Estudio Cardiac Care

Las antraciclinas son un tratamiento utilizado en algunos cánceres mejorando su pronóstico pero a su vez es conocida su capacidad de generar cardiotoxicidad. Para intentar detectar este daño de forma precoz y revertirlo, en las últimas guías clínicas de cardio-oncología publicadas en 2022 se recomienda un seguimiento con biomarcadores durante el tratamiento con estos fármacos. Si se objetiva elevación de los mismos, conlleva (según las guías) tener que realizar cambios en el seguimiento y tratamiento. El resultado de este estudio puede llevar a replantear dichas recomendaciones y a cambiar el seguimiento y tratamiento de estos pacientes.

---

---

Antecedentes

Las antraciclinas son un tratamiento muy utilizado en distintos cánceres como el cáncer de mama y los linfomas mejorando su pronóstico. Pero es a su vez conocido que puede ser la causa de efectos tóxicos a nivel cardiaco (como la disfunción de ventrículo izquierdo y la insuficiencia cardiaca). Este efecto puede ser agudo o aparecer de forma más tardía, llegando incluso a poder ser irreversible y empeorar el pronóstico. La incidencia de cardiotoxicidad significativa e insuficiencia cardiaca clínica por antraciclinas se ha descrito que puede ser de entre un 5 a un 10% (dependiendo de la dosis y duración del tratamiento entre otros factores)⁽¹⁾. Pero sin embargo la incidencia de disfunción del ventrículo izquierdo se ha descrito en hasta un 16% de adultos que sobreviven a un cáncer de mama y 27% en niños que sobrevivieron a un cáncer⁽²⁾. Por lo tanto, es importante realizar un seguimiento de los pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas para detectar de forma precoz los casos que presenten esta toxicidad y tomar las medidas terapéuticas necesarias para tratarla, intentar revertirla (en ocasiones completamente) antes de que presente una toxicidad irreversible.

Una de las herramientas con las que se cuenta para el seguimiento cardiológico de los pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas son los biomarcadores y entre ellos, uno de los más utilizados es la troponina. En este aspecto, Cardinale et al ⁽³⁾ mostraron que concentraciones elevadas de troponina I predecían el desarrollo de disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca en pacientes que recibían tratamiento con altas dosis de antraciclinas. En este mismo sentido, en un metaanálisis publicado en 2020 se mostró como los tratamientos contra el cáncer muy frecuentemente iban acompañados de elevación de troponina y los pacientes que presentaban troponina elevada tenían más riesgo de presentar disfunción de VI ⁽⁴⁾. Este dato es tenido en cuenta en las guías de cardio-oncología publicadas en el 2022 ⁽⁵⁾. En dicho documento, se recomienda el uso de biomarcadores antes, durante y después de ciertos tratamientos que pueden ser cardiotóxicos como las antraciclinas. Esa recomendación pretende ayudar a detectar pacientes en riesgo de presentar cardiotoxicidad que quizá puedan beneficiarse de tratamiento cardioprotector. Por lo tanto, la elevación o no de biomarcadores conlleva cambios en el seguimiento y en el tratamiento del paciente según dichas guías, con la importancia que eso puede tener tanto a nivel cardiológico como oncológico. Si la detección de elevación de biomarcadores se objetiva antes de iniciar el tratamiento con antraciclinas implica considerar a ese paciente al menos de moderado riesgo. Si además de elevación de biomarcadores presenta algún otro factor de riesgo, podría considerarse de alto o muy alto riesgo y con ello la recomendación de las guías clínicas (clase IIa) es de “estrategia cardioprotectora”. Con respecto al control cardiológico durante el tratamiento con antraciclinas, las guías clínicas recomiendan realizar el seguimiento con ECG, biomarcadores y ecocardiograma. De nuevo, los biomarcadores adquieren un papel muy importante sobre todo a la hora de detectar disfunción cardiaca relacionada con el tratamiento del cáncer (DCRTC) asintomáticas leves o moderadas. Se recomienda considerar el tratamiento con IECA/ARA II y/o betabloqueante si se detecta DCRTC asintomática leve (definida como FEVI igual o mayor del 50% y nuevo descenso de SLG de más del 15% del basal y/o elevación de biomarcadores) basándose en el metanálisis de Dong et al ⁽⁶⁾.

En este aspecto, uno de los objetivos del estudio Cardiac Care es valorar si la elevación de biomarcadores es un método eficaz para detectar a aquellos pacientes con más riesgo de presentar disfunción de VI. De tal forma que, si fuera así, poder realizar ajustes o cambios en el tratamiento (tanto cardiológico como oncológico) de forma precoz para prevenir los efectos tóxicos cardiológicos sin empeorar su pronóstico oncológico.

