Efectos del entrenamiento físico sobre los marcadores de toxicidad cardíaca en mujeres con cáncer de mama sometidas a quimioterapia con antraciclinas: un ensayo controlado aleatorio

Gracias a un tratamiento cada vez más eficaz, ha habido una mejora sinificativa en la supervivencia del cáncer de mama durante las ultimas décadas. Desafortunadamente, estos beneficios tienen el costo de un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. En particular, las antraciclinas, que son un pilar de los regímenes de quimioterapia actuales, puedem estar asociadas con mayor riesgo de muerte cardiovascular, disminución de la capacidad cardiorrespiratoria y disfunción cardíaca. El ejercicio físico ha sido propuesto como una estrategia para mejorar diferentes aspectos de la vida de los pacientes con cáncer, y se recomienda como terapia en las guías de cardio-oncología. Sin embargo, poco se sabe sobre cómo y si el entrenamiento físico puede neutralizar eficazmente los efectos cardiotóxicos de las antraciclinas.

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Antecedentes

Dada la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), el riesgo excesivo de eventos cardiovasculares y la capacidad de ejercicio deteriorada demostrada en pacientes con cáncer de mama (CM) en comparación con controles sin cáncer, se han alentado intervenciones para tratar los FRCV, mejorar la capacidad de ejercicio y mejorar la adherencia a hábitos de vida saludables.^(1-3)

Con base en los beneficios conocidos de la rehabilitación cardíaca (RC) en pacientes con enfermedad cardíaca establecida, a saber, la mejora de la aptitud cardiorrespiratoria, la fuerza muscular y la calidad de vida, se ha recomendado la RC para pacientes con cáncer tratados con quimioterapia cardiotóxica en una declaración científica reciente.⁽¹⁾ Se han estudiado modalidades de ejercicio aeróbico, de resistencia o mixto en varios momentos, incluyendo la prehabilitación, durante el tratamiento activo, después de tratamiento/recuperación aguda y supervivencia. A pesar de este conjunto alentador de evidencia, el tipo, el momento y la intensidad óptimos de la prescripción de ejercicio junto con el diagnóstico, los tipos de tratamiento y la trayectoria de recuperación siguen siendo desconocidos en cada paciente con cáncer.⁽¹⁾

Algunos estudios se han centrado sobre la posible relevancia de la actividad física en el tiempo libre y el entrenamiento físico para reducir el riesgo y la incidencia de eventos cardiovasculares en sobrevivientes de CM.^(4-6)

Según un estudio publicado por Jones y cols.,⁽⁴⁾ mayores niveles de actividad física en el tiempo libre se asociaron con un menor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares en mujeres con CM no metastásico. También es de destacar que esta asociación no se vio afectada por la edad, los FRCV, el estado menopáusico o el tipo de tratamiento contra el cáncer.

Un estudio observacional realizado por Kim y cols.⁽⁵⁾ se propuso examinar la asociación de la actividad física entre sobrevivientes de CM a largo plazo con la aparición de enfermedades cardiovasculares. Los autores informaron que en los sobrevivientes de CM sin antecedentes de enfermedad cardiovascular, niveles más altos de actividad física en el tiempo libre se asociaron con una menor incidencia acumulada de criterios de valoración clínicos cardiovasculares, incluyendo el infarto agudo de miocardio (IAM) y la insuficiencia cardíaca (IC), independientemente de la presencia de otros FRCV.

En un estudio realizado por Lee y cols.⁽⁶⁾ se observó que una intervención de ejercicio aeróbico y de resistencia de 16 semanas reducía la puntuación de riesgo de Framingham de enfermedad cardiovascular entre mujeres con sobrepeso u obesidad con CM en etapa temprana. Esta fue una reducción absoluta del 11% en el riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años previsto por la puntuación de riesgo de Framingham.

Ascensão y cols.,⁽⁷⁾ en su estudio preclínico, se propusieron analizar el efecto del entrenamiento físico y el tratamiento con antraciclinas (AC) sobre la respiración mitocondrial del corazón y el estrés oxidativo. Sus datos mostraron que las mitocondrias cardíacas aisladas de ratas tratadas con AC parecen ser menos susceptibles al estrés oxidativo que las de control sedentario, sugiriendo un posible efecto cardioprotector del entrenamiento físico.

La evidencia de un efecto cardioprotector del entrenamiento con ejercicios sobre los marcadores cardíacos durante la terapia con AC proviene principalmente de estudios en animales que se han resumido en dos metanálisis y que sugierem que el entrenamiento con ejercicios mejora el acortamiento fraccional, un marcador de la función sistólica, en ratas entrenadas en comparación con ratas sedentarias homólogas.^(8,9) Ambos metanálisis encontraron mayores efectos cardioprotectores cuando el programa de entrenamiento físico se inició antes de la terapia con AC y fue realizado concomitantemente con la terapia con AC en comparación con después de la exposición a doxorrubicina.

En humanos, los datos de un estudio transversal realizado por Naaktgeboren y cols.⁽¹⁰⁾ que evaluó la asociación entre la actividad física autoinformada y la función cardíaca apoya la hipótesis de un efecto cardioprotector del ejercicio, al demostrar que los niveles más altos de actividad física se asociaron con una mejor deformación longitudinal global (DLG; un marcador de disfunción cardíaca subclínica).

