa de muerte en pacientes oncológicos; es importante mencionar que es más frecuente que un paciente sobreviviente a un cáncer muera por alguna enfermedad cardiovascular que por una recurrencia de cáncer⁽¹⁶⁾.

Todo lo mencionado destacan la importancia de la investigación traslacional para encontrar nuevos tratamientos que aborden tanto el cáncer como la IC en forma conjunta y de esta manera lograr mejorar la salud de los pacientes que padecen ambas enfermedades.

Actualmente, la mortalidad por el cáncer ha disminuido por el advenimiento de nuevos tratamientos oncoespecíficos. Sin embargo, hay un incremento de las toxicidades cardiovasculares relacionadas a estos agentes antitumorales⁽¹⁷⁾.

La cardiooncología tiene como objetivo prevenir, identificar a tiempo y tratar estas toxicidades, para ello se requieren herramientas de estratificación que nos permitan identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de padecerlas y tomar las medidas de tratamiento necesarias, así como protocolos específicos de seguimiento. Uno de los desafíos que se afrontan es reconocer la cardiotoxicidad subclínica el cual puede manifestarse en cualquiera de las fases del tratamiento oncoespecífico⁽¹⁸⁾.

Los tratamientos antitumorales afectan al sistema cardiovascular a través de distintas vías, muchas de ellas aún no han sido estudiadas del todo. Muchos de los efectos incluyen IC, arritmias, desordenes de conducción, miocarditis, enfermedad microvascular, aceleración de la placa de ateroma, entre otros⁽¹⁹⁾.

Las antraciclinas como es bien sabido inducen alteraciones epigenéticas y cardiotoxicidad in vitro e in vivo dependiente de la dosis acumulada, el esquema de administración y los factores de riesgo inherente a cada paciente. Los mecanismos aún no están totalmente dilucidados; sin embargo, la inhibición de la topoisomerasa-2β y el estrés oxidativo secundario a especies reactivas de oxígeno conllevan a disfunción mitocondrial, autofagia anormal, desregulación de la homeostasis del calcio e inflamación crónica con actividad desregulada de macrófagos⁽²⁰⁾; adicionalmente, los complejos antraciclina-hierro generan radicales hidroxilos que generan disrupción mitocondrial y de la membrana celular⁽²¹⁾. El patrón más común observado en modelos animales es la degeneración vacuolar e inflamación en el retículo sarcoplásmico; en el tejido humano la pérdida de fibras miógenas intracelulares es lo más frecuentemente observado⁽²²⁾.

En un estudio de 2625 pacientes tratados con antraciclinas se vio que en un seguimiento de 5.2 años, el 98% de cardiotoxicidad fue detectada durante el primer año de tratamiento⁽²³⁾. Todo esto conlleva a valorar el rol de la cardioprotección farmacológica

La terapia dirigida comenzó con el uso de trastuzumab un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el dominio extracelular de HER2. Este fármaco bloquea el erbB2 el cual desempeña un papel crucial en la supervivencia de los cardiomiocitos, se ha observado rotura de las fibras miocárdicas, reducción del número de mitocondrias miocárdicas y sobre activación de vías apoptóticas por aumento de la caspasa 3/7 con su uso⁽²⁴⁾.

La incidencia de disfunción cardiaca relacionada al uso de doxorrubicina es entre 9 a 26%, con trastuzumab 13-17% y en combinación entre 27-34% y esto conlleva a una interrupción del tratamiento oncológico en aproximadamente 33%⁽²³⁾.

Los tratamientos neurohormonales como bloqueadores beta, ARM e inhibidores del SRAA tienen un rol establecido en el tratamiento de pacientes con IC con FEVI reducida; inhiben el remodelado adverso mediado por la desregulación de las vías adrenérgicas y neuroendocrinas⁽²⁵⁾. Varios estudios han demostrado tener beneficios significativos en la reducción de la FEVI durante el tratamiento con antraciclinas con o sin tratamiento con trastuzumab; sin embargo, no ha demostrado diferencias en la incidencia de IC o de otros resultados clínicos^(26,27). Estos hallazgos podrían explicarse por el hecho de que la mayoría de pacientes incluidos en el estudio estaban estratificados como de riesgo bajo por lo que son necesarios otros estudios con pacientes estratificados como de alto riesgo y con mayor número poblacional.

Las estatinas son un grupo farmacológico utilizado para disminuir los niveles de lípidos, pero además se han dado a conocer sus efectos anti-inflamatorios o pleiotrópicos que pueden prevenir la cardiotoxicidad⁽²⁵⁾.

Las estatinas (inhibidor HMG-CoA reductasa) previenen y/o reducen la generación de placa de ateroma, previene su ruptura y atenúa la oclusión vascular mediada por plaquetas. Por otro lado, tiene efectos anti-inflamatorios y reduce el remodelado cardíaco, cabe mencionar que estos efectos van más allá del cambio en los valores del LDL/HDL⁽¹¹⁾.

Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa, esto disminuye la producción de intermediarios isoprenoides y por ende la reducción de producción de especies reactivas de oxígeno. Es plausible que éstos fármacos puedan disminuir la cardiotoxicidad inducida por agentes utilizados en el tratamiento del cáncer⁽²⁰⁾.

Las RhoA regula el citoesqueleto de actina, participa en la migración de células endoteliales, regula la tensión de los vasos sanguínea, agregación plaquetaria y reguladora del óxido nítrico sintasa endotelial.

Las estatinas inhiben las Rho GTPasas, éstas son moléculas que transmiten señales dentro de las células, su inhibición es clave dentro de las propiedades cardioprotectoras y también inhibe los mecanismos pro oxidativos impulsados por el Rac1⁽²⁸⁾. Esto conlleva a la reducción del estrés oxidativo y producción de radicales libres al inhibir al Rac1; tiene efectos antiinflamatorios porque interviene en la vía de señalización Nf-kappaB (es un factor de transcripción proinflamatorio), protege del daño del ADN de distintas noxas (por ejemplo el uso de antraciclinas), activan la señalización antioxidante Keap1/Nrf2, regulan las funciones endoteliales y tono vascular⁽²⁸⁾. En distintos estudios con ratones, sugieren que el uso de estatinas mitiga la cardiotoxicidad aguda, subaguda y crónica por antraciclinas⁽²⁰⁾.

En el año 2000 Felezko, et al., investigaron el potencial antitumoral de la lovastatina combinada con doxorrubicina en modelos de xenoinjerto de ratón; demostraron que la estatina mejoró la eficacia antitumoral de la antraciclina y que además los ratones mostraron menos liberación de troponina T, todo esto apunta a que este grupo de fármacos sensibilizan las células tumorales y al mismo tiempo protegen al corazón⁽²⁹⁾.

En un estudio con ratas, la rosuvastatina fue más potente para proteger de la cardiotoxicidad retardada que el carvedilol y sus efectos beneficiosos parecieron ser independientes de las propiedades antioxidantes de las estatinas porque observaron una reducción mediada por la caspasa-3 y mitigó la inflamación cardíaca tras el tratamiento con antraciclinas⁽³⁰⁾. El diseño experimental se realizó para analizar molecularmente los efectos tóxicos agudos tras el tratamiento a altas dosis de doxorrubicina y estatinas por lo que transferir estos resultados a las etapas crónicas es complicado⁽²⁰⁾. Son pocos los experimentos animales que estudiaron la utilidad de las estatinas en la cardiotoxicidad crónica por antraciclinas.

En conjunto, las estatinas tienen el potencial de mejorar las respuestas cardíacas pro-oxidativas, inflamatorias y/o fibróticas inducidas por antraciclinas debido a la inhibición de la señalización de Rho-GTPasa.

Las recomendaciones de la última guía de cardiooncología para usar estatinas en la prevención primaria son de clase IIa con nivel de evidencia B en pacientes con riesgo cardiovascular alto y muy alto⁽¹⁸⁾.

Los principales hallazgos de este estudio fueron que las pacientes mujeres ≥ 65 años con EBC y riesgo cardiovascular alto expuestas a estatinas y tratadas con antraciclinas tuvieron un riesgo significativamente menor de IC hospitalaria comparado con aquellas de las mismas características no expuestas a estatinas; así como una tendencia menor en aquellas que recibieron trastuzumab expuestas a estatinas, aunque no fue estadísticamente significativa. Un hallazgo importante también es el hecho de no haber diferencias estadísticamente significativas en aquellas pacientes tratadas con trastuzumab versus trastuzumab y antraciclinas.

Los datos obtenidos en este estudio se correlacionan con los hallazgos de estudios previos. El estudio de Seicean et al., en mujeres expuestas a antraciclinas reportaron que el uso de estatinas se asoció a un riesgo relativo de IC de 0.3 con un P=0.03 en 67 mujeres expuestas a estatinas comparado a 134 mujeres no expuestas. El 32.3% de la cohorte fue hospitalizada por IC, una tasa marcadamente alta que podría explicarse al pequeño tamaño de la muestra⁽¹²⁾.

Acar et al., analizaron a un grupo de pacientes con cáncer hematológico tratados con alta dosis de agentes quimioterápicos. Tras 6 meses de seguimiento observaron que la FEVI promedio del grupo control se redujo en un 7.9% con un promedio de 55% a comparación de aquellos pacientes que recibieron atorvastatina de 40mg en donde la FEVI no tuvo una variación significativa. Se observó que en el grupo que recibió estatinas un paciente tuvo una disminución de la FEVI a menos del 50%⁽¹³⁾.

