Detección precoz y predicción de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas

Las antraciclinas son los agentes quimioterápicos más ampliamente utilizados para el tratamiento de los tumores sólidos y neoplasias hematológicas. Su eficacia antineoplásica, debe contrastarse con la reconocida potencialidad para producir cardiotoxicidad aguda o crónica, por afectación del miocardio auricular o ventricular, expresada en grados variables de disfunción sistólica ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca. El presente trabajo de investigación contribuye al conocimiento de marcadores de riesgo clínicos y ecocardiográficos que pueden facilitar la detección precoz de cardiotoxicidad en pacientes expuestos a terapia con antraciclinas y, de manera interesante, nos propone una herramienta práctica dirigida a la estratificación de esta población de pacientes en función del riesgo anticipado de presentar cardiotoxicidad, lo que podría contribuir a la generación de algoritmos de manejo multidisciplinario y la asignación oportuna de recursos terapéuticos, optimizando el manejo precoz, el seguimiento integral y el pronóstico cardiovascular y de la patología oncológica de esta población de pacientes.

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Introducción

El estudio de investigación clínica analizado en el presente trabajo de Master, está orientado a la evaluación de variables clínicas, biomarcadores y parámetros ecocardiográficos vinculados a la presencia de cardiotoxicidad en pacientes oncológicos que reciben terapia con antraciclinas (AC) y, a la configuración de un score o puntaje de riesgo (SRCT) dirigido a la estratificación basal de esta población de pacientes en función del riesgo individual anticipado de cardiotoxicidad previo a la terapia con AC , contribuyendo así al diseño de estrategias de manejo centradas en el paciente y su riesgo individual.

El análisis de este trabajo y sus potenciales aportes y aplicaciones clínicas debe ser precedido de una contextualización previa del estado actual del conocimiento en los ámbitos considerados. Para efectos de facilitar la comprensión y análisis de contenidos, se ha procedido a exponerlos en los siguientes apartados.

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Antecedentes

Cáncer y Enfermedad Cardiovascular (ECV)

La enfermedad oncológica es un problema de salud pública global. En Estados Unidos es responsable del 25% de todas las muertes y el 30% de ellas son secundarias cáncer pulmonar⁽¹⁾. Cada vez es más frecuente que el cáncer se esté transformando en una enfermedad crónica. El 2022 en USA, la cifra de sobrevivientes alcanzó los 18 millones, gracias a un diagnóstico temprano de la enfermedad oncológica, así como, más recientemente, a la introducción de múltiples nuevas alterativas terapéuticas en el ámbito del paciente oncohematológicos, incluyendo agentes quimioterápicos y terapia radiante, han contribuido a una significativa reducción de la mortalidad atribuible al cáncer.

Este gráfico muestra que el cáncer representa el 25% de todas las muertes en EE.UU., mientras que el 75% corresponde a otras causas. Esto resalta la importancia del cáncer como causa principal de mortalidad.

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Figura 1. Distribución de causas de muerte en EEUU. Fuente: Autor del TFM.

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El cáncer y la ECV constituyen la primera causa de morbi-mortalidad global, especialmente en la población añosa y, en su génesis comparten mecanismos y factores de riesgo. Se ha documentado de manera consistente que la obesidad, hipertensión arterial, la Diabetes, el tabaquismo, un estilo de vida sedentario, hábitos dietarios poco saludables y predisposición genética, incrementan el riesgo de padecer cáncer, así como ECV.

Además, el desarrollo de ambas condiciones está fuertemente relacionado con mecanismos fisiopatológicos comunes tales como: Estrés oxidativo. desregulación del sistema inmune, sobre - expresión neuro hormonal, estado inflamatorio crónico y reprogramación inmunitaria celular.⁽²⁾

Estudios recientes, han revelado que, portadores de insuficiencia cardíaca tiente mayor riesgo de desarrollar cáncer cuando se comparan con la población general. De manera similar, pacientes con historia de infarto a miocardio tienen un 46% de mayor riesgo para presentar un cáncer, incluso hasta años después del evento coronario y este riesgo es mayor si estos pacientes desarrollan insuficiencia cardiaca.^(3,4)

La elevada prevalencia de ECV en la población oncológica, esencialmente es consecuencia de que, por una parte, cuando se diagnostica el cáncer en la población adulta, 1 de cada 3 sujetos ya tiene enfermedad cardiaca o es portador de factores de riesgo cardiovascular. El segundo factor es la cardiotoxicidad derivada precisamente de alguna forma de terapia oncológica.

En este contexto, los efectos secundarios relacionados con el tratamiento han ganado más importancia. El concepto de cardiotoxicidad, en su sentido más amplio, se refiere a cualquier efecto cardiovascular colateral relacionado con la terapia contra el cáncer (TCV-RTC).⁽⁸⁾ Según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2022 de Cardio-Oncología⁽⁹⁾, hasta un 25% de los pacientes sometidos a terapias oncológicas puede desarrollar alguna forma de cardiotoxicidad, lo que incluye disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, arritmias, eventos tromboembólicos, etc.