Si bien existe evidencia de calidad modesta de que las intervenciones con ejercicios pueden mejorar la capacidad funcional y reducir la fatiga en pacientes con cáncer⁽¹¹⁾, estas recomendaciones para la RC en los sobrevivientes de cáncer no se basaron en ensayos controlados aleatorios (ECA) de intervenciones multidisciplinarias. Kirkham y cols.⁽¹¹⁾ han abordado esta brecha en la evidencia através de un estudio bien diseñado y un ensayo aleatorio bien ejecutado de RC integral en comparación con la atención habitual en pacientes con CM que reciben terapia potencialmente cardiotóxica que contiene AC y/o trastuzumab. Fue realizada una recopilación completa de la estructura y función cardíaca, aptitud cardiopulmonar, composición corporal y biomarcadores. La aleatorización a RC no tuvo ningún efecto sobre el criterio de valoración principal de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) derivada de la resonancia magnética cardíaca (RMC) a las 52 semanas. Además, no hubo diferencias entre los brazos del estudio en la mayoría de los criterios de valoración secundarios, incluidos los biomarcadores cardíacos, el consumo máximo de oxígeno (VO₂ máximo) y la composición corporal.

Sin embargo, otros estudios más amplios demostraron que las intervenciones con ejercicio mejoran la aptitud cardiorrespiratoria y reducen los síntomas en pacientes con cáncer durante y después de la quimioterapia.^(12,13) Scott y cols.⁽¹²⁾ realizaron un metanálisis para evaluar los efectos de la terapia con ejercicios en pacientes con cáncer de inicio en la edad adulta, medidos por el VO₂ máximo, una evaluación integradora de la función CV global. Se informó un aumento significativo del VO₂ máximo en el grupo de ejercicio en comparación con la atención habitual, sin diferencias significativas en términos de seguridad, lo que favoreció la terapia con ejercicios. Este estudio también sugiere que las intervenciones de ejercicio en pacientes tratados con AC pueden mejorar las medidas de la función cardíaca máxima durante el ejercicio evaluadas mediante RMC sin efectos significativos sobre la FEVI en reposo.

Ma y cols.⁽¹⁴⁾ realizaron un metanálisis examinando pacientes con CM que recibían AC y/o trastuzumab y reportaron que la terapia con ejercicio aeróbico se asociaba con un aumento de 5,6 ml/kg/min en el VO₂ máximo. Sin embargo, este análisis no fue un ECA ni es generalizable a otros tipos de cáncer, tratamientos o intervenciones de ejercicio no aeróbico.

Los ECA que examinaron el ejercicio combinado aeróbico y de resistencia entre pacientes con CM que recibieron tratamientos cardiotóxicos han reportado resultados mixtos, con una atenuación de las disminuciones inducidas por el tratamiento en el VO₂ máximo en comparación con sujetos de control que no hicieron ejercicio⁽¹³⁾ o ningún efecto.^(15,16)

Un ECA reciente que investigó el impacto del ejercicio en la prevención de cancer therapy related cardiac dysfunction (CTRCD) en mujeres con CM sometidas a tratamiento con AC encontró que el ejercicio mejoró la reserva cardíaca y atenuó la disminución de la aptitud aeróbica; sin embargo, no se encontraron diferencias en DLG, FEVI y incidencia de CTRCD en comparación con el grupo de control 1 mes después de finalizar el tratamiento.⁽¹³⁾ Vale la pena señalar que la frecuencia del ejercicio, la dosis y la intensidad fueron mayores en este estudio que en el estudio TITAN.⁽¹¹⁾ Por el contrario, en mujeres con hipertensión y diabetes que no reciben quimioterapia cardiotóxica, una intervención de ejercicio aeróbico de 8 semanas puede mejorar el DLG.⁽¹⁷⁾ La diferencia en los resultados entre estos 2 estudios podría sugerir que el tratamiento cardiotóxico supera el efecto positivo del ejercicio sobre el DLG, o que el DLG puede no detectar mejoras en la función cardíaca después del ejercicio durante la quimioterapia basada en AC.

Una revisión sistemática realizada por Murray y cols.⁽¹⁸⁾ que incluyó ocho estudios, de los cuales sólo tres fueron ECA, mostró que aunque el entrenamiento físico, junto con la quimioterapia en mujeres con CM, tuvo un efecto positivo sobre la función cardiorrespiratoria, pero no tuvo importancia en el mantenimiento de la función cardíaca durante la quimioterapia y no produjo cambios en la FEVI y el DLG en el grupo de ejercicio. Esta revisión sistemática demostró que la capacidad del ejercicio para prevenir la CTRCD no estaba clara debido al pequeño número de estudios y a la gran diversidad en la metodología y las intervenciones entre los estudios en este campo. Los estudios incluidos en esta revisión también estuvieron limitados por la falta de informe de datos individuales y la falta de informe de la incidencia de CTRCD, lo cual es una limitación significativa dada la naturaleza individual de CTRCD. Además, los estudios incluidos tuvieron un período de seguimiento corto o ningún período de seguimiento.

Con respecto a la evaluación de biomarcadores cardíacos, la mayoría de los estudios no mostraron ningún efecto del ejercicio para atenuar los cambios inducidos por el tratamiento en los biomarcadores de lesión cardíaca.^(14,19,20) Sin embargo, Foulkes y cols.⁽¹³⁾ informaron que los pacientes con CM que realizaban una intervención combinada de ejercicio aeróbico y de resistencia habían atenuado los aumentos inducidos por el tratamiento en la troponina en comparación con los sujetos de control que no hacían ejercicio. Además, Ansund y cols.⁽²¹⁾ realizaron un seguimiento de 1 año de un estudio de ejercicio de 16 semanas mientras los pacientes estaban recibiendo quimioterapia e informaron, independientemente del modo de ejercicio completado durante el tratamiento (solo aeróbico o entrenamiento aeróbico y de resistencia combinado), que ambos grupos de ejercicio tenían niveles significativamente más bajos de péptido natriurético pro-cerebral N-terminal (NT-proBNP) al año de seguimiento en comparación con los sujetos de control con atención habitual a pesar de la ausencia de diferencias entre los grupos al inicio del estudio e inmediatamente después de la intervención de 16 semanas.