Otro aspecto que se estudia en el Cardiac Care es si el tratamiento con IECA/ARA II y/o betabloqueantes en pacientes que presentan elevación de troponina (por lo tanto, a priori de mayor riesgo de presentar cardiotoxicidad) prevenía de una posible disfunción de VI o incluso de insuficiencia cardiaca en un futuro. Los IECA-ARA II y betabloqueantes han demostrado ser efectivos reduciendo la mortalidad y morbilidad en todos los estadios de la insuficiencia cardiaca y en la prevención de progresar de una disfunción de VI asintomática a sintomática ⁽⁷⁾. Partiendo de esta evidencia se han realizado múltiples estudios para valorar el efecto de los tratamientos neurohormonales en pacientes que reciben terapias contra el cáncer que puedan ser cardiotóxicas. Los estudios han sido muy heterogéneos tanto en el tratamiento propuesto como a qué pacientes se les pautaba (desde estudios en los que se pautaba tratamiento previo al inicio del tratamiento quimioterápico sin haber presentado cardiotoxicidad, otros en los que se pautaba al objetivar disfunción de VI, estudios con tratamiento sólo de betabloqueantes, otros con IECA-ARA -II y betabloqueante…). Algunos de ellos parecían demostrar que el tratamiento neurohormonal era también beneficioso en el contexto quimioterápico y en otros dicho beneficio no se pudo demostrar. Cardinale et al ⁽⁸⁾ observaron que el tratamiento precoz con enalapril prevenía la cardiotoxicidad y los efectos secundarios posteriores en pacientes con evidencia de daño miocárdico (elevación de troponina I) tras haber recibido tratamiento con altas dosis de quimioterapia. Los resultados del estudio demostraban el papel de la troponina I para detectar pacientes de alto riesgo (aquellos que presentaban elevación precoz de dicho marcador tras recibir altas dosis de tratamiento quimioterápico) y que se beneficiaban del tratamiento con enalapril ya que con dicho tratamiento mejoraban los eventos cardiológicos y se preservaba la función de ventrículo izquierdo. En un estudio posterior ⁽⁹⁾, observaron que el tratamiento precoz de la miocardiopatía inducida por antraciclinas (definida en el estudio como detección de FEVI menor o igual al 45% excluyendo otras causas de miocardiopatía que no fuera el tratamiento oncológico) permitía la recuperación de la FEVI y tenía un impacto positivo en los eventos cardiológicos. El tratamiento cardiológico consistía en enalapril hasta 20 mg/día (o máxima dosis tolerada) y si toleraban al menos 5 mg/día de enalapril se añadía carvedilol al tratamiento. En este estudio los dos predictores independientes para la recuperación de la FEVI fueron el tiempo hasta el inicio del tratamiento para la insuficiencia cardiaca (cuanto menos tiempo se tardara en pautar el tratamiento cardiológico más probable que se produjera la recuperación cardiológica) y la buena clase funcional de la NYHA. Por lo tanto, se destacaba la importancia de la detección e inicio precoz del tratamiento para prevenir tanto el deterioro de FEVI como de eventos cardiológicos asociados. Respecto a los ARA-II, en el estudio de Nakamae et al ⁽¹⁰⁾ observaron que cuando los pacientes eran tratados con valsartan junto con el tratamiento quimioterápico, se prevenían los cambios inducidos por el tratamiento contra el cáncer incluidos elevación de biomarcadores (excepto ANP). Con respecto a los betabloqueantes, inicialmente se fueron publicando casos aislados sobre el beneficio del carvedilol. Kalay et al ⁽¹¹⁾ realizaron un estudio donde demostraron que la coadministración de carvedilol junto con el tratamiento quimioterápico preservada la función de ventrículo izquierdo. En el estudio OVERCOME ⁽¹²⁾ se aleatorizó a los pacientes que iban a recibir tratamiento quimioterápico en dos grupos: uno de ellos recibía tratamiento con enalapril y carvedilol y el otro era el grupo control. Concluyeron que dicha estrategia podría prevenir la disfunción de VI en pacientes con enfermedades hematológicas malignas que requirieran tratamientos quimioterápicos a altas dosis.

Sin embargo, otros estudios más recientes, no consiguieron demostrar dichos beneficios. El estudio PRADA ⁽¹³⁾ fue diseñado para determinar si el tratamiento con ARA-II (candesartan) o betabloqueante (metoprolol) mejoraba la cardiotoxicidad asociada a tratamientos con antraciclinas y/o trastuzumab y radioterapia. El descenso del FEVI en el grupo de candesartan fue menor que en el del placebo (no así en el grupo del metoprolol). Pero este estudio no estratificó a los pacientes con o sin elevación de marcadores de daño miocárdico. Posteriormente, Guglin et al ⁽¹⁴⁾ objetivaron menores tasas de cardiotoxicidad en mujeres que recibían tratamiento con trastuzumab y antraciclinas si se les añadía tratamiento con lisinopril o carvedilol. En ambos grupos (aquellos tratados con lisinopril y los tratados con carvedilol) presentaron supervivencias más largas libres de cardiotoxicidad comparados con el grupo placebo. A su vez, en ambos grupos se objetivaron menos interrupciones del tratamiento con trastuzumab con lo que ello implicaba en el pronóstico de su enfermedad oncológica.