El manejo de la TCV-RTC tiene un impacto enorme sobre el tipo de tratamiento oncológico que pueden recibir los pacientes, así como sobre los resultados de morbilidad y mortalidad a largo plazo.

El riesgo de desarrollo de estas complicaciones es dinámico y dependerá del “estado CV basal” relacionado con la presencia condiciones pesquisables mediante una historia y ex. físico completos, el análisis de la presencia de factores de riesgo como hipertensión, dislipidemia y diabetes, antecedentes de ECV o exposición a las diferentes modalidades y fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Aunque la disfunción cardiaca posterior a la exposición a la terapia contra el cáncer fue primero reconocida en la década del 60, no fue sino con la introducción más amplia de las antraciclinas en el arsenal terapéutico oncológico durante la primera década del siglo 21, que han emergido numerosos interrogantes referidos a disfunción cardiaca y terapia para el cáncer.⁽⁵⁾

Estos cuestionamientos han derivado esencialmente de la observación de un principio fundamental que atraviesa transversalmente toda la práctica en medicina “primum non nocere”, cuya aplicación ha adquirido especialmente relevancia en el tratamiento de los pacientes oncológicos.

No obstante, lo anterior, hemos asistido a la aparición de una variedad de efectos tóxicos, entre los cuales, los más importantes por su severidad y pronóstico reservado, ha sido los que afectan al sistema cardiovascular.⁽⁶⁾ De hecho, para muchos pacientes que han sobrevivido al cáncer (largos sobrevivientes), la aparición de enfermedad cardíaca se ha constituido en la principal etiología no oncológica de morbi-mortalidad.⁽⁷⁾

Actualmente, la demanda de atención CV en pacientes con cáncer ha aumentado debido a que muchos de estos pacientes desarrollan complicaciones cardíacas que requieren atención especializada. Sin embargo, el enfoque tradicional no siempre aborda de manera óptima las complejidades de estos casos, ya que muchos médicos no están familiarizados con los aspectos CV asociados a las terapias oncológicas.

El manejo de estas complicaciones requiere una evaluación y seguimiento individualizados, particularmente en aquellos con factores de riesgo preexistentes o expuestos a tratamientos de alto riesgo CV, de manera tal que sea posible estratificar el riesgo del paciente previo a recibir terapia oncológicas, diseñar estrategias de prevención diagnóstico y tratamiento precoz de la afectación CV idealmente en estadios subclínicos, impactando así en un mejor pronóstico, menores o nulas interrupciones del tratamiento y menor morbimortalidad a largo plazo en los enfermos.

Los principales desafíos emergentes son: el diagnóstico precoz y manejo preventivo de la cardiotoxicidad; la falta de acceso a monitoreo especializado en muchos centros generales (como ecocardiogramas seriados y biomarcadores cardíacos), o el acceso a la tecnología avanzada que se requiere para la detección temprana de disfunción ventricular^(1,2).

El manejo eficaz de los pacientes con cáncer y ECV precisa de la experiencia de los responsables de la atención médica, lo que ha llevado a la formación de una nueva sub- especialidad de la cardiología: la cardio-oncología (CO).^(4.5)

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Cardio – Oncología

Es un campo interdisciplinario más reciente, que estudia la interacción entre enfermedades cardiovasculares y el cáncer, dos de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. Surge y se desarrolla ante la necesidad de prevenir, diagnosticar precozmente, implementar un esquema de tratamiento y finalmente realizar un seguimiento, sobre los efectos tóxicos que se producen en el corazón por los diversos tratamientos oncológicos. En suma, busca garantizar tratamientos óptimos contra el cáncer, minimizando el riesgo de toxicidad cardiovascular.

La adecuada gestión de estos efectos adversos es esencial, ya que pueden llevar a la interrupción prematura de tratamientos oncológicos, aumentando el riesgo de recurrencia del cáncer y mortalidad.

La CO, ha evidenciado un significativo desarrollo en los últimos años. Su objetivo primario es garantizar una oportuna y segura administración de una terapia oncológica óptima reduciendo simultáneamente las interrupciones innecesarias y asegurando el tratamiento adecuado de la cardiotoxicidad cardiovascular derivada de la terapia oncológica⁽²¹⁾. La publicación reciente de las primeras guías de Cardio – Oncología por la Sociedad Europea de Cardiología (SEC), con énfasis en la atención centrada en el paciente, incentivando la colaboración multidisciplinaria y promoviendo estrategias de cuidado CV personalizado durante todo el proceso de tratamiento del cáncer, se han constituido en un hecho pivotal en esta área.⁽²⁸⁾

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Antraciclinas y cardiotoxicidad

Definición

Para definir la toxicidad CV asociada al tratamiento del cáncer, las guías ESC de Cardio-Oncología 2022 toman las definiciones propuestas por la Sociedad Internacional de Cardio-oncología (IC-OS) (2022) que clasifican la toxicidad CV en los siguientes grupos:

1. Disfunción cardíaca/insuficiencia cardíaca asociada al tratamiento contra el cáncer (CTRCT).
2. Miocarditis.
3. Arritmias y prolongación del QT.
4. Hipertensión arterial
5. Toxicidad vascular (empeoramiento o adquisición de enfermedad vascular asociado al tratamiento, relacionado con trombosis arterial o venoso, sintomática o asintomática⁽⁷⁾

Las guías cambian el paradigma centrando el riesgo desde el fármaco hacia al paciente, además sus recomendaciones van dirigidas a cinco elementos clave: valoración del riesgo inicial, vigilancia durante el tratamiento, manejo de la toxicidad CV, valoración al final del tratamiento y seguimiento a largo plazo de los supervivientes.