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Resumen del trabajo elegido

El trabajo seleccionado comienza describiendo los potenciales efectos nocivos sobre la salud cardiovascular del tratamiento con AC, a pesar de su beneficio clínico también ampliamente conocido en el tratamiento del CM. Se sabe que las AC aumentan el riesgo de desarrollar CTRCD, que generalmente se define por una reducción de la FEVI con o sin síntomas de IC, lo que podría llevar a su suspensión y por tanto afectar muy negativamente al pronóstico de los pacientes con cáncer. Por tanto, es fundamental desarrollar estrategias que prevengan o reduzcan la CTRCD.

Es en esta línea de pensamiento que este estudio pretende evaluar los efectos potenciales del entrenamiento físico sobre los marcadores de toxicidad cardíaca y de aptitud cardiorrespiratoria en mujeres con CM en estadio temprano sometidas a tratamiento con AC con intención curativa.

Se trata de un ECA unicéntrico desarrollado en el norte de Portugal de enero de 2019 a marzo de 2020 y de septiembre de 2020 a marzo de 2022 (interrumpido durante la pandemia de COVID-19) y que incluyó a 93 mujeres mayores de 18 años con CM en estadio temprano propuestas para tratamiento con AC, previamente seleccionadas por el médico oncólogo. Se excluyeron mujeres con contraindicacione para prueba de esfuerzo máximo, diabetes mellitus descompensada, anemia severa, antecedentes de enfermedad cardiovascular previa y medicación habitual con betabloqueantes.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos paralelos, en una proporción de 1:1 - grupo 1: programa de entrenamiento físico supervisado (PEFS) más atención habitual (ejercicio: n=47); grupo 2: atención habitual sola (atención habitual: n=46). La aleatorización se estratificó según la edad (≤50 años versus >50 años) y la decisión clínica de recibir terapia anti-receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (anti-HER2).

El criterio de valoración principal fue el cambio en la FEVI al final de los ciclos de AC. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio en DLG, otros parámetros ecocardiográficos convencionales, aptitud cardiorrespiratoria (VO₂ máximo) y biomarcadores cardíacos circulantes [NT-proBNP y troponina T ultrasensible (TnT-us)].

Estos resultados se evaluaron antes del primer ciclo de AC, después del último ciclo y 3 meses después del último ciclo. Se evaluaron los biomarcadores cardíacos circulantes en el 24h antes de cada ciclo de AC. Además, también se informó sobre la tolerabilidad y seguridad del PEFS. La tolerabilidad se evaluó mediante las tasas de adherencia a la frecuencia, duración, volumen e intensidad del entrenamiento aeróbico y de resistencia. Para evaluar la seguridad del PEFS, se registraron el tipo y la prevalencia de eventos adversos graves y no graves que ocurrieron durante las sesiones de ejercicio.

El grupo de ejercicio se sometió a un FEPS que implicó tres sesiones por semana, combinando entrenamiento aeróbico y de resistencia, con aumento gradual de la intensidad cada 2 semanas si no se informaron eventos adversos o síntomas para un ejercicio específico, supervisado por un fisiólogo del ejercicio y un fisioterapeuta. Se planificó que los pacientes programados para recibir AC más ciclofosfamida cada 2 semanas realizaran 60 sesiones de ejercicio, mientras que a los pacientes programados para recibir AC cada 3 semanas se les planificó realizar 72 sesiones de ejercicio.

Las características iniciales de los pacientes del estudio fueron similares entre los dos grupos, a saber, la edad, índice de masa corporal, Estado Funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, FRCV, riesgo de toxicidad cardiovascular relacionado con la terapia del cáncer antes del tratamiento, medicación antihipertensiva habitual, intención de la quimioterapia, dosis acumulada de doxorrubicina, protocolos de tratamiento sistémico y terapia anti-HER2.

Las características iniciales del tumor también fueron similares entre los grupos, excepto por un mayor número de pacientes en el grupo de ejercicio que se sometieron a disección axilar (grupo de atención habitual: n = 2 vs. grupo de ejercicio: n = 12; P = 0,008). Es de destacar que el grupo de atención habitual tuvo un mayor número de pacientes que no completaron su dosis de AC planificada (grupo de atención habitual: n = 6 vs. grupo de ejercicio: n = 1; P = 0,059) y ningún participante recibió radioterapia mediastínica durante el estudio.

En cuanto a la tolerabilidad y seguridad del entrenamiento de ejercicio, se encontró una tasa de adherencia media de 72,5%. De los 47 pacientes asignados al grupo de ejercicio, 32 pacientes permanecieron inscritos durante todo el período de quimioterapia. Las razones para no iniciar o suspender el plan de ejercicio estaban relacionadas con varios factores, a saber, pandemia de covid-19, falta de motivación e intercorrências médicas não relacionadas con el ejercicio. El 84,1% de los pacientes experimentó al menos 1 evento adverso no grave, más frecuentemente, fatiga, dolor en las extremidades y mareos. No se observaron eventos adversos graves durante las sesiones de entrenamiento físico.