El estudio de Chotenimitkhun et al., tuvo conclusiones similares; ellos utilizaron la resonancia cardíaca para valorar la función ventricular con mayor precisión y observaron que en la cohorte de pacientes expuestos a estatinas la FEVI media no varió significativamente en comparación con una disminución absoluta significativa de -6.5% en aquellos no expuestos con un valor de FEVI final promedio de 52.4%⁽¹⁰⁾.

Dentro de las fortalezas del estudio se puede considerar el hecho de que la muestra es grande y representativa de los pacientes, se centra en la IC que requiere hospitalización el cual es un dato clínicamente relevante, trató de ajustar el análisis estadístico por niveles de LDL, excluyeron del análisis a aquellas pacientes que presentaron IAM y el análisis que realizaron en aquellas pacientes que fueron sometidas tanto a trastuzumab como antraciclinas.

Con respecto a las debilidades del estudio, dado el diseño retrospectivo no podemos establecer causalidad. Otro hecho importante es la dependencia de datos administrativos que conllevó a la falta de información que incluía FEVI, función diastólica, biomarcadores cardíacos o colesterol LDL, por lo que al inicio del estudio fue difícil identificar a aquellas pacientes con cardiomiopatía asintomática. Dado que los resultados fueron centrados en la hospitalización por IC se pudo subestimar el riesgo absoluto de cardiotoxicidad. Por otro lado, no se consideró el inicio o interrupción del tratamiento con estatinas. Se puede mencionar como debilidad el posible sesgo residual por factores no medidos.

Este estudio proporciona evidencia preliminar interesante sobre el uso de estatinas para reducir el riesgo de IC en mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento con antraciclinas y/o trastuzumab y que además presentan factores de riesgo cardiovasculares.

Este estudio resalta la necesidad de continuar con la investigación en este campo para confirmar estos hallazgos. Asimismo, es importante enfocarse en estratificar adecuadamente a los pacientes desde un inicio para determinar con mayor exactitud a aquellos pacientes que más se benefician del uso de estatinas como prevención primaria de cardiotoxicidad.

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Conclusión

El uso de estatinas en pacientes de alto riesgo cardiovascular tratadas con antraciclinas se asoció significativamente a un menor riesgo de hospitalizaciones o visitas a urgencias por IC.

