El tratamiento con antraciclinas induce una disminución temprana de la contractilidad cardiaca en pacientes de bajo riesgo con cáncer de mama

La quimioterapia con antraciclinas es la piedra angular del tratamiento actual del cáncer de mama, mostrando ser una terapia muy efectiva, pero con un riesgo de toxicidad cardiovascular dependiente de los factores del paciente. Esta toxicidad cardiovascular se manifiesta principalmente como insuficiencia cardiaca, la cual puede disminuir la calidad de vida de los sobrevivientes de esta neoplasia a largo plazo. Hay pocos estudios que hacen referencia a la incidencia de cardiotoxicidad por antraciclinas en pacientes considerados de bajo riesgo, catalogados así por la ausencia de enfermedad cardiovascular previa, de factores de riesgo cardiovascular mayores y tener una edad menor. El impacto clínico que puede tener la cardiotoxicidad en este grupo se puede extender por décadas, precisamente por tratarse de pacientes jóvenes. La hipótesis del artículo analizado es que la disfunción cardiaca relacionada a la terapia oncológica, de acuerdo con la nueva definición, es detectable incluso entre pacientes clasificadas como riesgo bajo y puede ser reversible después de un año del tratamiento oncológico ⁽¹⁾.

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Antecedentes

El cáncer de mama (CM) es el cáncer femenino más común a nivel mundial, describiéndose cifras en el Reino Unido de 55,000 nuevos casos por año (15%) con una predicción de incremento hasta del 2% para el 2035 ⁽²⁾. En Estados Unidos se tiene una incidencia estimada de 2.3 millones de casos por año ⁽³⁾. La incidencia de esta neoplasia en mujeres ha incrementado con la edad, donde más del 80% del CM se diagnostica en mayores de 50 años y lidera la causa de muerte por cualquier tipo de cáncer a nivel mundial con 685,000 muertes en 2020 ⁽²⁾. Se ha visto un incremento marcado en el diagnóstico en mujeres menores de 50 años (1.4% anual) en los Estados Unidos; en contraste la mortalidad global del CM en dicho país ha disminuido continuamente entre 1989-2022 traduciéndose en un 44% (517,900) menos muertes durante dicho periodo ⁽⁴⁾ y en general una supervivencia global a 5 años de más del 90% ⁽³⁾.

Los datos de mayor relevancia para nuestra revisión que nos muestran estas estadísticas, son el incremento en el diagnóstico de CM en mujeres menores de 50 años y la mejoría en las cifras de mortalidad; esto se traduce en una población con esta patología con menores FRCV y también en una supervivencia posterior a la curación que puede ser de décadas, por lo que debemos enfatizar en disminuir los riesgos cardiotóxicos de la terapia contra el cáncer, que pueda permitir mejor calidad de vida a largo plazo a estos sobrevivientes.

Las antraciclinas son consideradas la base de la quimioterapia (QT) contra el CM, siendo la cardiotoxicidad (CTox) uno de sus principales efectos adversos. Los mecanismos de lesión inducidos por la QT fueron descritos de manera inicial por Ewer y Lippman, quienes desarrollaron un sistema basado en la presencia de anormalidades estructurales y la reversibilidad funcional del daño. De acuerdo con lo anterior se estableció una distinción entre un tipo de lesión (CTox tipo 1) y un tipo de disfunción (CTox tipo 2). El tipo de lesión que se ha asociado a la QT con AC es el tipo 1, el cual se ha determinado como irreversible ⁽⁵⁾. Dentro de este tipo de lesión se ha hecho una distinción entre una forma aguda (1 semana) similar a la miocarditis y una crónica que se establece dentro del primer año del tratamiento o de manera más tardía después de este periodo; ésta se caracteriza histológicamente por vacuolización citoplasmática debido a inflamación del retículo sarcoplásmico y la mitocondria, así como una disrupción de organelos, muerte de los miocitos, pérdida y/o desarreglo miofibrilar. La teoría que prevalece como causa de esta lesión es la del hierro y los radicales libres: reductasas en los cardiomiocitos catalizan la adición de un electro a la quinona de las antraciclinas, lo que lleva a la formación de una semiquinona que posteriormente regenera el estado de quinona al reducir el oxígeno molecular a un anión superóxido y su producto, el peróxido de hidrógeno; éste a su vez interactúa con hierro de bajo peso molecular y genera un estrés oxidativo (Reacción de Fenton) cuya consecuencia es la modificación de lípidos, proteínas, y daño al ADN genómico y mitocondrial. Otro mecanismo propuesto adicional al previo es la inhibición de la topoisomerasa 1-β en los cardiomiocitos, como un mediador clave de esta toxicidad; por lo tanto, las AC inducen un daño al ADN y dificultan su reparación, que son también los mismos mecanismos que le confieren su efectividad para ocasionar la muerte de células tumorales ⁽⁵⁾.