Aunque los síntomas clínicos de la cardiotoxicidad pueden tardar en aparecer, el daño subclínico al corazón se puede detectar mucho antes mediante el uso de biomarcadores específicos, tales como troponina y NT-pro-BNP y técnicas avanzadas de imagen cardíaca.

Las herramientas empleadas en la valoración inicial dependerán, por tanto, de la condición de riesgo basal del paciente, el tratamiento oncológico y su riesgo para producir cardiotoxicidad y la severidad potencial de la misma.

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Diagnóstico

El diagnóstico de cardiotoxicidad se basa en el contexto clínico del paciente y la evaluación seriada de biomarcadores y técnicas de imagen cardiaca avanzada.

1. Biomarcadores:

• Troponinas cardíacas (cTnI, cTnT) y péptidos natriuréticos (BNP, NT-proBNP):
  Son marcadores clave de sobrecarga miocárdica y progresión del daño⁽¹³⁾. Han demostrado que, incrementos mínimos durante el curso de la quimioterapia, medidas con técnicas de alta sensibilidad, son predictores robustos de disfunción ventricular futura y de desarrollo de IC subclínica^(12-15), incluso antes de que se reduzca la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) o aparezcan signos clínicos de IC.⁽¹⁶⁾
• El ST2 soluble:
  Ha emergido como un biomarcador con alta sensibilidad para predecir eventos CV en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, en particular, aquellos relacionados con la fibrosis intersticial y la remodelación ventricular adversa.⁽¹⁷⁾
• MicroARNs circulantes (miRNAs):
  Se ha documentado que miR-1, miR-133a, miR-146a y miR-34a-5p están alterados en pacientes con cardiotoxicidad subclínica⁽¹⁸⁾.

2. Técnicas avanzadas de imagen cardíaca:

• Strain longitudinal VI Global (GLS):
  La evaluación de strain longitudinal Ventricular global (GLS), ha revolucionado la identificación temprana de la cardiotoxicidad, proporcionando mediciones más precisas y cuantitativas de la función cardíaca. Si bien la ecocardiografía convencional se basa en la FEVI para evaluar la función sistólica, este parámetro puede permanecer dentro de los límites normales, incluso en presencia de daño miocárdico subclínico.
  En este contexto, el strain ventricular izquierdo longitudinal global (SLG) ha emergido como una herramienta superior en la detección de la disfunción miocárdica temprana gracias a su mayor sensibilidad comparada con la FEVI. De hecho, una reducción superior al 15% en el SLG es altamente indicativa de cardiotoxicidad incipiente, incluso en pacientes con FEVI preservada.
• Strain auricular izquierdo (SAI):
  El strain auricular izquierdo evaluado mediante ecocardiografía con técnicas de speckle tracking ha emergido como una herramienta valiosa en diferentes ámbitos clínicos en patología cardiovascular entre otros, la caracterización y el estudio de las diferentes fases de la dinámica auricular, la predicción de fibrilación auricular subclínica, la detección de miopatía auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, la predicción de fibrilación auricular post cirugía cardiaca, como factor pronóstico de riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, valvulopatía mitral o estenosis valvular aortica moderada o severa, su rol predictivo de fib. auricular subclínico en el estudio de stroke de fuente desconocida y en la evaluación de la función diastólica más allá del llenado mitral.

3. Ejemplos de uso de Strain auricular izquierdo (SAI) en distintos contextos clínicos:
   A continuación, se muestran ejemplos de algunos contextos clínicos en los que se ha evaluado el SAI como parte del estudio de miopatía auricular y como factor Pronóstico de eventos CV.

• Contexto clínico de Cardiopatia Hipertensiva
  Mujer, 78 años. Enf. Hipertensiva cr. De Larga Data. Es posible apreciar en el contexto de una severa dilatación auricular izda. una reducción significativa del St. RV AI y el St. CT AI.

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Figura 2. Eco Cardiopatía Hipertensiva. Fuente: Autor del TFM.

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• Contexto Clínico de Miocardiopatia Hipertrófica.
  Mujer,73 años. Mioc. Hipertrófico fenotipo septal Asimétrico no obstructivo. Se aprecia una marcada reducciòn del St RV AI.

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Figura 3. Eco Miocardiopatía hipertrófica. Fuente: Autor del TFM.

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• Contexto clínico de patología Onco - Hematológica
  Mujer de 55 años. Linfoma NH recidivado. Antec. de terapia con AC previa. Se evidencia un ST. RV AI conservado.

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Figura 4. Eco Patología oncológica hematológica. Fuente: Autor del TFM.