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Bibliografía

1. Obasi M, Abovich A, Vo JB, Gao Y, Papatheodorou SI, Nohria A, et al. Statins to mitigate cardiotoxicity in cancer patients treated with anthracyclines and/or trastuzumab: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 1 de diciembre de 2021;32(12):1395-405.
2. Kim J, Nishimura Y, Kewcharoen J, Yess J. Statin Use Can Attenuate the Decline in Left Ventricular Ejection Fraction and the Incidence of Cardiomyopathy in Cardiotoxic Chemotherapy Recipients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine. enero de 2021;10(16):3731.
3. Afzal A, Fiala MA, Gage BF, Wildes TM, Sanfilippo K. Statins Reduce Mortality in Multiple Myeloma: A Population-Based US Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. diciembre de 2020;20(12):e937-43.
4. Vaduganathan M, Hirji SA, Qamar A, Bajaj N, Gupta A, Zaha V, et al. Efficacy of Neurohormonal Therapies in Preventing Cardiotoxicity in Patients with Cancer Undergoing Chemotherapy. JACC CardioOncol. septiembre de 2019;1(1):54-65.
5. Nabati M, Janbabai G, Esmailian J, Yazdani J. Effect of Rosuvastatin in Preventing Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity in Women With Breast Cancer: A Randomized, Single-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Cardiovasc Pharmacol Ther. mayo de 2019;24(3):233-41.
6. Calvillo-Argüelles O, Abdel-Qadir H, Michalowska M, Billia F, Suntheralingam S, Amir E, et al. Cardioprotective Effect of Statins in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving Trastuzumab Therapy. Canadian Journal of Cardiology. 1 de febrero de 2019;35(2):153-9.
7. Abdel-Qadir H, Ong G, Fazelzad R, Amir E, Lee DS, Thavendiranathan P, et al. Interventions for preventing cardiomyopathy due to anthracyclines: a Bayesian network meta-analysis. Annals of Oncology. 1 de marzo de 2017;28(3):628-33.
8. Vachhani P, Shin S, Baron J, Thompson JE, Wetzler M, Griffiths EA, et al. Dexrazoxane for cardioprotection in older adults with acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep. 14 de abril de 2017;7:36-9.
9. Sanfilippo KM, Keller J, Gage BF, Luo S, Wang TF, Moskowitz G, et al. Statins Are Associated With Reduced Mortality in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 20 de noviembre de 2016;34(33):4008-14.
10. Chotenimitkhun R, D’Agostino R, Lawrence JA, Hamilton CA, Jordan JH, Vasu S, et al. Chronic statin administration may attenuate early anthracycline-associated declines in left ventricular ejection function. Can J Cardiol. marzo de 2015;31(3):302-7.
11. Tase AG, Tase A, Tetiu O, Savoiu G, Stanciulescu G, Mihaila M. HMG-CoA-reductase inhibitor co-therapy lowers the risk for incident heart failure in farmorubicin recipients for two cancer locations. European Heart Journal. 1 de agosto de 2013;34(suppl_1):141.
12. Seicean S, Seicean A, Plana JC, Budd GT, Marwick TH. Effect of statin therapy on the risk for incident heart failure in patients with breast cancer receiving anthracycline chemotherapy: an observational clinical cohort study. J Am Coll Cardiol. 11 de diciembre de 2012;60(23):2384-90.
13. Acar Z, Kale A, Turgut M, Demircan S, Durna K, Demir S, et al. Efficiency of Atorvastatin in the Protection of Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 23 de agosto de 2011;58(9):988-9.
14. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen-Solal A, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. European Journal of Heart Failure. 2020;22(11):1945-60.
15. Sverdlov AL, Koczwara B, Cehic DA, Clark RA, Hunt L, Nicholls SJ, et al. When Cancer and Cardiovascular Disease Intersect: The Challenge and the Opportunity of Cardio-Oncology. Heart, Lung and Circulation [Internet]. 14 de junio de 2023 [citado 3 de febrero de 2024]; Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1443950623005103
16. de Boer RA, Hulot JS, Tocchetti CG, Aboumsallem JP, Ameri P, Anker SD, et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadmap on behalf of the Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). European Journal of Heart Failure. 2020;22(12):2272-89.
17. Vo JB, Ramin C, Barac A, Berrington de Gonzalez A, Veiga L. Trends in heart disease mortality among breast cancer survivors in the US, 1975-2017. Breast Cancer Res Treat. abril de 2022;192(3):611-22.
18. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) | European Heart Journal | Oxford Academic [Internet]. [citado 27 de abril de 2024]. Disponible en: https://academic.oup.com/eurheartj/article/43/41/4229/6673995?login=false
19. Meijers WC, de Boer RA. Common risk factors for heart failure and cancer. Cardiovascular Research. 15 de abril de 2019;115(5):844-53.
20. Statins in anthracycline-induced cardiotoxicity: Rac and Rho, and the heartbreakers - PubMed [Internet]. [citado 23 de junio de 2024]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28102848/
21. Cardio-Oncology: Mechanisms, Drug Combinations, and Reverse Cardio-Oncology - PMC [Internet]. [citado 31 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9501315/
22. Insights into Doxorubicin-induced Cardiotoxicity: Molecular Mechanisms, Preventive Strategies, and Early Monitoring - PubMed [Internet]. [citado 23 de junio de 2024]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31164387/
23. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA, Veglia F, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation. 2 de junio de 2015;131(22):1981-8.
24. ElZarrad MK, Mukhopadhyay P, Mohan N, Hao E, Dokmanovic M, Hirsch DS, et al. Trastuzumab alters the expression of genes essential for cardiac function and induces ultrastructural changes of cardiomyocytes in mice. PLoS One. 2013;8(11):e79543.
25. Padegimas A, Clasen S, Ky B. Cardioprotective strategies to prevent breast cancer therapy-induced cardiotoxicity. Trends in Cardiovascular Medicine. 1 de enero de 2020;30(1):22-8.
26. Akpek M, Ozdogru I, Sahin O, Inanc M, Dogan A, Yazici C, et al. Protective effects of spironolactone against anthracycline-induced cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. enero de 2015;17(1):81-9.
27. Gulati G, Heck SL, Røsjø H, Ree AH, Hoffmann P, Hagve TA, et al. Neurohormonal Blockade and Circulating Cardiovascular Biomarkers During Anthracycline Therapy in Breast Cancer Patients: Results From the PRADA (Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy) Study. J Am Heart Assoc. 8 de noviembre de 2017;6(11):e006513.
28. Kleniewska P, Piechota A, Skibska B, Gorąca A. The NADPH oxidase family and its inhibitors. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). agosto de 2012;60(4):277-94.
29. Feleszko W, Mlynarczuk I, Balkowiec-Iskra EZ, Czajka A, Switaj T, Stoklosa T, et al. Lovastatin potentiates antitumor activity and attenuates cardiotoxicity of doxorubicin in three tumor models in mice. Clin Cancer Res. mayo de 2000;6(5):2044-52.
30. Riad A, Bien S, Westermann D, Becher PM, Loya K, Landmesser U, et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of Doxorubicin in mice. Cancer Res. 15 de enero de 2009;69(2):695-9.

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