En las guías clínicas de cardio-oncología, se recomienda que en caso de objetivarse datos de DCRTC asociado al tratamiento con antraciclinas, se clasifique primero en sintomáticas y asintomáticas y en cada uno de dichos grupos se determinan distintos subgrupos dependiendo del grado de severidad (leve, moderado, severo o muy severo). Se recomienda tratamiento de insuficiencia cardiaca en pacientes con DCRTC sintomática o DCRTC moderada (definida como nueva disminución de FEVI igual o mayor a 10% que conlleve una FEVI entre 40-49% o nueva disminución de FEVI menor del 10% que lleve a una FEVI entre 40-49% y nueva disminución del SLG mayor del 15% o nueva elevación de biomarcadores) o severa asintomática (nueva disminución del FEVI por debajo del 40%). Para los pacientes con DCRTC asintomático leve (FEVI igual o mayor del 50% y nuevo descenso del SLG mayor del 15% y/o nueva elevación de biomarcadores) se debe considerar tratamiento con IECA/ARA-II y/o tratamiento betabloqueantes. Las guías reconocen que dichas recomendaciones están basadas en estudios pequeños y que se requieren estudios más amplios.

Al existir estudios tan heterogéneos con resultados diferentes, el estudio Cardiac Care se realizó para intentar demostrar el beneficio del tratamiento recomendado en las guías clínicas de cardio-oncología, es decir si los pacientes con elevación de biomarcadores (que se consideran por lo tanto de riesgo de presentar cardiotoxicidad) se benefician de tratamiento con ARA-II y betabloqueante.

---

Resumen del trabajo elegido

El Cardiac Care Trial es un estudio que se comenzó a realizar antes de la publicación de las guías clínicas de cardio-oncología pero que sus resultados se publicaron después. Y sus hallazgos llevan a reflexionar sobre parte de las recomendaciones de dichas guías.

Como ya se ha comentado en el apartado anterior, los estudios realizados antes del Cardiac Care Trial sobre el efecto del tratamiento cardioprotector en pacientes de alto riesgo eran muy heterogéneos. Se realizaron con distintos principios activos, distintos grados de riesgo, toxicidad… con lo que realizar unas recomendaciones concretas y específicas para la práctica clínica diaria resultaba difícil. En este aspecto el Cardiac Care Trial estudió dos aspectos concretos en el seguimiento de pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas:

1. Valorar si la monitorización con TnI identifica correctamente a pacientes con riesgo de presentar disfunción sistólica durante el tratamiento con antraciclinas a altas dosis.
2. Valorar si los pacientes identificados como de alto riesgo (aquellos que presentaban elevación de TnI) se benefician de recibir tratamiento cardioprotector con candesartan y carvedilol.

Para analizar estos dos aspectos el diseño del estudio fue multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y ciego. Se incluyeron en el estudio pacientes con cáncer de mama o linfoma no Hodgkin que iban a recibir tratamiento con antraciclinas a altas dosis (se excluyeron a pacientes que iban a recibir dosis acumulada de epirrubicina equivalente a <300 mg/m²). Para intentar disminuir sesgos, sólo se incluyeron aquellos casos que no presentaban cardiopatía previa (FEVI igual o mayor al 50% estudiado con RM) y sin comorbilidades significativas (más allá del proceso oncológico). Además de excluir también a aquellos que ya estuvieran en tratamiento con IECA, ARA-II, que presentaran hipo e hipertensión o que hubieran recibido tratamiento previo con antraciclinas. De los 424 candidatos, 175 fueron incluidos en el estudio.

Las mediciones de imágenes cardiológicas se realizaron mediante RM con lo que se minimizaron al máximo las posibles variabilidades que pudieran darse con otras pruebas de imagen como la ecocardiografía. Y el biomarcador medido fue la troponina I con métodos del mismo laboratorio.