En el año 2022 fueron publicadas finalmente las guías de cardio-oncología de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) en conjunto con la Sociedad Europea de Hematología, la Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología así como la sociedad Internacional de Cardio-Oncología, en donde se estableció la definición actual de Disfunción Cardíaca Relacionada a la Terapia Oncológica (DCRTO) así como los algoritmos de estratificación de riesgo, seguimiento durante el tipo de QT y conductas apropiadas para manejo de complicaciones ⁽⁶⁾. La DCRTO se dividió inicialmente en su presentación clínica: sintomática y asintomática, y posteriormente en su severidad (leve, moderada o severa), y es necesaria la determinación de la función sistólica del ventrículo izquierdo mediante un ecocardiograma transtorácico (ETT). Entonces tenemos como principio, la DCRTO asintomática leve que se presenta como una FEVI ≥50% y un nuevo descenso relativo en el strain global longitudinal (SGL) del ventrículo izquierdo en >15% del valor basal y/o un incremento nuevo en biomarcadores cardiacos (c-TnI/c-TnT > al percentil 99, BNP ≥35 pg/mL, NT-proBNP≥125 pg/mL). DCRTO asintomática moderada como una nueva reducción en la FEVI ≥10 puntos porcentuales para una FEVI de 40-49% o una nueva reducción en la FEVI <10 puntos porcentuales para una FEVI de 40-49% sumado a un descenso relativo del SGL >15% del valor basal o un incremento nuevo en biomarcadores cardiacos. DCRTO asintomática severa es una reducción nueva en la FEVI a <40%. En el caso de la DCRTO sintomática, los valores diagnósticos se basan en las guías de la ESC 2021 para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca, compilando en este contexto los síntomas típicos de falla cardiaca con la clasificación fenotípica de dicha guía como FEVI reducida (≤40%), FEVI moderadamente reducida (41-49%) y FEVI preservada (≥50%) ⁽⁷⁾.

Un aspecto importante para abordar en nuestra revisión es la estratificación de riesgo para CTox en los pacientes con tratamiento oncológico. La Sociedad de Falla Cardiaca y la Sociedad Internacional de Cardio-Oncología ⁽⁶⁾ elaboraron una herramienta para dicha estratificación, que contiene 7 rubros principales (enfermedad cardiovascular previa, hallazgos de imagen cardiaca, biomarcadores cardiacos, edad y FRCV, tratamiento actual del cáncer, exposición previa a otras terapias oncológicas y factores de riesgo de estilo de vida). En cada rubro podemos encontrar una característica específica y la puntuación de factor de riesgo que se le asigna a cada una de ellas, pudiendo ser de riesgo Muy Alto, Alto, Moderado 2 puntos, Moderado 1 punto o sin riesgo. De acuerdo con la cantidad de factores de riesgo se establece un nivel de riesgo para el paciente de la siguiente manera: Riesgo bajo (ningún factor de riesgo o un Moderado 1), Riesgo moderado (factores de riesgo moderado para un total de 2 a 4 puntos), Riesgo alto (factores de riesgo moderado para un total de ≥5 puntos o cualquier factor de alto riesgo) y Riesgo muy alto (cualquier factor de alto riesgo). Basándonos en esta herramienta bastante completa y minuciosa, y enfocándonos en la revisión a desarrollar, un ejemplo de una paciente de bajo riesgo en el contexto de CM sería una mujer sin enfermedad cardiovascular previa, sin FRCV, estudio de imagen cardiaca con FEVI normal y sin alteraciones estructurales, biomarcadores cardiacos basales normales, menor de 60 años, con tratamiento de base con AC previo a terapia objetivo, sin antecedentes de otros tratamientos oncológicos, no fumadora y con índice de masa corporal menor a 30 kg/m².