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4. Cardio resonancia

Otra herramienta avanzada en el arsenal de imágenes cardíacas es la resonancia magnética cardíaca (RMC), la cual se considera el estándar de referencia para evaluar tanto la estructura como la función miocárdica. En particular, el realce tardío con gadolinio (RG) ha demostrado ser altamente eficaz en la detección de fibrosis miocárdica, un marcador de daño irreversible que usualmente aparece en las etapas más avanzadas de la afectación cardíaca. Además, la técnica de mapping T1 permite identificar cambios tisulares precoces, que ocurren antes de la formación de fibrosis y de la aparición de disfunción ventricular proporcionando una oportunidad valiosa para intervenir antes de que el daño miocárdico se torne irreversible^(12-16).

Es importante recalcar que la evaluación inicial CV no debe retrasar el tratamiento del cáncer, a menos que exista una condición que suponga riesgo vital para el paciente.

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Resumen del trabajo elegido

Introducción

Desde su introducción en la década de los 60, las antraciclinas (AC) han sido un componente esencial en los regímenes antineoplásicos para tumores sólidos como el cáncer de mama, el sarcoma, neoplasias hematológicas como el linfoma y en menor medida cánceres ginecológicos. A pesar de ello, su efectividad se ve limitada por su reconocida capacidad para producir efectos cardiotónicos dosis - dependientes y que pueden manifestarse precoz o tardíamente en el curso de la evolución de la enfermedad determinando que calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer puede verse limitada por complicaciones debidas a la cardiotoxicidad y muchos pacientes no mueren por recurrencia del cáncer sino por el desarrollo de algún tipo de ECV 2rio a su terapia antineoplásica.

Aunque los síntomas clínicos de la cardiotoxicidad pueden tardar en aparecer, el daño subclínico al corazón se puede detectar mucho antes mediante el uso de biomarcadores específicos tales como Troponinas de alta sensibilidad y Péptidos natriuréticos (BNP y NT-pro-BNP) además de técnicas avanzadas de imagen cardíaca dirigidas allá de la Fracción de eyección Ventricular izquierda (FEVI) cuantificada por ecocardiografía bidimensional tales como GLS del I y el SAI obtenidos mediante técnicas de speackle tracking.

Este estudio prospectivo y observacional investigó la detección temprana y predicción de la cardiotoxicidad en pacientes tratados con quimioterapia con antraciclinas (AC).

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Resumen

Objetivo del estudio

Investigar si los cambios tempranos en los biomarcadores cardíacos (troponina T y péptido natriurético tipo B) y los parámetros ecocardiográficos, específicamente la deformación longitudinal global del ventrículo izquierdo y la deformación del reservorio auricular izquierdo (LASr), pueden predecir el desarrollo de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. El estudio también busca desarrollar una puntuación de riesgo de para la cardiotoxicidad basada en los predictores tempranos.

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Metodología

• Diseño: Estudio de cohorte prospectivo observacional
• Población de estudio: Como criterios de inclusión, se consideró a pacientes diagnosticados con cáncer e indicación de quimioterapia con antraciclinas (AC). De una población inicial de 500 pacientes, la muestra final, consideró un total de 383 participantes (93% mujeres, edad mediana 57 años). Todos los pacientes, se encontraban en ritmo sinusal por al menos tres meses antes de su enrolamiento y todos tenían una fracción de eyección ventricular izquierda dentro de rangos normales (> 55%). El protocolo de estudio consideró una evaluación inicial pre- administración de QMT con AC y luego cada tres meses durante el primer año de seguimiento y cada 6 meses durante el segundo año. Los parámetros evaluados fueron las características clínicas y demográficas de la población en estudio, la fracción de eyección ventricular izquierda biplanar (Simpson), el strain longitudinal del ventrículo izquierdo promedio global (GLS), la evaluación del Strain auricular izquierdo de conducto (SIA-Cd), reservorio (SIA-Rv) y de bomba o de contracción (SIA-Ct) y, biomarcadores como Tropina T ultrasensible (TnT) y péptido natriurético cerebral (BNP).

De acuerdo con la definición de la Sociedad Internacional de Cardio-oncología (SI-CO), se definió cardiotoxicidad como una reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) 10 puntos porcentuales desde un valor inicial hasta < 55% durante un seguimiento de 2 años.

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Variables analizadas

• Biomarcadores cardíacos: Troponina T (TnT) y péptido natriurético tipo B (BNP).
  Parámetros ecocardiográficos: Strain longitudinal global del ventrículo izquierdo (LV GLS) y strain del reservorio de la aurícula izquierda (LASr).
• Co - variables:
  Factores sociodemográficos, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes oncológicos y consumo de fármacos.
• Momentos de Evaluación:
  Antes y 3 meses después de la administración de antraciclinas. Para establecer el porcentaje de variación en el GLS ventricular izquierdo y el SIA basal y a los tres meses del inicio de la terapia con AC se utilizó la siguiente fórmula: Strain VI basal – Strain a los tres meses / Strain x 100.
• Análisis estadístico:
  Se utilizó modelos de regresión logística para identificar predictores de cardiotoxicidad. Se realizó un análisis multivariado para determinar las asociaciones entre los predictores y la cardiotoxicidad después de ajustar por posibles factores de confusión. Se empleó el método Youden para identificar los puntos de corte óptimos para los predictores continuos. También se realizó análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Se desarrolló una puntuación de riesgo basada en los predictores identificados en el análisis multivariado.