La FEVI inicial media fue de 61,2 ± 3,3 % en el grupo de atención habitual y de 60,1 ± 2,9 % en el grupo de ejercicio. Los autores observaron una disminución de la FEVI al final de las AC, es decir, 1,6% (IC del 95%: −3,0, −0,1; P = 0,022) en el grupo de atención habitual y 0,8% (IC del 95%: −2,2, 0,5; P = 0,411) en el grupo de ejercicio, y 3 meses después de las AC, es decir, 3% (IC del 95%: −4,5, −1,6; P < 0,001) en el grupo de atención habitual y 1,9% (IC del 95%: −3,4, −0,57; P = 0,003) en el grupo de ejercicio. A pesar de esta disminución menor observada en el grupo de ejercicio, no fue estadísticamente significativa (Tabla 1). Es de destacar que cuatro pacientes (4,3%; grupo de atención habitual: n=3 vs. grupo de ejercicio: n=1) experimentaron una disminución absoluta de al menos el 10 % en la FEVI a un valor absoluto inferior al 50 %.

El DLG inicial medio fue de −21,3 ± 2,2 % en el grupo de atención habitual y −21,1 ± 1,9 % en el grupo de ejercicio. Los autores observaron una disminución al final del AC, concretamente, 1,1% (IC 95%: 0,2 a 2,1; P = 0,009) en el grupo de atención habitual y 0,8% (IC 95%: −0,1 a 1,8; P = 0,068) en el grupo de ejercicio y en la visita de seguimiento, es decir, el 2,4 % (IC del 95 %: 1,4, 3,4; P < 0,001) en el grupo de atención habitual y el 1,5 % (IC del 95 %: 0,6, 2,5; P < 0,001) en el grupo de ejercicio. Las diferencias ajustadas entre los grupos al final de la AC y la visita de seguimiento no fueron significativas pero favorecieron al grupo de ejercicio (Tabla 1). Además, no se observaron diferencias en el gasto cardíaco o el volumen sistólico.

Tampoco se encontraron cambios estadísticamente significativos con respecto a los parámetros de la función diastólica del ventrículo izquierdo, la remodelación cardíaca y los niveles de NT-proBNP y TnT-us.

En contrapartida, la diferencia ajustada entre grupos en el cambio medio reveló un aumento estadísticamente significativo en el grupo de ejercicio del VO₂ máximo en 1,6 ml de O₂·kg-1·min-1 (IC del 95%: 0,06, 3,1; P = 0,041) al final del AC y en 3,1 ml de O₂·kg-1·min-1 (IC del 95%: 1,4, 4,7; P < 0,001) a los 3 meses después de las AC, en comparación con el grupo de atención habitual (Tabla 1).

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Tabla 1. Resultados de los marcadores de toxicidad cardíaca: ecocardiografía y aptitud cardiorrespiratoria.
AC, antraciclinas; CI, intervalo de confianza; DE, desviacion estandar; DLG, deformación longitudinal global; FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; VO₂ máximo, consumo máximo de oxígeno.
^(a) El cambio ajustado entre grupos se basó en modelos lineales mixtos, controlando el grupo, el tiempo y la interacción (efectos fijos) y el resultado inicial y la dosis total acumulada de doxorrubicina (covariable).
^(b) Denota un valor de P significativo <0,05 entre grupos.

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Los autores reconocen algunas limitaciones del presente estudio, a saber, el corto período de seguimiento, la inclusión de pacientes exclusivamente con CM y en su mayoría con riesgo bajo o moderado de desarrollar CTRCD, el uso preferencial de la ecocardiografía bidimensional para medir la FEVI, la documentación de eventos adversos que solo ocurrieron durante las sesiones de capacitación y, finalmente, debido al diseño prospectivo, las contingencias relacionadas con la pandemia de COVID-19 tuvieron un impacto sustancial en el reclutamiento, seguimiento y evaluaciones, lo que llevó discontinuaciones, algunos valores finales faltantes y la incapacidad de realizar una evaluación directa del VO₂ máximo. Por otro lado, la intervención de entrenamiento físico implementada durante todo el tratamiento sistémico de cada paciente y el diseño controlado aleatorio, sumado a la evaluación ciega de los parámetros del estudio realizada por los mismos profesionales altamente capacitados y experimentados, constituyen algunas de las fortalezas del estudio actual.

Los autores concluyen que el entrenamiento físico mejoró significativamente la aptitud cardiorrespiratoria y fue seguro como enfoque de apoyo, sin que se produjeran eventos adversos graves durante las sesiones de entrenamiento, en el subgrupo específico de mujeres con CM en etapa temprana sometidas a tratamiento con AC.

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Discusión

Este ECA prospectivo demostró que el entrenamiento físico concomitante durante el tratamiento con AC no previno significativamente la disminución de los marcadores de toxicidad cardíaca, como la FEVI y el DLG, en comparación con la atención habitual. Tampoco hubo un efecto significativo del ejercicio sobre los parámetros ecocardiográficos convencionales de la función y estructura cardíaca ni sobre los niveles de NT-proBNP y TnT-us. Sin embargo, el entrenamiento físico mejoró significativamente la aptitud cardiorrespiratoria.