El diseño del estudio fue establecido de la siguiente manera: tras comprobar que un paciente cumplía los criterios de inclusión y ninguno de exclusión, se realizaba la RM y la medición de la concentración de troponina antes de cada ciclo de tratamiento. Los pacientes que presentaban elevación de troponina se aleatorizaban. Podían ser aleatorizados desde el ciclo 2 hasta el ciclo 6. El umbral de la concentración de troponina para aleatorizar fue igual o mayor de 5 ng/L para el ciclo 2 e igual o mayor de 23 ng/L para los ciclos del 3 al 6. Los pacientes aleatorizados eran asignados al grupo que recibía tratamiento cardioprotector o al grupo de tratamiento estándar. Esta asignación fue 1:1 y se minimizaron las diferencias en ambos grupos con respecto a factores pronósticos como edad (menor o igual a 65 años frente a mayores de 65 años), FEVI de base (menor del 60% frente a igual o mayor al 60%) y dosis de epirubicina acumulada prevista (300 o mayor de 300 mg/m²). El tratamiento cardioprotector consistió en iniciar tratamiento con candesartan 8 mg/día y aumentar hasta 16 ó 32 mg/día. Con respecto al carvedilol se iniciaba con 6,25 mg (2 veces al día) y se aumentaba hasta 12,5 o 25 mg (dos veces al día). El tratamiento con carvedilol y candesartan se pautaba en los primeros 14 días desde la aleatorización y se continuaba hasta finalizar o retirar del estudio. Las dosis se ajustaban según tensión arterial, frecuencia cardiaca y función renal.

Los resultados fueron valorados de la siguiente manera: el resultado primario de eficacia fue valorar cambios en la FEVI. Comparar la FEVI basal (inicio del estudio) con la FEVI que presentaban a los 6 meses de acabar el tratamiento con antraciclinas y comparar dichos cambios en los dos grupos aleatorizados. A su vez, determinar si elevaciones precoces de troponina durante el tratamiento con antraciclinas identificaban correctamente a pacientes de alto riesgo. Para ello, uno de los resultados secundarios de eficacia fue ausencia de cambios en FEVI en el grupo de bajo riesgo (no aleatorizados). Los límites para valorar cambios de FEVI fueron de +/-2%.

Otros resultados de eficacia secundaria estudiados fueron cambios en el strain longitudinal global y en el strain circunferencial, masa de ventrículo izquierdo, área de aurícula izquierda y concentración de troponina.

También se recogieron eventos clínicos sucedidos como muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca de nueva aparición, RM adicionales, elevaciones de troponina que cumplían criterios de DCRTC asintomática, frecuencia cardicaca, tensión arterial y resultados de seguridad.

Además, el diseño del estudio se planificó para realizar comparaciones adicionales de medidas de cardiotoxicidad entre pacientes del grupo de bajo riesgo (no aleatorizados) con los de alto riesgo (aleatorizados). Se comparó la magnitud del incremento de la concentración de troponina en ambos grupos para determinar si el protocolo del estudio identificaba a pacientes con riesgo de cardiotoxicidad.

Respecto a los pacientes que se reclutaron para el estudio la mayoría tenían cáncer de mama (78,8%), mientras que el resto presentaban linfoma no Hodgkin (2,2%). Además presentaban las siguientes características:

• en el grupo aleatorizado, la mayoría fueron reclutados en el ciclo 2

---

Figura 1.

---

• en proporción, los pacientes con linfoma no Hodgkin fueron más aleatorizados

---

Figura 2.

---

• los FRCV fueron poco frecuentes en ambos grupos
• la dosis media de antraciclinas era mayor en los aleatorizados
• la radioterapia era más frecuente en el grupo de los no aleatorizados

---

Figura 3.

---

Respecto al grupo aleatorizado asignado a tomar tratamiento cardioprotector:

• 68,9% de los pacientes cumplieron el tratamiento hasta los 6 meses (una de ellas suspendió el candesartan durante dos meses, pero continuó con el carvedilol)
• 6,9% no lo recibió por comorbilidades e infección por Covid-19
• 4,1% suspendieron ambos tratamientos cardioprotectores a los 2 meses por síntomas de mareo probablemente en relación a hipotensión arterial.
• La tensión arterial y la frecuencia cardiaca fueron más bajas en el grupo de tratamiento cardioprotector a los 6 meses. Respecto a la FC, se objetivó una mayor reducción a los 6 meses en dicho grupo. La diferencia media estimada fue de -11 latidos por minuto (IC del 95% entre -18 a -4; p= 0,03)

---

Figura 4.

---

En relación a las cifras de tensión arterial (tanto sistólica como diastólica) que se objetivaron más bajas en el grupo de tratamiento cardioprotector, las diferencias con respecto al grupo de tratamiento estándar no fueron estadísticamente significativas (en TA sistólicas: -7 mmHg (IC del 95% de -17 a 2; p=0,12) y en TA diastólicas: -6 mmHg (IC del 95% -13 a 0,2; p=0,06).

---

Figura 5.