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Resultados

Los pacientes que desarrollaron cardiotoxicidad fueron de mayor edad, con mayor prevalencia de hábito tabáquico, enfermedad cardiovascular previa, velocidad de filtración glomerular menor de 60 ml/min/ 1.73 mt2 y utilizaban con mayor frecuencia betabloqueadores. En el siguiente gráfico se expone la distribución de antecedentes y factores de riesgo clínicos presentes en la población en estudio.

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Tabla 1. Análisis Uni y Multivariado de predictores de Cardiotoxicidad potencial utilizando imputación múltiple. Fuente: Inoue K, Maeda S, Harada T, Nagai Y, Tanaka S, Akasaka A, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity by biomarkers. Circ J. 2004; 88:751-759.

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Figura 6. Distribución de Pacientes según Factores de Riesgo Clínico. Fuente: Autor TFM.

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• 11% de los pacientes desarrollaron cardiotoxicidad (mediana de tiempo: 292 días).
• Se identificaron biomarcadores cardíacos (troponina T y BNP) y parámetros ecocardiográficos (strain longitudinal global del ventrículo izquierdo [LV GLS] y strain del reservorio de la aurícula izquierda [LASr]) como predictores independientes de cardiotoxicidad.

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Tabla 2. Análisis Univariado de Predictores de Cardiotoxicidad. Fuente: Inoue K, Maeda S, Harada T, Nagai Y, Tanaka S, Akasaka A, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity by biomarkers. Circ J. 2004; 88:751-759.

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Figura 7. Biomarcadores (Troponina T y BND) y Cardiotoxicidad. Fuente: Autor TFM.

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En el gráfico se exponen las variaciones en los parámetros ecocardiográficos (GLS VI y SAI) pre y post QMT en la población en estudio.

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Figura 8. Strain LG y SAI RV pre y post AC. Fuente: Autor TFM.

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• Los autores generaron un puntaje de riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas (AIC) basado en variables clínicas, biomarcadores y parámetros ecocardiográficos como se expone a continuación:

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Tabla 3. Score de Riesgo para Toxicidad por AC. Fuente: Inoue K, Maeda S, Harada T, Nagai Y, Tanaka S, Akasaka A, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity by biomarkers. Circ J. 2004; 88:751-759.

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Puntaje de Riesgo AIC:

1. Variables Clínicas: Fumar (+1 punto), enfermedad cardiovascular previa (+2 puntos).
2. Biomarcadores: TnT >0.019 ng/ml (+2 puntos), BNP >31.1 pg/ml. (+2 puntos).
3. Ecocardiografía: LV GLS >6.5% (+1 punto), LASr >7.5%. (+1 punto).

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Tabla 3. Clasificación de Riesgo AIC. Fuente: Autor TFM.

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La representación gráfica del riesgo de presentar CT por AC de acuerdo con el puntaje del AIC es la siguiente:

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Figura 9. Distribución de Riego según el Puntaje AIC. Fuente: Autor TFM.

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Representación de la sobrevida libre de eventos y análisis de la Curva ROC del score de riesgo para predecir cardiotoxicidad según el riesgo basal de los pacientes expuesto a AC.

Score de riesgo basal y eventos CV post terapia con AC

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Figura 10. Representación de la sobrevida de eventos y Análisis de la Curva ROC. Fuente: Autor TFM.

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Finalmente, los autores proponen una estrategia de decisiones clínicas, basada en la estratificación anticipada del riesgo presentar cardiotoxicidad determinado por el score de riesgo (AIC) construido a partir de las variables en estudio Este esquema podría ser utilizado como un semáforo clínico para facilitar la toma de decisiones en pacientes tratados con antraciclinas.

Representación Visual:

🟢 Riesgo Bajo (0-2 puntos) Probabilidad de cardiotoxicidad: 4.1%

Acción: Seguimiento oncológico rutinario.

🟡 Riesgo Medio (3-5 puntos) Probabilidad de cardiotoxicidad: 14.2%

Acción: Monitoreo más cercano y manejo agresivo de factores de riesgo cardiovascular.

🔴 Riesgo Alto (≥6 puntos) Probabilidad de cardiotoxicidad: 53.8%

Acción: Estrategias cardioprotectoras y discusión de riesgos / beneficios del tratamiento.

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Análisis crítico

Fortalezas

El diseño del estudio es adecuado para el objetivo de investigación propuesto, debido a que es un estudio observacional por tanto la metodología de análisis permite la validación de modelos predictivos para el estudio de la cardiotoxicidad. Además, al ser prospectivo permite establecer adecuadamente una relación temporal entre las variables de exposición y la variable desenlace, permitiendo así la determinación de causalidad entre las variables analizadas otorgando plausibilidad a una exposición respecto de un desenlace o resultado obtenido (criterios de Bradford-Hill 1)

El tamaño de la muestra consideró un número importante de pacientes (n=383), lo cual permite otorgar una mayor potencia estadística a la estimación de los parámetros e inferencia a partir de la población.