Considerando a los pacientes de bajo riesgo, que serán sometidos a tratamiento oncológico, se tiene un algoritmo de seguimiento, donde a todos los pacientes se les realizan de manera basal un ETT y determinación de biomarcadores, pero solo con seguimiento de rutina por el servicio de oncología y la referencia a cardiología se dará solo en caso de que se presenten datos de CTox. En cuanto a la vigilancia de este grupo de pacientes con tratamiento específico de AC, solo se considera realizar un nuevo ETT en el cuarto ciclo y a los 12 meses post-QT, asociado a determinación de biomarcadores cada 2 ciclos; no se considera en este grupo ningún tipo de intervención específica como prevención primaria de DCRTO a excepción de vigilancia en aparición de FRCV ⁽⁶⁾.

Existen muy pocos estudios o revisiones que se enfoquen en el seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer, que fueron catalogados durante su tratamiento como bajo riesgo, que nos ayuden a determinar cuál es el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular a largo plazo o sus efectos en mortalidad.

El de mayor relevancia como antecedente es el publicado por Maestrini et al, en el 2017 ⁽⁸⁾, realizado como parte del seguimiento del ensayo BETTER-CARE, donde se evaluó la presencia de cardiotoxicidad tardía en pacientes con CM de bajo riesgo cardiovascular tratadas con AC. Se incluyeron 98 mujeres, con una media de edad de 55 años, que habían participado previamente en una investigación de cardiotoxicidad temprana, y que se sometieron a un seguimiento promedio de seis años después de iniciar la quimioterapia. Estas pacientes, sin antecedentes cardiovasculares, habían recibido dosis estándar de epirrubicina (media: 399 mg/m²), y fueron evaluadas mediante resonancia magnética cardíaca (RMC), mapas T1 para volumen extracelular, ecocardiografía avanzada (Doppler tisular y strain) y biomarcadores sanguíneos. Se compararon con 34 voluntarias sanas de edad similar. A pesar de la exposición a quimioterapia y radioterapia en la mayoría de los casos, ninguna paciente presentó síntomas cardiovasculares ni fue diagnosticada con insuficiencia cardíaca durante el seguimiento. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se redujo en promedio 3.7%, pero permaneció por encima del 55% en todas las participantes, por lo que ninguna cumplió criterios para DCRTO. Sin embargo, se observaron diferencias sutiles entre el grupo tratado y los controles: mayor valor de T1 miocárdico nativo, alteraciones leves en strain longitudinal y radial, y niveles más altos de NT-proBNP, aunque todos dentro de los rangos normales. Pero es importante señalar que las pacientes que recibieron mayores dosis de antraciclinas (≥450 mg/m²) mostraron una disminución más pronunciada de la FEVI. No se observaron cicatrices miocárdicas en las imágenes con gadolinio ni diferencias en volumen o masa ventricular izquierda. Estos hallazgos indican que, aunque existen alteraciones subclínicas, la antraciclina en dosis estándar no produce efectos clínicamente relevantes en esta población de bajo riesgo, incluso a seis años de seguimiento.; las recomendaciones hechas al final por los autores respaldan lo publicado en 2022 por las guías europeas, de que no se haga un seguimiento mayor o intervenciones de cardioprotección a esta población.

Hacemos referencia a este artículo y al año en que fue realizado, para considerar que la tecnología en cuanto a resonancia magnética cardiaca (RMC) y a la sensibilidad de biomarcadores podría marcar diferencia significativa en los estudios más actuales.