FEVI es la medida estándar utilizada para diagnosticar CTRCD en pacientes con CM.⁽²²⁾ Sin embargo, aunque el remodelado del ventrículo izquierdo puede no ser evidente hasta meses o años después de la quimioterapia y/o radioterapia,⁽²³⁾ otros marcadores que permiten la detección de cardiotoxicidad subclínica ha sido propuestos. Estos marcadores incluyen una disminución de DLG⁽²⁴⁾ y una elevación de marcadores bioquímicos de lesión miocárdica aguda y estrés hemodinámico, como TnT-us y NTproBNP, respectivamente.⁽²⁵⁾

En este ensayo, los autores observaron una disminución de la FEVI menos pronunciada, pero no estadísticamente significativa, en el grupo de ejercicio al final del tratamiento con AC. Este posible efecto cardioprotector del ejercicio desapareció 3 meses después del AC, y se observó una disminución significativa de la FEVI en ambos grupos en comparación con el valor inicial. De acuerdo con los presentes hallazgos, otros estudios también informaron un efecto no significativo del ejercicio en la prevención de la disminución de la FEVI o del DLG durante el tratamiento con AC.^(19,20) Kirkham y cols.⁽¹⁹⁾ analizaron la eficacia de una única sesión aeróbica realizada 24 h antes de cada tratamiento con AC en la prevención de la cardiotoxicidad del CM. Estos autores no observaron un efecto relevante de la intervención en la reducción de la cardiotoxicidad (resultados ecocardiográficos o de biomarcadores cardíacos circulantes), pero sí observaron un efecto sistémico positivo que comprende adaptaciones hemodinámicas, efectos psicológicos positivos y mejora de los síntomas musculoesqueléticos del cuerpo y reducción de peso corporal.

Un ensayo no aleatorio realizado por Howden y cols.⁽²⁰⁾ examinaron el efecto cardioprotector de un programa de ejercicio supervisado (2 días/semana supervisado y 1 día/semana no supervisado) en mujeres con CM que recibían AC, y también informaron que no se observaron cambios relevantes en los resultados ecocardiográficos.

Por el contrario, un ECA en el que participaron mujeres que recibieron AC adyuvante encontró una mejora significativa en la FEVI después de un programa de entrenamiento aeróbico en intervalos de 16 semanas.⁽²⁶⁾ Otros estudios prometedores que han abordado este tema incluyeron tamaños de muestra pequeños, intervenciones de ejercicio de corta duración, seguimiento corto períodos y posibles cuestiones metodológicas (que abarcan la selección de participantes y aleatorización), lo que sugiere cautela al interpretar estos resultados.^(9,18)

Ma y cols.⁽¹⁴⁾ evaluaron la FEVI, el DLG y la relación E/A en un metanálisis, pero los resultados de las mejoras en la función diastólica no fueron claros, con un efecto significativo del ejercicio sólo sobre la relación E/A. Algunos estudios combinados de ejercicio aeróbico y de resistencia han revelado una tendencia en la atenuación de las disminuciones de la FEVI y del DLG inducidas por el tratamiento del cáncer en comparación con sujetos de control que no hicieron ejercicio^(16,27) pero la mayoría de los estudios no mostraron ningún efecto.^(13,19,28) Sin embargo, estos estudios solo informan medidas ecocardiográficas en reposo, y por lo tanto no evalúan la capacidad funcional ni la reserva del corazón. La FEVI puede ser normal a pesar de que el paciente tenga una capacidad limitada para aumentar la función cardiovascular en respuesta a la actividad física o la enfermedad. Existe cierto argumento de que las medidas de ejercicio de la función cardíaca son más sensibles a los cambios cardíacos y, por lo tanto, más informativas sobre el riesgo de cardiotoxicidad.⁽²⁹⁾

La alta prevalencia de pacientes con bajo riesgo (73,1%) de desarrollar CTRCD en el presente estudio podría explicar, al menos parcialmente, la ausencia de un efecto significativo del ejercicio. Además, como la toxicidad cardíaca puede manifestarse meses o años después de finalizar el tratamiento⁽²³⁾, y las asociaciones entre el ejercicio y los eventos cardíacos clínicos pueden observarse con una mayor duración del seguimiento^(4,30), el período de seguimiento de este ensayo, limitado a 3 meses después del final del AC, puede haber sido demasiado corto para detectar diferencias entre los grupos. Por último, dado el número relativamente bajo de eventos que cumplen los criterios de CTRCD (cuatro pacientes), el presente estudio puede tener poco poder estadístico. Es difícil mostrar una atenuación de la disminución de la FEVI en ausencia de disminuciones significativas de la FEVI.

La ausencia de disminuciones significativas de la FEVI observadas en este estudio puede deberse a que los pacientes están más sanos y con menos comorbilidades o debido a regímenes menos cardiotóxicos utilizados, es decir, pocos pacientes recibieron AC seguidas de terapia anti-HER2 (24,7%). También notar que este ensayo está limitado a pacientes con CM que se sometieron a tratamiento com AC y, por lo tanto, no debe generalizarse a otras poblaciones de pacientes con cáncer sometidos a tratamiento con diferentes dosis.

Los cambios en DLG parecieron ser similares tanto en el grupo que hacía ejercicio como en el que no hacía ejercicio, con una disminución significativa en DLG al final del estudio en ambos grupos, ligeramente atenuada en el grupo de ejercicio al final del AC. Otros estudios también han informado un efecto nulo del ejercicio en la prevención de la disminución del DLG durante el tratamiento con AC, en comparación con la atención habitual.^(19,20) Howden y cols. ⁽²⁰⁾ observaron que las reducciones en DLG disminuyeron de manera similar después del mismo protocolo de ejercicio (cambio relativo desde el inicio -0,5 vs. -4,4), que también coincidió con un mantenimiento del VO₂ máximo en el grupo de ejercicio. En un estudio de Kirkham y cols.,⁽¹⁹⁾ se observaron cambios esporádicos en DLG cuando la intervención consistió en volúmenes más bajos de ejercicio (máximo de cuatro sesiones durante 12 semanas).