---

Los resultados que se obtuvieron durante el estudio fueron los siguientes:

FEVI

Dentro del grupo aleatorizado, no se objetivaron cambios significativos en la FEVI entre los que recibieron tratamiento cardioprotector y los que recibieron tratamiento estándar. La diferencia media de la FEVI entre los dos grupos fue de -0,37% (IC del 95% entre -3,59 y 2,85; p=0,82).

---

Figura 6.

---

Por otro lado, en el grupo de no aleatorizados, no se consiguió demostrar que no había cambios en la FEVI antes y tras 6 meses de finalizar el tratamiento. La diferencia media fue sólo de 2,87% (con un IC del 95% entre 1,63% a 4,1%), pero al haberse establecido un límite de +/-2% no se consiguió ese objetivo.

Se realizó además un análisis post-hoc para valorar la diferencia media estimada de la FEVI a los 6 meses entre los grupos aleatorizados pero incluyendo sólo a los pacientes que cumplieron con el tratamiento cardioprotector de forma completa. La diferencia media estimada de la FEVI a los 6 meses entre los dos grupos fue de -0,7 (IC 95% -4,3 a 2,9; p=0,70).

---

Concentración de troponina

La concentración de troponina aumentó progresivamente durante el tratamiento quimioterápico en todos los grupos. Por el diseño del estudio, estas concentraciones eran más elevadas en el grupo aleatorizado. La diferencia en las medida de troponina media entre el grupo que recibía tratamiento cardioprotector y tratamiento estándar fue de -1,55 ng/L (IC del 95% entre -17,56 y 14,45; p=0,85).

---

Medidas de RM

Dentro de los parámetros que se midieron y compararon, en uno de los que sí se objetivaron diferencias entre el grupo de cardioprotección y el tratamiento estándar fue el volumen telediastólico de VI (VTDVI ml/m2) ajustado por superficie corporal. La diferencia media estimada fue de 6 ml/m2 (con IC 95% entre 0,6 y 1,4; p=0,03).

---

Figura 7.

---

Sin embargo, no se objetivaron diferencias significativas en el strain longitudinal global, en el strain circunferencial, en la masa ventricular izquierda ni en el área de aurícula izquierda.

Se realizaron además comparaciones entre el grupo de alto riesgo aleatorizado a tratamiento estándar y el grupo de bajo riesgo (no aleatorizado). En estas mediciones tampoco objetivaron diferencias significativas. Las medias de los cambios de FEVI de ambos grupos fueron similares (tanto en las medidas no ajustadas como las ajustadas). A su vez, en todo el resto de parámetros que se midieron por RM, no se objetivaron diferencias entre ambos grupos.

---

Resultados clínicos

No se produjo ninguna muerte por causa cardiovascular ni se objetivó ningún caso de fibrilación auricular durante el estudio.

Se produjo un caso de insuficiencia cardiaca. Se encontraba dentro del grupo de tratamiento estándar y recibió tratamiento de insuficiencia cardiaca (incluido candesartan). En la RM a los 6 meses la FEVI estaba recuperada

No hubo ningún caso que cumpliera criterios de CTRCD (descenso de 10 puntos de FEVI o descenso de FEVI que quedara por debajo del 50%). A su vez, el criterio de CTRCD por descenso de >15% del SLG fue poco frecuente.

El daño miocárdico crónico definido como elevación de TnI tras dos meses de completar el tratamiento quimioterápico fue común y similar en pacientes no aleatorizados (32,1%) y en el grupo de cardioprotección (35,7%) pero fue mayor en el grupo aleatorizado a tratamiento estándar (60%). Las elevaciones altas de Tn ( >80 ng/L) estuvieron limitadas a los grupos aleatorizados.

---

Resultados de seguridad

Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo aleatorizado a tratamiento cardioprotector (71,4% de pacientes tuvieron al menos un efecto secundario en comparación con un 10,3% en el grupo de tratamiento estándar y 12,7% en el grupo no aleatorizado). La mayoría probablemente relacionada con dicho tratamiento: mareo/síncope, hipotensión arterial, palpitaciones y tromboembolismo venoso. Pero tras finalizarlo no hubo ningún paciente que presentara hipotensión o bradicardia tal como estaba definida en el protocolo del estudio.

Respecto a la hiperpotasemia, ésta fue más común en el grupo aleatorizado (y dentro de dicho grupo fue más frecuente en el grupo de cardioprotección). A su vez, el deterioro de función renal fue más común en el grupo aleatorizado pero en este caso fue más frecuente en el grupo que recibió tratamiento estándar.

---

Discusión

Las principales conclusiones del estudio fueron que tras seis meses de haber recibido tratamiento con antraciclinas, el tratamiento combinado de candesartan y carvedilol no previno pequeños descensos de FEVI o impacto en medidas secundarias de CTRCD. A diferencia de otros estudios, a pesar de que el protocolo del Cardiac Care identificó adecuadamente a aquellos que presentaron elevación de TnI para considerarlos de alto riesgo, el grado de CTRCD fue leve y no se demostró diferente al grupo de bajo riesgo no aleatorizado (por no presentar elevación significativa de TnI). Con lo que no se consiguió una evidencia robusta que respalde la recomendación de las guías.