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Resumen del trabajo elegido

La DCRTO es una complicación muy temida de la terapia oncológica basada en AC, las cuales continúan siendo la base terapéutica del tratamiento del CM. Los estudios que se han realizado para determinar la incidencia de la CTox por AC, y sobre los cuáles se basa las guías europeas de cardio-oncología del 2022 para emitir sus recomendaciones, han determinado que la aparición de esta complicación se asocia principalmente con pacientes que cuentan con FRCV o enfermedad cardiovascular previa; ante esto y la estratificación de riesgo obtenida por el Score HFA-ICOS, se recomienda un seguimiento muy poco acucioso en los caso de pacientes de bajo riesgo.

Estudios previos al del trabajo elegido, se han enfocado en pacientes con FRCV conocidos, predominando la Diabetes Mellitus y la hipertensión arterial sistémica.

El estudio que analizaré se enfocó en mujeres previamente sanas, con diagnóstico de CM y se usó la RMC para su seguimiento, el cual fue llevado por los investigadores en un periodo de un año.

Los autores destacan la importancia de realizar este tipo de estudios en pacientes de bajo riesgo, ya que gracias a la mejoría en los tratamientos actuales y la detección temprana de esta neoplasia, la supervivencia a 5 años asciende actualmente al 90% en países desarrollados y lo que en mi opinión destaca, es el impacto que la aparición de enfermedad cardiovascular, específicamente insuficiencia cardíaca, puedan tener en la calidad de vida del paciente sobreviviente y la elevación de los costos en los sistemas de salud para el manejo de dicha complicación, pensando en la cronicidad de la misma y las múltiples intervenciones farmacológicas o incluso invasivas que deben realizarse en esta población, sobre todo por las hospitalizaciones por descompensación y el riesgo de muerte de causa cardiovascular.

La importancia de la detección de la DCRTO, es que en los casos donde se presenta con una gravedad importante, puede ser motivo de valorar suspensión de terapia oncológica, lo cual impacta directamente en el pronóstico a corto plazo de los pacientes; la detección de esta complicación en pacientes de bajo riesgo, no ha sido abordada de manera muy frecuente, y los autores consideran que debe ponerse mayor atención a esta población, ya que la edad de diagnóstico del CM ha ido disminuyendo con el pasar de los años, situándose actualmente en hasta el 18% en menores de 50 años, que por esta característica demográfica, tienden a ser pacientes sin FRCV o enfermedad cardíaca previa. El impacto de la DCRTO en este grupo etario puede prolongarse por décadas.

La hipótesis principal del trabajo establece que la DCRTO basándose en las guías actuales, puede ser detectada incluso en mujeres catalogadas como bajo riesgo y es reversible después de un año posterior al tratamiento oncológico.

El estudio realizado fue multicéntrico, considerado una cohorte observacional, prospectiva y longitudinal, reclutando pacientes entre los años 2017 y 2020, en el Hospital Universitario de Duesseldorf y en el Marienhospital Duesseldorf, ambos en Alemania.

Los criterios de exclusión fueron principalmente aquellos pacientes con alguna contraindicación para realizar la RMC, tratamiento previo con AC por otro padecimiento oncológico, FRCV mayores, enfermedad cardiovascular previa y la ausencia de un consentimiento informado por escrito. En la figura 1 se puede observar cómo se realizó la inclusión de la población estudiada y el número final de la misma.

La totalidad de la muestra (59 pacientes), fue sometida a toma de laboratorio para determinación de biomarcadores, electrocardiograma, ETT y CMR de manera basal, a los 3 días después de finalizar el último ciclo y 12 meses posterior a finalizar el tratamiento con AC.

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Figura 1. Se explica el flujograma de obtención de la muestra final de 59 pacientes.

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Es importante destacar que la adquisición de la RMC se realizó con un scanner de 1.5 Teslas (Phillips), con doble ciego para quien adquirió las imágenes en cuanto al tipo de terapia y la línea de tiempo de la toma del estudio. El protocolo usado realizo adquisiciones de cine en cortes de eje corto continúo cubriendo el ventrículo izquierdo completo, mapeo de T1 y T2, así como la estimación del volumen extracelular (VEC). Dentro de los parámetros determinados, considero los de mayor relevancia la FEVI, el volumen al final de la diástole del ventrículo izquierdo indexado, volumen latido, volumen auricular izquierdo indexado, masa miocárdica, índice cardiaco, la relaxometria con mapeo de T1 y T2 y la movilidad parietal con análisis de deformación miocárdica (SGL, SGC y SGR).