En contraste con estos resultados, en un ensayo no controlado con un tamaño de muestra más pequeño (n = 27), Costello y cols.⁽³¹⁾ encontraron una atenuación estadísticamente significativa de DLG después del AC y después de un programa de ejercicio de tres sesiones de ejercicio aeróbico de 30 minutos por semana (cambio relativo desde el inicio +2,9 frente a -7,8). El método diferente utilizado en este ensayo no controlado para evaluar el DLG (RMC) puede explicar las diferencias con los resultados del presente estudio. Además, se debe considerar la mayor adherencia a la frecuencia de entrenamiento reportada por Costello y cols.⁽³¹⁾ (76% vs. 63% en este ensayo), ya que puede ser que el mantenimiento de DLG sólo se produzca después de un cierto volumen de ejercicio.⁽¹⁸⁾

Además de la cantidad de ejercicio realizado, las intensidades y modalidades de ejercicio prescritas variaron considerablemente entre varios estudios realizados. Las pautas actuales de prescripción de ejercicio para sobrevivientes de cáncer proponen que el ejercicio de intensidad moderada a vigorosa (60–85% de frecuencia cardíaca máxima, 45–85% de reserva de VO₂) es apropiado y seguro.⁽³²⁾ Las intensidades máximas prescritas excedieron las directrices propuestas para tres estudios,^(26,28,33) y otros tres estudios^(15,20,31) no informaron intensidades de ejercicio específicas, sino que la intensidad fue de moderada a vigorosa, según las pruebas de ejercicio iniciales. Como la aplicación del ejercicio en la prevención de CTRCD es muy poco investigado, no se han elaborado pautas de prescripción específicas para pacientes con CM sometidos a quimioterapia,⁽³²⁾ lo que puede explicar esta variación. La variabilidad en la frecuencia de las sesiones (rango de 1 a 3 sesiones por semana) y la duración de la intervención (rango de 1 a 16 semanas) limitaron aún más la comparabilidad de los hallazgos entre los estudios, ya que el "tratamiento" administrado, es decir, el ejercicio, fue extremadamente diverso.

Se recomienda también la evaluación de biomarcadores relacionados con la lesión cardíaca, como los péptidos natriuréticos, en pacientes considerados con alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidades.⁽²⁵⁾ En este ensayo, aunque hubo un pequeño aumento en TnT-us en todas las mediciones de los puntos temporales y un aumento significativo en NT-proBNP en el grupo de atención habitual al final del AC, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en estos biomarcadores. Este es un resultado esperado ya que no hubo diferencias en los parámetros de función sistólica o diastólica entre los grupos, lo que está en línea con ECA anteriores.⁽¹⁹⁾

De hecho, la mayoría de los estudios no mostraron ningún efecto del ejercicio para atenuar los cambios inducidos por el tratamiento en los biomarcadores de lesión cardíaca.^(14,19,20) Sin embargo, Foulkes y cols.⁽¹³⁾ informaron que los pacientes con CM que realizaban una intervención combinada de ejercicio aeróbico y de resistencia habían atenuado los aumentos inducidos por el tratamiento en la TnT-us en comparación con los sujetos de control que no hacían ejercicio. Además, Ansund y cols.⁽²¹⁾ realizaron un seguimiento de 1 año de un estudio de ejercicio de 16 semanas mientras los pacientes estaban recibiendo quimioterapia e informaron, independientemente del modo de ejercicio completado durante el tratamiento (solo aeróbico o entrenamiento aeróbico y de resistencia combinado), que ambos los grupos de ejercicio tenían niveles significativamente más bajos de NT-proBNP al año de seguimiento en comparación con los sujetos de control con atención habitual a pesar de la ausencia de diferencias entre los grupos al inicio e inmediatamente después de la intervención de 16 semanas.

Aunque los sobrevivientes de CM experimentan excelentes resultados de supervivencia específicos del cáncer, una característica común en todo el proceso de supervivencia es la reducción de la tolerancia al ejercicio, que puede medirse objetivamente como una disminución del VO₂ máximo durante el ejercicio de todo el cuerpo, y está relacionado con discapacidad funcional y disminución de la supervivencia.^(30,34) Los datos también destacan que un número considerable de pacientes después del tratamiento con AC pueden presentar importantes deterioros en la capacidad funcional y que no siempre se logra su recuperación completa, incluso después de un largo período de interrupción del tratamiento.^(15,37)

Se ha demostrado que el entrenamiento con ejercicio estructurado previene la pérdida de la aptitud cardiorrespiratoria, un marcador global de la salud cardiovascular, en pacientes que hacen ejercicio.^(13,20,28) En este estudio, el grupo de ejercicio mejoró progresivamente la capacidad cardiorrespiratoria (un 3,8% al final del AC y un 11,2% 3 meses después del AC). Este resultado está en línea con un ECA de fase II anterior que evaluó directamente el VO₂ máximo en mujeres con CM sometidas a AC.⁽²⁸⁾

Un metanálisis reciente realizado por Scott y cols.⁽¹²⁾ que incluyó 48 ECA realizados entre 2000 y 2018 que representaban a 3632 pacientes que fueron asignados a terapia con ejercicios o a grupos de control o de atención habitual, también mostró que la terapia con ejercicios se asoció con un aumento significativo en aptitud cardiorrespiratoria (+2,80 ml/kg/min) en comparación con ningún cambio (+0,02 ml/kg/min) en el grupo de control (P = 0,001).