El estudio describe que se empleó estadísticas descriptivas para todas las variables. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (SD) o mediana y rango intercuartílico (IQR), según su distribución1. Las variables categóricas se presentaron como números y porcentajes. Me parece adecuada la utilización de este enfoque estadístico para resumir y caracterizar la muestra.

• Puntaje de riesgo AIC:
  Se construyó un puntaje de riesgo para cardiotoxicidad por antraciclinas (AIC) basado en los predictores independientes de cardiotoxicidad identificados en el análisis de regresión multivariable2. A cada predictor se le asignó una puntuación, y la suma de estas puntuaciones dio lugar al puntaje AIC total. Se reporta una curva ROC para el análisis de sensibilidad del puntaje. La puntuación se calculó a partir de los coeficientes de regresión del modelo multivariable. Me parece adecuado los métodos estadísticos empleados, sin embargo, es importante definir si el criterio clínico permite efectivamente clasificar. Este criterio generalmente es definido por el clínico o estudios epidemiológicos que confirmen la utilidad del score en otras poblaciones.
• Análisis de supervivencia:
  Se emplearon las curvas de Kaplan-Meier para analizar la supervivencia libre de cardiotoxicidad. Los grupos de riesgo (bajo, medio y alto) se compararon utilizando la prueba de log-rank. Para estudios observacionales que evalúan incidencia, las curvas de Kaplan-Meier son una técnica estadística adecuada con especial énfasis cuando la ocurrencia del evento no es constante en el tiempo o existen pérdidas que puedan afectar la frecuencia del evento de interés. Se reporta por parte los autores las curvas de sobrevivencia y la representación la curva ROC para el análisis de la sensibilidad y especificidad del AIC⁽³⁸⁾.
  Se observa un seguimiento estandarizado en las mediciones de los biomarcadores y ecocardiografías tanto al inicio del estudio, y a los 3 meses permitiendo establecer una adecuada comparabilidad entre los participantes.
  Desde el punto de vista metodológico, se observa una adecuada definición para el criterio de cardiotoxicidad, basada en la reducción de la FEVI 10 puntos porcentuales, siendo este criterio clínicamente relevante y validado en estudios previos.
  La creación de un puntaje de riesgo basado en predictores clínicos y paraclínicos es una herramienta útil para la estratificación del riesgo de cardiotoxicidad. El desarrollo y validación del puntaje de riesgo, además mejora la precisión de la clasificación de riesgo, permitiendo utilidad en la práctica clínica2.
  Como comentario al analizar los modelos estadísticos es importante observar la magnitud del efecto y consistencia entre los diversos resultados, observándose que LASr es un predictor importante e independiente de cardiotoxicidad por AC.
  Otro elemento que podría afectar la validez de la estimación es que existe un 28% de missing o datos perdidos siendo un elemento importante para considerar para el ajuste del modelo, a pesar de que los autores señalan que se empleó técnicas validadas para la imputación de datos.

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Debilidades

La homogeneidad de los participantes compuestos principalmente por pacientes con cáncer de mama podría limitar la generalización de los hallazgos a pacientes con otros tipos de cáncer.

Se reporta la pérdida de datos para la validación de los modelos predictivos, sobre todo para algunas variables ecocardiográficas, como GLS y LASr. (28% de missing) o datos perdidos siendo un elemento importante para considerar para el ajuste del modelo

El promedio a la aparición de cardiotoxicidad fue variable, en promedio 292 días lo que podría representar un reto para la vigilancia de una población de pacientes expuestas a un potencial evento de presentación no predecible y que requiere de recursos humanos y técnicos para evaluación prolongada.

Los pacientes que tuvieron mayor riesgo fueron más añosos, tenían antecedentes de ser fumadores, de enf CV previa y clearence estimado < de 60 mm/ 1.73 mts2 y uso cr. de betabloqueadores. Estas variables clínicas por sí solas contribuyen a la estratificación de una población de mayor riesgo de cardiotoxicidad por AC (y por tanto de mayor necesidad de vigilancia) sin requerir de biomarcadores o técnicas de imagen no siempre accesibles de manera facilitada.

Se trata de un estudio de una cohorte, observacional. No es un estudio multicéntrico, escenario en la cual es esperable variabilidad en los resultados de parámetros ecocardiográficos como GLS y LAS-r que son operadores dependientes.

Todos los pacientes estaban en ritmo sinusal. La existencia de Fibrilación auricular sería determinante en la evaluación de LAS-R

La FEVI basal de la población en estudio era normal. Los resultados no pueden extrapolarse por tanto a una población de pacientes con disfunción sistólica VI de base.

Se ha postulado como factor etiológico en el deterioro de LAS-r en esta población de pacientes a la existencia de fibrosis auricular. Sería interesante el haber contado con la información aportada por el cardio resonancia para la evaluación de fibrosis auricular en estos pacientes. Esto no fue considerado en el presente estudio.