El ETT fue adquirido con un Equipo GE Vivid E95, determinando FEVI, volúmenes, fusión diastólica para estimar presiones de llenado y SGL en las 3 vistas estándares. Los operadores se encontraban cegados en cuanto a los resultados de la CMR y el tiempo de la toma.

La toma de muestra sanguínea para biomarcadores cardiacos se realizó en los tres tiempos establecidos, determinando valores de TnT (valor normal <14 ng/ml) y NNT pro-BNP (valor normal <125 pg/ml).

De acuerdo con el análisis estadístico realizado, el punto de mayor relevancia es que se definió fue el efecto-tamaño, estableciendo una diferencia media del 2% en FEVI, con una desviación estándar de 4.1% (parámetros derivados del brazo placebo de un estudio previo) y un error alfa de 0.05; esto determinó que con una muestra de al menos 47 pacientes se podrían determinar cambios en medidas repetidas.

Las características basales de la cohorte con mayor relevancia para el estudio se describen en la tabla 1 a continuación.

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Tabla 1.

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Todos los pacientes fueron catalogados como de bajo riesgo de acuerdo con el score de HFA-ICOS.

Dentro de los resultados de mayor relevancia, se describe una caída de la FEVI por RMC en todos los pacientes con una media de 63% inmediatamente posterior a la QT; a los 12 meses se observó recuperación incompleta. El cambio en la FEVI fue a expensas del incremento en el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo y no se observaron alteraciones regionales de la movilidad. El índice cardiaco y el índice de poder cardiaco en reposo fueron menores tanto inmediatamente como al año. La deformación miocárdica por este método mostró principalmente una caída en el SGR, pero con recuperación en la medición final; en el caso del SGL no mostró diferencia entre el basal y el tomado posterior al tratamiento administrado, pero si a los 12 meses (diferencia absoluta de 1.78% con cambio relativo del 13.15%). La comparación de las medidas tanto de la función sistólica y diastólica del VI obtenidas por RMC y ETT, no mostraron cambio significativo en este último en ningún momento del desarrollo del estudio.

Los biomarcadores cardiacos mostraron solo cambio significativo en el NT pro-BNP, elevándose durante todo el periodo de seguimiento y manteniendo dicha elevación; la TnT no mostró cambios significativos y se mantuvo siempre por debajo del percentil 99.

Dentro de los resultados clínicos, destacan que 3 (5%) pacientes se presentaron con dolor torácico agudo y 22 (37.3%) con disnea de esfuerzo de novo, la mayoría en clase NYHA II. En el seguimiento final solo 2 pacientes refirieron disnea, 3 desarrollaron palpitaciones y 2 se diagnosticaron con derrame pericárdico.

La incidencia de CTRTO detectada por RMC en este estudio, basándose en la definición publicada por las guías de la ESC del 2022, se describe de mejor manera en la Figura 2.

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Figura 2. Resume el porcentaje de pacientes que cumplieron los criterios de DCRTO por imagen (RMC y ETT) y por biomarcadores, tanto posterior a tratamiento oncológico, como el porcentaje final a los 12 meses.

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Como podemos observar, 30 pacientes (50.8%) desarrollaron DCRTO inmediatamente posterior a la QT, por alguno de los criterios bioquímico o de imagen (tanto RMC como ETT). Todos fueron clasificados como disfunción leve (8 sintomáticos y 22 asintomáticos), ninguno amerito iniciar terapia para falla cardiaca o suspender tratamiento oncológico. Posterior a 12 meses, u total de 32 pacientes (54.2%) tuvieron criterios de DCRTO, solo 2 de ellos sintomáticos y de manera interesante, 17 (28.8%) elevaron los biomarcadores de novo. Es importarte recalcar, que del total de pacientes que presentaron DCRTO y que recibieron de manera adicional a AC la combinación Trastuzumab/Pertuzumab (50%) considerado por si solo un tratamiento cuyo efecto de CTox es la disminución de la función sistólica, no hubo diferencia estadística en relación con la cohorte global.