Hay que resaltar que el porcentaje de cardiotoxicidad objetivado hasta ahora en estudios previos era mayor de lo que se detectó en el Cardiac Care, es decir, el deterioro de FEVI a los 6 meses que se objetivó fue menor que en estudios previos. De hecho, en los estudios más recientes el grado de CTRCD observado es menor que en las series históricas. Esto podría ser explicado porque los estudios más antiguos solían ser pequeños, con uso de dosis mayores de antraciclinas, heterogenicidad entre los participantes (mayor tasa de factores de riesgo cardiovascular, comorbilidades cardiovasculares, tipos de cáncer, protocolos de QT, diferencia en el seguimiento, duración de los estudios…). Además la FEVI se medía por ecocardiograma. Con la mejoría de los protocolos, dosis y medición de FEVI por RM, en los trabajos más recientes parece objetivarse un menor porcentaje de cardiotoxicidad. Habría que considerar que las caídas de FEVI observadas en el estudio Cardiac Care son pequeñas y parecen no tener implicaciones inmediatas individuales, pero aplicadas a toda la población estas caídas podrían conferir un aumento de riesgo general de disfunción cardiaca e insuficiencia cardiaca.

En el estudio Cardiac Care se estudió a su vez el uso de la troponina como marcador precoz para identificar a pacientes de riesgo que puedieran presentar cardiotoxicidad. A diferencia de otros estudios previos, sí se identificaron y se aleatorizaron a los pacientes de “a priori” alto riesgo (aquellos que presentaban elevación de TnI) para pautar tratamiento cardioprotector. Sin embargo, la diferencia en el deterioro de FEVI fue similar en pacientes de bajo riesgo (no aleatorizados por no presentar elevación de troponina) y los aleatorizados (aún con diferencias sustanciales en las concentraciones de TnI). La troponina es un buen marcador y la correlación de la elevación de TnI y la FEVI está demostrada en cardiopatía isquémica⁽¹⁶⁾ pero no está tan clara dicha relación en el daño miocárdico difuso o no asociado a isquemia. Como ya se ha comentado previamente, en estudios previos como el de Cardinale⁽³⁾ y el metaanálisis que se realizó en 2020⁽⁴⁾ parecía demostrarse que la elevación de troponina estaba relacionada con riesgo de presentar cardiotoxicidad pero esto no se pudo demostrar en el Cardiac Care por lo que harán falta más estudios para determinar la utilidad de la troponina I en estos casos. Otro de los aspectos que se observaba en estudios previos sobre el uso de betabloqueante como prevención de cardiotoxicidad en pacientes en tratamiento con antraciclinas como el de Nabati⁽¹⁸⁾ era que en el grupo de pacientes que recibían tratamiento con carvedilol presentaban menores niveles de troponina. Dicho hallazgo tampoco se observó en el Cardiac Care donde no hubo disminución de troponina I en el grupo aleatorizado a tratamiento cardioprotector. Por lo que a pesar de que parece que la TnI es un buen marcador de daño miocárdico, el estudio Cardiac Care subraya la importancia de estudiar otros marcadores de CTRCD antes de adoptarlos en la práctica clínica. Por lo tanto, estos hallazgos ponen en duda el beneficio de la recomendación de las guías que abogan por pautar tratamiento cardioprotector basado en la monitorización de TnI para identificar a pacientes de riesgo de presentar CTRCD por antraciclinas, proponiendo pautar tratamiento cardioprotector a pacientes con los niveles más altos de TnI.

Otra de las mediciones que se recomienda en las guías para detección precoz de cardiotoxicidad es el strain. En este estudio se observó un pequeño deterioro de strain global y logitudinal en todos los grupos pero no hubo diferencias en estos marcadores precoces de disfunción entre los grupos aleatorizados. Y el deterioro de >15% fue poco frecuente a los 6 meses. Sí que se objetivó aumento del volumen telediastólico en el grupo que recibió tratamiento cardioprotector pero este dato probablemente esté relacionado con el tratamiento betabloqueante (al disminuir la frecuencia cardica, consecuentemente aumenta el llenado y el volumen latido).