Los ECA que examinaron el ejercicio combinado aeróbico y de resistencia entre pacientes con CM que recibieron tratamientos cardiotóxicos han reportado resultados mixtos, con una atenuación de las disminuciones inducidas por el tratamiento en el VO₂ máximo en comparación con sujetos de control que no hicieron ejercicio^(13,20) o ningún efecto.^(15,16)

Es importante destacar que los hallazgos de 2 ensayos en mujeres que inician el tratamiento del CM indican que el ejercicio, tanto durante como después de la quimioterapia, se asocia con mayores mejoras en el VO₂ máximo, lo que sugiere que el ejercicio debe iniciarse temprano durante el tratamiento y continuar en el entorno posterior al mismo.^(36,37)

La atenuación de la disminución significativa del VO₂ máximo puede estar relacionada con el volumen de ejercicio, independientemente del modo; Kirkham y cols.⁽³⁸⁾ y Haykowsky y cols.⁽³³⁾ informaron una mayor asistencia (los pacientes asistieron ≥ 67% y 55% de las sesiones, respectivamente) para tener adaptaciones más favorables (mantenidas o mejoradas) del VO₂ máximo. Curiosamente, el VO₂ máximo inicial más bajo y el índice de masa corporal más alto de los pacientes de edad similar sugieren que esta cohorte estaba formada por pacientes menos activos y menos en forma. En este contexto, es importante señalar que los cambios en el VO₂ máximo suelen estar inversamente relacionados con el VO₂ máximo inicial.⁽³⁹⁾ La razón de esto puede ser que existe un efecto techo que permite un mayor potencial de mejora en pacientes inicialmente menos aptos.

Las investigaciones futuras deben abordar las limitaciones identificadas de investigaciones previas y actuales para comprender el verdadero efecto del ejercicio sobre los marcadores de toxicidad cardíaca durante los tratamientos contra el cáncer.

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Conclusión

La capacidad del ejercicio para prevenir la CTRCD no está clara, sin embargo, tiene un impacto muy positivo en la aptitud cardiorrespiratoria en pacientes con CM que reciben quimioterapia con AC.