Descrito todo lo anterior, los hallazgos principales del estudio son mencionados por los autores como la presencia de una disminución inicial de la FEVI medida por RMC en todos los pacientes y recuperación parcial, que no fue detectada por ETT; en segundo lugar se observó alteración de la contractilidad que coincidió con un aumento de la masa miocárdica y los valores de T2, y el punto más relevante fue que el 50.8% de los pacientes clasificados como bajo riesgo por HFA-ICOS, desarrollaron DCRTO, y este porcentaje incluso incremento a 54.2% a los 12 meses, resaltando que muy pocos de estos pacientes reportaron síntomas.

Las implicaciones clínicas, de acuerdo con los autores, están todavía por definirse, principalmente por el hecho de que durante el curso del estudio nadie amerito intervención terapéutica para falla cardiaca, pero debido a que la población muestreada se considera joven, no se pueden descartar efectos a largo plazo por la aparición de falla cardiaca clínicamente significativa y su impacto en la calidad de vida. Pero de manera objetiva, los pacientes que presentaron DCRTO en esta población, en caso de requerir una futura terapia oncológica esta característica les confiere riesgo moderado, por lo que se podrían considerar el uso de terapias de cardioprotección al instaurar el nuevo tratamiento o al menos requerir que se lleve a una discusión interdisciplinaria previa al inicio de este. El aspecto de si el uso de cardioprotección en poblaciones incluso de bajo riesgo pudiera limitar el daño miocárdico, necesita mayor investigación, pero los autores especulan que, de acuerdo con los ensayos publicados y el mecanismo de acción de los fármacos estudiados, se podría suponer un beneficio.

Uno de los puntos que se destaca al final del escrito, es la mayor sensibilidad de la RMC para detectar cambio en la función sistólica cardiaca en comparación con la ecocardiografía, comprobando nuevamente porque se considera la evaluación con RMC el estándar de oro, pero donde la disponibilidad de la técnica sigue siendo relativamente limitada.

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Discusión

En un principio, considero importante destacar que el modelo de investigación fue diseñado de manera adecuada, con los operadores de las técnicas de imagen cegados doblemente para evitar sesgo en las mediciones, así como intentar reclutar la mayor cantidad de pacientes en un periodo de 3 años para darle mayor validez a los resultados obtenidos. A pesar de lo anterior, en la mayoría de los estudios publicados de pacientes con algún tipo de neoplasia (ya sea hematológica o en este caso CM), se caracterizan por tener un número relativamente pequeño de muestra, así como pérdidas durante el curso del estudio; el trabajo aquí descrito no fue la excepción y señala el tamaño de la muestra como una de sus limitaciones, reportando pérdidas de seguimiento, algunas debidas a que el paciente retira el consentimiento o a que se determinan no aptos para realizar alguna de las técnicas de imagen.

En el caso del estudio analizado, esa fue, a mi consideración, una de sus limitantes mayores, ya que se reportó que en el 61% de los pacientes no fue posible procesar SGL por ETT, principalmente por razones médicas o mala calidad de imagen; debido a lo anterior, el ETT solo se uso para determinación de FEVI y usar dicho dato como criterio de DCRTO. Definitivamente hubiese sido más enriquecedor, saber si la técnica de medición de SGL por ETT pudiese equipararse en cierto grado con la sensibilidad de detección de disfunción de SGL por RMC; esto ante el hecho de que la disponibilidad de RMC en países en vías de desarrollo es todavía muy limitada.

La última limitación es la duración del seguimiento, al final, de acuerdo con los mismos autores, no es posible transpolar los resultados documentados a más de 12 meses, pero sobre todo su impacto clínico a largo plazo en esta particular población.

La conclusión principal de los autores es que pudieron demostrar que el tratamiento con AC para CM puede inducir una disminución en la contractilidad miocárdica, subclínica y transitoria, incluso en pacientes considerados de bajo riesgo, y que dichos cambios detectados pudieran conferirle al paciente un riesgo mayor de futuros eventos cardiovasculares. Esta es, a mi consideración, la información que pudiera significar un impacto a futuro en la manera que se establezcan los protocolos de vigilancia en los pacientes con tratamiento oncológico.