Otro de los puntos a destacar del estudio es que los pacientes aleatorizados a tratamiento cardioprotector (candesartan y carvedilol) fueron cumplidores ya que se objetivaron cambios en la frecuencia cardiaca y el volumen telediastólico de VI. Sin embargo, el tratamiento fue mal tolerado por varios participantes: el 31% de los pacientes tuvieron que suspenderlo o no lo iniciaron en los primeros dos meses de la aleatorización. Dentro de las causas para cesar el tratamiento estaban los síntomas probablemente asociados a efectos secundarios del tratamiento cardioprotector como mareo (pero sin embargo, este porcentaje de no adherencia al tratamiento fue menor en el estudio PRADA). La astenia fue más frecuente en el grupo aleatorizado a tratamiento estándar. Este resultado fue inesperado ya que la astenia suele ser uno de los efectos adversos de los betabloqueantes. Este alto porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento hace que no se pueda excluir un pequeño efecto del tratamiento y sería importante confirmar o no su beneficio antes de pautarlo de forma generalizada como recomiendan las guías clínicas. Además, como ya se ha comentado previamente, el tratamiento con candesartan y carvedilol no redujo el cambio en la concentración de TnI (desde el inicio hasta los 2 meses de acabado el tratamiento quimioterápico). Tal como estaba diseñado el estudio los participantes con las concentraciones más elevadas de TnI (cualquier medida por encima de 80 ng/L) fueron aleatorizados. El daño miocárdico crónico definido como elevación persistente de TnI por encima del percentil 99 después de dos meses de finalizar el tratamiento quimioterápico fue común en los tres grupos.

En resumen, los hallazgos del estudio muestran que el beneficio del tratamiento combinado con candesartan y carvedilol es incierto y que éste no fue bien tolerado. Por lo que se requieren futuras investigaciones para entender los factores que determinan la evolución a una disfunción cardiaca tardía con una monitorización más prolongada de imagen y seguimiento clínico. A pesar de que en estudios más antiguos como el de Cardinale ⁽¹⁾ parecía objetivarse que el tratamiento betabloqueante podía proteger del deterioro de la FEVI en pacientes en tratamiento con antraciclinas, este efecto no se ha visto en otros estudios como el CECCY trial ⁽¹⁷⁾ que también analizó el efecto del carvedilol en pacientes que iban a recibir tratamiento con antraciclinas. En este estudio tampoco se demostró que el carvedilol tuviera impacto en la incidencia precoz de la reducción de la FEVI, aunque a diferencia del Cardiac Care, sí se objetivó menor elevación de TnI y menor deterioro de la función diastólica.

En este aspecto se está llevando a cabo el estudio Cardiotox Trial ⁽¹⁵⁾ para evaluar el impacto clínico de administrar cavedilol (hasta dosis máximas toleradas) en la incidencia de cardiotoxicidad (definida como reducción de la FEVI -determinada por ecocardiografía-, muerte cardiovascular o evento adverso mayor a los 12 meses). Se van a incluir pacientes con diagnóstico de cáncer que van a recibir tratamiento con antraciclinas y se van a aleatorizar en dos grupos: uno comenzará con tratamiento con carvedilol hasta dosis máximas toleradas y el otro tratamiento estándar. Se recogerán datos al inicio, 3, 6 y 12 meses del tratamiento que incluirá biomarcadores y datos ecocardiográficos entre otros. El objetivo primario es la cardiotoxicidad moderada tal como está descrita en las guías (es decir, nueva disminución de FEVI de al menos 10% con FEVI por debajo del 50%), muerte cardiovascular, IAM, visita a urgencias/ingreso por insuficiencia cardiaca o arritmias clínicamente significativas en los 12 meses. El hecho de incluir sólo betabloqueante como tratamiento cardioprotector se basa en la teoría de que la activación neurohormonal sucede posteriormente en el continuum de la cardiotoxicidad, por lo que eso podría explicar los resultados variados que se obtienen con los estudios realizados que incluyen tratamiento de bloqueo neurohormonal. Mientras que los betabloqueantes podrían actuar al inicio del proceso de daño en el cardiomiocitos. Además los betabloqueantes han demostrado que reducen la apoptosis en módelos de isquemia-reperfusión y podrían disminuir la inflamación miocárdica.

Teniendo en cuenta que el pronóstico de los pacientes oncológicos está mejorando con los nuevos tratamientos es de vital importancia detectar precozmente la cardiotoxicidad antes de que se haga irreversible y pautar el tratamiento efectivo que revierta dicha toxicidad para así no ensombrecer el pronóstico de estos pacientes por aumento de morbi-mortalidad cardiovascular. La principal conclusión tras los resultados del estudio Cardiac Care es que hacen faltan estudios que demuestren cuáles son los métodos de diagnóstico que detecten de forma eficaz a los pacientes en riesgo de presentar cardiotoxicidad y a su vez estudios para saber qué tratamiento habria que pautar a estos pacientes.

---

Conclusión

Hacen falta más estudios para valorar la utilidad de la TnI (como marcador para detectar cardiotoxicidad) y  sobre el tratamiento para prevención y tratamiento de dicha toxicidad.