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Bibliografía

1. Gilchrist SC, Barac A, Ades PA, et al. Cardiooncology rehabilitation to manage cardiovascular outcomes in cancer patients and survivors: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019;139(21):e997–e1012.
2. Armenian SH, Lacchetti C, Lenihan D. Prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline summary. J Oncol Pract. 2017;13(4):270–275.
3. Lyon AR, Lopez-Fernandez T, Couch LS, et al. 2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;23(10):e333–e465.
4. Jones LW, Habel LA, Weltzien E, Castillo A, Gupta D, Kroenke CH, et al. Exercise and
   risk of cardiovascular events in women with nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol
   2016;34:2743–2749.
5. Kim KH, Choi S, Kim K, Chang J, Kim SM, Kim SR, et al. Association between physical
   activity and subsequent cardiovascular disease among 5-year breast cancer survivors.
   Breast Cancer Res Treat 2021;188:203–214.
6. Lee K, Tripathy D, Demark-Wahnefried W, Courneya KS, Sami N, Bernstein L, et al. Effect of aerobic and resistance exercise intervention on cardiovascular disease risk in women with early-stage breast cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol 2019;5:710–714.
7. Ascensão A, Ferreira R, Oliveira PJ, Magalhães J. Effects of endurance training and acute doxorubicin treatment on rat heart mitochondrial alterations induced by in vitro anoxia-reoxygenation. Cardiovasc Toxicol 2006;6:159–172.
8. Ghignatti PVDC, Nogueira LJ, Lehnen AM, Leguisamo NM. Cardioprotective effects of exercise training on doxorubicin-induced cardiomyopathy: a systematic review with meta-analysis of preclinical studies. Sci Rep. (2021) 11(1):6330.
9. Naaktgeboren WR, Binyam D, Stuiver MM, Aaronson NK, Teske AJ, van Harten WH, et al. Efficacy of physical exercise to offset anthracycline-induced cardiotoxicity: a systematic review and meta-analysis of clinical and preclinical studies. J Am Heart Assoc. (2021) 10(17):e021580.
10. Naaktgeboren WR, Groen WG, Jacobse JN, Steggink LC, Walenkamp AME, van Harten WH, et al. Physical activity and cardiac function in long-term breast cancer survivors: a cross-sectional study. JACC CardioOncol 2022;4:183–191.
11. Kirkham AA, Mackey JR, Thompson RB, et al. TITAN trial: a randomized controlled trial of a cardiac rehabilitation care model in breast cancer. JACC: Adv. 2023;2(6):100424.
12. Scott JM, Zabor EC, Schwitzer E, et al. Efficacy of exercise therapy on cardiorespiratory fitness in patients with cancer: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol. 2018;36(22):2297–2305.
13. Foulkes SJ, Howden EJ, Haykowsky MJ, et al. Exercise for the prevention of anthracycline-induced functional disability and cardiac dysfunction: the BREXIT study. Circulation. 2023;147(7):532–545.
14. Ma ZY, Yao SS, Shi YY, Lu NN, Cheng F. Effect of aerobic exercise on cardiotoxic outcomes in women with breast cancer undergoing anthracycline or trastuzumab treatment: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2022;30:10323–10334.
15. Foulkes SJ, Howden EJ, Bigaran A, et al. Persistent impairment in cardiopulmonary fitness after breast cancer chemotherapy. Med Sci Sports Exerc. 2019;51:1573–1581.
16. Chung WP, Yang HL, Hsu YT, et al. Real-time exercise reduces impaired cardiac function in breast cancer patients undergoing chemotherapy: a randomized controlled trial. Ann Phys Rehabil Med. 2022;65:101485.
17. Murray J, Bennett H, Bezak E, Perry R (in press). Exercise positively impacts global longitudinal strain in women at risk of developing cardiovascular disease. Eur J Sport Sci. 2023.
18. Murray J, Bennett H, Bezak E, Perry R. The role of exercise in the prevention of cancer
    therapy-related cardiac dysfunction in breast cancer patients undergoing chemotherapy: systematic review. Eur J Prev Cardiol 2022;29:463–472.
19. Kirkham AA, Eves ND, Shave RE, et al. The effect of an aerobic exercise bout 24 h prior to each doxorubicin treatment for breast cancer on markers of cardiotoxicity and treatment symptoms: a RCT. Breast Cancer Res Treat. 2018;167: 719–729.
20. Howden EJ, Bigaran A, Beaudry R, et al. Exercise as a diagnostic and therapeutic tool for the prevention of cardiovascular dysfunction in breast cancer patients. Eur J Prev Cardiol. 2019;26:305– 315.
21. Ansund J, Mijwel S, Bolam KA, et al. High intensity exercise during breast cancer chemotherapy—effects on long-term myocardial damage and physical capacity—data from the OptiTrain RCT. Cardiooncology. 2021;7:7.
22. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, Habib G, Lenihan DJ, Lip GYH, Lyon AR, Lopez Fernandez T, Mohty D, Piepoli MF, Tamargo J, Torbicki A, Suter TM. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2768–2801.
23. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA, Veglia F, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation. (2015) 131(22):1981–8.
24. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Tan TC, et al. Assessment of echocardiography and biomarkers for the extended prediction of cardiotoxicity in patients treated with anthracyclines, taxanes, and trastuzumab. Circ Cardiovasc Imaging. (2012) 5(5):596–603.
25. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, BerglerKlein J, et al. 2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European hematology association (EHA), the European society for therapeutic radiology and oncology (ESTRO) and the international cardio-oncology society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. (2022) 23(10):e333–465.
26. Ma Z. Effect of anthracycline combined with aerobic exercise on the treatment of breast cancer. Pak J Pharm Sci 2018;31:1125–1129.
27. Hojan K, Procyk D, Horynska-Kestowicz D, Leporowska E, Litwiniuk M. The Preventive role of regular physical training in ventricular remodeling, serum cardiac markers, and exercise performance changes in breast cancer in women undergoing trastuzumab therapy—an REH-HER study. J Clin Med. 2020;9:1379.
28. Hornsby WE, Douglas PS, West MJ, et al. Safety and efficacy of aerobic training in operable breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy: a phase II randomized trial. Acta Oncol. 2014;53:65–74.
29. Foulkes S, Costello BT, Howden EJ, et al. Exercise cardiovascular magnetic resonance reveals reduced cardiac reserve in pediatric cancer survivors with impaired cardiopulmonary fitness. J Cardiovasc Magn Reson. 2020;22:64.
30. Scott JM, Nilsen TS, Gupta D, Jones LW. Exercise therapy and cardiovascular toxicity in cancer. Circulation 2018;137:1176–1191.
31. Costello BT, Roberts TJ, Howden EJ, Bigaran A, Foulkes SJ, Beaudry RI, et al. Exercise attenuates cardiotoxicity of anthracycline chemotherapy measured by global longitudinal strain. JACC CardioOncol 2019;1:298–301.
32. Campbell KL, Winters-Stone KM, Wiskemann J, May AM, Schwartz AL, Courneya KS, Zucker DS, Matthews CE, Ligibel JA, Gerber LH, Morris GS, Patel AV, Hue TF, Perna FM, Schmitz KH. Exercise guidelines for cancer survivors: consensus statement from international multidisciplinary roundtable. Med Sci Sports Exerc 2019;51:2375–2390.
33. Haykowsky MJ, Mackey JR, Thompson RB, Jones LW, Paterson DI. Adjuvant trastuzumab induces ventricular remodeling despite aerobic exercise training. Clin Cancer Res 2009;15:4963–4967.
34. Haykowsky MJ, Kirkham AA, Li T, et al. Determinants of oxygen utilization in breast cancer: similarities between heart failure with preserved ejection fraction. Prog Cardiovasc Dis. 2022;74: 45–52.
35. Jones LW, Courneya KS, Mackey JR, Muss HB, Pituskin EN, Scott JM, et al. Cardiopulmonary function and age-related decline across the breast cancer survivorship continuum. J Clin Oncol 2012;30:2530.
36. Scott JM, Lee J, Herndon JE, et al. Timing of exercise therapy when initiating adjuvant chemotherapy for breast cancer: a randomized trial. Eur Heart J. Published online February 23, 2023.
37. van der Schoot GGF, Ormel HL, Westerink NL, et al. Optimal timing of a physical exercise intervention to improve cardiorespiratory fitness: during or after chemotherapy. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2022;4:491–503.
38. Kirkham AA, Virani SA, Bland KA, et al. Exercise training affects hemodynamics not cardiac function during anthracycline-based chemotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2020;184:75–8.
39. Eser P, Marcin T, Prescott E, Prins LF, Kolkman E, Bruins W, et al. Predictors for one-year outcomes of cardiorespiratory fitness and cardiovascular risk factor control after cardiac rehabilitation in elderly patients: the EU-CaRE study. PLoS One. (2021) 16(8):e0255472.

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