Algo que es importante resaltar y que los autores no hicieron mención en su discusión, es que el 63% de las pacientes estudiadas recibieron QT, la mayoría por CM izquierdo. Este aspecto adquiere relevancia por lo publicado por Honaryar y colaboradores ⁽⁹⁾ en el estudio BACCARAT, donde 61 pacientes que fueron llevadas a RT posterior a tratamiento quirúrgico de CM izquierdo, se les realizó seguimiento mediante ETT midiendo los parámetros de SGL así como FEVI en 2D y 3D; el estudio confirmó que la RT, incluso sin quimioterapia, puede inducir alteraciones funcionales tempranas en el miocardio, donde el análisis segmentario reveló que los territorios basales del ventrículo izquierdo (más cercanos al campo irradiado) fueron los más afectados. Estas alteraciones, aunque subclínicas, podrían representar un riesgo a largo plazo de desarrollar insuficiencia cardíaca. Esta característica no fue tomada en cuenta en el análisis de los resultados encontrados y de cómo podría influir el hecho de que el daño miocárdico pudiera estar potenciado por el uso de AC con QT adyuvante; esto podría implicar que las pacientes catalogadas como bajo riesgo pero que recibirían ambas terapias podrían ser una población con un riesgo aumentado de DCRTO a pesar de estar catalogadas de manera inicial como bajo riesgo.

Otro punto que me parece importante destacar, es que la cantidad de estudios realizados en población de bajo riesgo es muy limitada, siendo el único de características similares el publicado en 2017 por Maestrini y colaboradores ⁽⁸⁾, que reporto resultados opuestos a los del estudio analizado, lo que apoyó en ese momento la poca viabilidad de realizar seguimiento cercano o mayor cribaje en esta población. Pero en 2023 Wang y colaboradores ⁽¹⁰⁾ publicaron un estudio de cohorte retrospectivo basado en datos del programa SEER que analizo a mas 4.8 millones de pacientes con cáncer entre 1973 y 2015 en Estados Unidos, tratando de evaluar el riesgo a largo plazo de mortalidad cardiovascular en comparación con la mortalidad por cáncer entre estos sobrevivientes; el hallazgo más relevante fue que, con el paso del tiempo, la enfermedad cardiovascular se convierte en la principal causa de muerte en muchos sobrevivientes de cáncer, lo que subraya la necesidad de un enfoque integral y multidisciplinario en el seguimiento de estos pacientes, a pesar de que la mayor mortalidad se encontró en pacientes que fueron sometidos a RT concomitante y que se incrementa dicho riesgo posterior a los 20 años de sobrevida.

Otro aspecto para abordar dentro de la discusión es el uso de biomarcadores en este estudio, el cual demostró una elevación sostenida en el NT pro-BNP y que nos lleva a concluir que existe un daño a nivel celular que puede durar más de 12 meses hablando de tratamiento con AC. En esto rubro debemos citar a Ye y colaboradores ⁽¹¹⁾, que realizaron estudio observacional prospectivo evalúa el efecto de la quimioterapia sobre marcadores séricos de fibrosis miocárdica en pacientes con cáncer ginecológico y bajo riesgo cardiovascular, cuyo objetivo fue analizar si la quimioterapia puede inducir fibrosis miocárdica en etapas tempranas, incluso en ausencia de factores de riesgo cardiovasculares, utilizando biomarcadores séricos como herramienta de monitoreo. Se analizo una muestra pequeña (38 pacientes) con diagnóstico reciente de cáncer ginecológico (ovárico, endometrial o cervical), sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y con factores de riesgo controlados. Se midieron biomarcadores de fibrosis (PINP, PIIINP y galectina-3) y de daño miocárdico (troponina I ultrasensible y NT-proBNP) antes de iniciar la quimioterapia, y nuevamente al finalizar el tratamiento. Los resultados mostraron un aumento estadísticamente significativo en los niveles de PINP y PIIINP tras la quimioterapia, lo que indica un incremento en el recambio del colágeno y, por ende, un potencial proceso de fibrosis miocárdica incipiente. En contraste, los niveles de galectina-3, troponina I y NT-proBNP no se modificaron significativamente. Esto sugiere que el proceso fibrótico puede estar presente sin daño estructural manifiesto ni disfunción cardíaca detectable en esta etapa, quedando pendiente por determinar si estos cambios se traducen en efectos clínicos a largo plazo.