---

---

Bibliografía

1. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015; 131:1981-8.
2. Van der Pal HJ, van Dalen EC, Hauptmann M, et al. Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long term folow-up study. Arh Intern Med 2010; 170:1247-55
3. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A, Colombo N, Boeri M, Lamantia G, et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undegoing high-dose chemotherapy. Ciculation 2004; 109: 2749-2754
4. Michel L, Mincu RI, Mahabadi AA, Settelmeier S, Al-Rashid F, Rassaf T, Tozeck M. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2020; 22: 350-361
5. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Astegginao R, Aznar Mc, Bergler-Klein J, Boriani G, Cardinale D, Cordoba R, Cosyns B, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with th European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur HeartJ: 2022; 43:4229-4361
6. Dong H, Yao L, Wang M, Wang M, LiX, Sun X, Yu X, Guo J, LiX, XuJ. Can ACEI/ARB prevent the cardiotoxicity caused by chemotherapy in early-stage breast cancer?-a meta-analysis of randomized controlled trials. Transl Cancer Res. 2020 Nov; 9(11):7034-7043
7. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-691
8. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT, et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensi-converting enzume inhibition. Circulation 2006; 114: 2474-81.
9. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, Rubino M, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM. Anthracycline-induced Cardiomyopathy: clinical releance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010 Jan 19; 55 (3): 213-20.doi:10.1016/j.jacc.2009.03.095.PMID:20117401
10. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y, et al. Notable Effects of Angiotensin II Receptor Blocker, Valsartan, on Acute Cardiotoxic Changes after Estándar Chemotherapy qith Cyclophosphamide, Doxorrubicin, Vincristine, and Prednisolone. Cancer 2005; 104: 2492-8
11. Kalay N, Basar E, Ozdogru I, et al. Protective Effects of Carvedilol Against Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2258-62
12. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domenech A, Ortiz-Pérez JT, de Caralt TM, Morales-Ruiz M, Perea RJ, Monzó M, Esteve J. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induce left ventricualr systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patientes submitted of Malignant hEmopathies). J AM Coll Cardiol. 2013 Jun 11;61(23): 2355-62.doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.072.Epub 2013 Apr10.PMID: 23583763
13. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fagerland MQ, Gravdehaug B, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Bratland A, Storas TH, et al. Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy (PRADA): a 2x2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J, 2016; 37: 1671-1680.doi: 10.1093/eurheartj/ehw022
14. Guglin M, Krischer J, Tamura R, FinkA, Bello-Matricaria L, McCaskill-Stevens W, Munster PN. Randomized trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent trastuzumab cardiotoxicity in patients with breast cancer. J Am Coll CArdiol. 2019 Jun 11; 73 (22): 2859-2868. doi: 10.1016/j. jacc. 2019.03.495. PMID: 31171092; PMCID: PMC6557296
15. Costa IBSDS, Furtado RHM, Drager LF, de Barros E Silva PGM, Melo MDT, Araruna P, Bacchiega BC, Cauduro S, Walter E, Fialho GL, Silvestre O, Damiani LP, Barbosa LM, Luz MN, Silva ACA, de Mattos RR, Saretta R, Rehder MHHS, Hajjar LA, Lopes-Fernandez T, Dent S, Gibson CM, Lopes RD, Kalil Filho R; on behalf the CARDIOTOX Investigators. Effects of carvedilol on the prevention of cardiotoxicity induced by anthracyclines: Design and rationale of the CARDIOTOX trial. Am Heart J. 2025 Jul; 285: 1-11. Doi: 10.1016/j.ahj.2025.02.014. Epub 2025 Febr 2022. PMID: 39988204
16. Thygesen K, Mari J, Katus H, et al. Recommendations for the use of cardiaca troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J 2010; 31:2197-204
17. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley MR Jr, das Dores Cruz F, Goncalves Brando SM, Rigaud VOC, Higuchi-Dos Santos MH, Hajjar LA, Kalil Fiho R, Hoff PM, Sahade M, Ferrari MSM, de Paula Costa RL, Mano MS, Bittencourt Viana Cruz CB, Abduch MC, Lofrano Alves MS, Guimaraes GV, Issa VS, Bittencourt MS, Bocchi EA. Carvedilol por Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol. 2018 May 22; 71 (20): 2281-2290.doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.049. Epub 2018 Mar 11. PMID:29540327
18. Nabati M, Janbabai G, Baghyari S, Esmaili K, Yazdani J. Cardioprotective Effects of Carvedilol in Ihibiting Doxorubicin-induced Cardiotoxicity. J Cardiovasc Pharmacol. 2017 May; 69 (5): 279-285.doi: 10.1097/FJF.0000000000000470.pmid: 28141699.

---