Existe un porcentaje de pacientes en los cuales no fue posible realizar la medición del Strain Auricular izquierdo por deficiente ventana ecocardiográfica, mastectomía, prótesis mamaria izquierda, obesidad, etc., lo que es una limitante al momento de intentar estratificar a estos pacientes mediante el score propuesto por los autores.

No existe información respecto al devenir clínico de los pacientes ni a la validación del escore propuestos estudios adicionales. Esto constituye una limitación significativa al momento de intentar extraer conclusiones que pudiesen servir como base en la formulación de estrategias de manejo en esta población de pacientes.

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Comentarios finales

En mi opinión el presente estudio presenta un diseño metodológico adecuado para poder estimar tanto la incidencia, como predictores de cardiotoxicidad en la población estudiada. Principalmente se observa una adecuada definición de los parámetros tanto biomarcadores (TnT y BNP), así también de los parámetros ecocardiográficos, como LASR, GLS, LV para poder validar un modelo predictivo para de cardiotoxicidad a partir de la suministración de antraciclinas. A nivel estadístico el uso de modelos por etapas, como es el caso del modelo Backward siempre debe cautelado por la plausibilidad biológica de las variables de exposición justificadas por los autores, debido a que son técnicas principalmente estadísticas utilizadas para estratificar puntajes de riesgo en poblaciones específicas. Si deseamos por ejemplo replicar un estudio de estas características en nuestras poblaciones, sería oportuno validar un propio modelo antes de utilizar el score propuesto por los autores.

Creo que un problema a lidiar en este estudio es la cantidad de datos faltantes, que podrían afectar la validez del modelo y que es descrito en detalle en las respuestas anteriores. Este asunto es analizado por los autores del estudio donde señalan que es una limitación importante, así también el tamaño muestral final empleado para el análisis de datos. Con todo, me parece que señala un camino interesante de investigación a futuro con estudios aleatorizados que, eventualmente puedan analizar la validez del AIC en la estratificación precoz del riesgo de CT en pacientes sometidos a terapia con AC de modo de orientar estrategias terapéuticas individualizadas optimizando recursos asistenciales y en manejo Clínico interdisciplinario de esta población de pacientes.

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Discusión

Antraciclinas y cardiotoxicidad

Las antraciclinas (AC), como doxorrubicina, epirubicina y daunorrubicina, han sido pilares fundamentales en el tratamiento del cáncer de mama, linfomas, leucemias y sarcomas⁽²⁾. Sin embargo, su uso prolongado se asocia con cardiotoxicidad dosis-dependiente, caracterizada por alteraciones mitocondriales, estrés oxidativo, disfunción energética y apoptosis miocárdica, lo que puede derivar en insuficiencia cardíaca irreversible^(3,1). La búsqueda de estrategias para prevenir y mitigar estos efectos adversos ha impulsado múltiples estudios en biomarcadores, métodos avanzados de monitoreo y terapias farmacológicas innovadoras⁽⁴⁾.

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Mecanismos de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas

El daño miocárdico causado por DOX sigue rutas fisiopatológicas complejas.

1. Estrés oxidativo excesivo:
   La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) genera daño irreversible en el ADN mitocondrial, promoviendo apoptosis y disfunción contráctil⁽¹⁷⁾.
2. Disfunción mitocondrial:
   Se ha demostrado que las antraciclinas afectan la biogénesis mitocondrial, el metabolismo del calcio y la homeostasis energética, causando disminución de ATP y alteraciones metabólicas^(17-26).
3. Alteraciones epigenéticas:
   Se han identificado cambios en modificaciones de histonas, metilación del ADN y expresión de microARNs (miRNAs) que favorecen la progresión de la cardiotoxicidad⁽¹⁷⁾.
4. Activación inflamatoria persistente:
   La estimulación del inflamasoma NLRP3, junto con TNF-α, IL-1β e IL-6, contribuye a la fibrosis cardíaca y remodelación ventricular⁽¹⁷⁾.
5. Alteración del metabolismo del calcio:
   La sobrecarga de Ca2+ intracelular interfiere con la homeostasis cardiaca y activa proteasas apoptóticas⁽¹⁷⁾.
6. Inhibición de topoisomerasa II-beta (TOP2B):
   La interferencia con TOP2B compromete la reparación celular en cardiomiocitos no replicativos, exacerbando el daño tisular [17].

La identificación de biomarcadores (Troponinas cardiacas, BNP/Pro-BNP,  ST2,miRNAs) y las técnicas avanzadas de imagen cardiaca ya mencionadas, han sido clave para mejorar la detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

La posibilidad de acceder a un diagnòstico más sensible y anticipado, ha facilitado la implementación de estrategias terapéuticas innovadores dirigidas al manejo precoz de la cardiotoxicidad con impacto positivo en el pronóstico de esta población de pacientes.