Ante el uso tan promisorio de biomarcadores para la detección temprana de daño miocárdico, en 2024 fue publicado por Mecinaj y colaboradores ⁽¹²⁾ el impacto que ha tenido en la incidencia de DCRTO el uso de los criterios de biomarcadores establecidos en las guías del 2022. Utilizando datos del ensayo PRADA, que incluyó a 118 pacientes con cáncer de mama sometidos a terapia adyuvante, se analizó retrospectivamente la incidencia acumulada y la prevalencia puntual de DCRTO asintomática, considerando diferentes definiciones basadas en biomarcadores, específicamente troponina cardíaca T (cTnT) y troponina I (cTnI), con un seguimiento a 2 años que le confiere mayor validez. Reportaron una incidencia acumulada de DCRTO leve asintomática fue significativamente mayor y varió considerablemente según los criterios de biomarcadores aplicados. Por ejemplo, al utilizar un umbral específico por sexo para cTnT, la incidencia fue del 49.2%, mientras que con un umbral neutral por sexo para cTnI, la incidencia fue del 9.3%. La prevalencia puntual de DCRTO fue más alta al final de la terapia con antraciclinas (47.8%), impulsada principalmente por elevaciones asintomáticas de troponina. Concluyen que la aplicación de los criterios de biomarcadores de las guías de la ESC aumenta significativamente la detección de DCRTO leve asintomática durante la terapia contra el cáncer. Destacando que la presencia de DCRTO durante la terapia adyuvante no fue predictiva de DCRTO en el seguimiento extendido a 24 meses. No obstante, estas detecciones no parecen tener un valor pronóstico claro para eventos cardíacos futuros. Estos hallazgos subrayan la importancia de una interpretación cuidadosa de las elevaciones de biomarcadores y la necesidad de más investigaciones para determinar su relevancia clínica y guiar decisiones terapéuticas. Destacando también el hecho de que los valores de referencia de las troponinas no están adecuadamente estandarizados, ya que encontraron umbrales específicos para cada sexo. Ahora bien, este estudio a pesar de ser adecuadamente llevado y diseñado no incluye la medición de NT pro-BNP, que fue realmente el marcador que mayor cambio mostró en el estudio que describimos en esta revisión.

Para finalizar esta discusión, y sobre todo abordando cuales serían las implicaciones clínicas en especial las enfocadas a cardioprotección, no solo del estudio analizado, sino también de aquellos incluidos previamente que muestran indicios de que el daño miocárdico por QT con AC existe, a pesar de que clínicamente su manifestación no sea tan clara y falten estudios a largo plazo para dilucidar su impacto en incidencia de enfermedad cardiovascular en sobrevivientes catalogados como bajo riesgo. Ante esto, considero que la evidencia de estudios publicados recientemente entre 2023 y 2025, donde se estudian varias moléculas farmacológicas y su efecto en la cardioprotección de DCRTO ^(13,14,15), es bastante prometedor. Las bases farmacológicas sobre todo del grupo de SGLT2i ^{(16 y 17)} que muestran disminución del estrés oxidativo (uno de los mecanismos ampliamente conocidos de CTox tipo 1 por AC) y el impacto sobre todo en prevención de caída de la FEVI, hospitalizaciones y síntomas de insuficiencia cardiaca. A continuación, en la tabla 2, se describen a manera de resumen, los estudios más recientes en cardioprotección y sus principales resultados que en general se muestran prometedores.

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Tabla 2.

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Conclusión

El estudio abordado en esta revisión nos proporciona información de mucha validez en cuanto a la detección de DCRTO en población de bajo riesgo, con una técnica de imagen con disponibilidad limitada, pero que sugiere que el seguimiento mayor a un año o incluso la cardioprotección desde este grupo pudieran estar justificadas, a reserva de estudios con una muestra mayor, pero sobre todo que reflejen el impacto a largo plazo.

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