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Estrategias para la prevención de Cardiotoxicidad

1. La Modificación en la administración de fármacos:
   Dosis reducida y alteración en el intervalo de infusión: Infusiones más prolongadas minimizan la toxicidad cardíaca sin comprometer la eficacia oncológica⁽¹³⁾.
2. Uso de sistemas de liberación avanzados (liposomas y nanopartículas): Mejoran la biodisponibilidad y reducen la acumulación de DOX en tejido cardíaco⁽¹⁴⁾.
3. Antioxidantes y fitofármacos: Polifenoles como resveratrol, quercetina y epigallocatequina han demostrado reducir la inflamación y mejorar la función mitocondrial⁽¹⁵⁾.
4. Estatinas y agentes cardioprotectores: Atorvastatina y rosuvastatina atenúan la fibrosis inducida por DOX⁽¹⁶⁾.
5. Inhibidores de SGLT2 (SGLT2i): Empagliflozina y dapagliflozina protegen contra la cardiotoxicidad mediante la modulación metabólica⁽¹⁹⁾.
6. Células madre mesenquimales (MSCs): Se ha demostrado que las MSCs reducen la inflamación y mejoran la supervivencia celular en cardiomiocitos dañados⁽¹⁸⁾.
7. Exosomas derivados de progenitores cardíacos: Estudios recientes han confirmado su capacidad para modular procesos inflamatorios y proteger contra el daño mitocondrial inducido por DOX⁽¹⁹⁾.

En suma, la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas ha evolucionado hacia enfoques personalizados y multimodales, combinando biomarcadores avanzados, monitoreo con resonancia magnética, farmacoterapia selectiva y terapia celular para mejorar la seguridad en los tratamientos oncológicos y reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca.

El momento óptimo para considerar las estrategias de prevención de la ECV en los pacientes oncológicos es cuando se diagnostica el cáncer y antes de iniciar los tratamientos oncológicos^(4,5). Esto permite que el equipo de oncología tenga en cuenta el riesgo CV a la hora de tomar decisiones sobre el tratamiento del cáncer, educar a los pacientes sobre su riesgo CV, personalizar la vigilancia CV y las estrategias de seguimiento, y derivar a los pacientes de riesgo alto a la unidad de cardio-oncología cuando corresponda. Estas estrategias son necesarias para mitigar el riesgo de ECV y mejorar la adherencia tratamientos efectivos contra el cáncer y la supervivencia general.

Las estrategias de prevención de ECV requieren un enfoque personalizado. La evaluación del riesgo puede ser un desafío y es fundamental que los médicos adopten un enfoque sistemático sin retrasar el tratamiento oncológico.^(12,21,22)

La creciente toxicidad cardiovascular de los tratamientos oncológicos ha impulsado el desarrollo de estrategias de cardio protección dirigidas a la prevención de la injuria cardiovascular, el diagnóstico precoz, la evaluación del impacto sobre la estructura y función cardiaca y, la implementación de opciones terapéuticas validadas por medicina basada en evidencia que han demostrado efectos positivos en el Pronóstico de estos pacientes.

Como se muestra en el gráfico, existen diferentes alternativas de prevención de cardiotoxicidad en pacientes sometidos a terapia para el cáncer.

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Figura 11. Estrategias de Prevención de Cardiotoxicidad. Fuente: Autor TFM.

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Además, se ha documentado que ciertos factores de riesgo como la edad avanzada, el sexo femenino y la presencia de comorbilidades cardiovasculares previas pueden agravar el impacto de la toxicidad cardiaca de los tratamientos oncológicos⁽⁴⁾.

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Figura 12. Factores de Riesgo más comunes para Cardiotoxicidad en pacientes con Cáncer. Fuente: Autor TFM.

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El conocimiento de los factores de riesgo para cardiotoxicidad ha facilitado el desarrollo de   estrategias individualizadas de prevención, de acuerdo con el contexto del paciente. Conceptualmente, es posible clasificarlas como sigue:

1. Prevención Primaria (40%): Se refiere a todas las medidas relacionadas con el Monitoreo cardíaco y cardioprotectores antes del tratamiento
2. Prevención Secundaria (35%): Contempla aquellas estrategias de Control durante el tratamiento oncológico
3. Prevención Terciaria (25%): Referido a las estrategias dirigidas al manejo de complicaciones establecida

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Figura 13. Distribución de fases de Prevención. Fuente: Autor TFM.

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Estrategias cardio protectoras, como betabloqueadores y inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), han mostrado resultados prometedores en la mitigación del daño miocárdico inducido por antraciclinas⁽⁵⁾.

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Figura 14. Tratamientos más utilizados para la Cardiotoxicidad. Fuente: Autor TFM.

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Strain Auricular izquierdo (SAI): Aspectos técnicos y utilidad en Cardio-oncología

La necesidad de herramientas con capacidades para una detección precoz de la disfunción cardiaca ha llevado al desarrollo de investigación creciente sobre el strain auricular izquierdo (LAS o SAI), contribuyendo a posicionarlo como un biomarcador ecocardiográfico sensible y temprano, superior a las medidas tradicionales como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) o el strain longitudinal global (GLS) del ventrículo izquierdo⁽²⁾.

La evaluación de la función auricular izquierda proporciona información adicional a la dilatación auricular y el strain auricular ha contribuido a esta evaluación⁽³²⁾. El valor normal para el strain de reservorio auricular Izquierdo es de 39 % (95% CI 38% - 41%); para el Strain auricular de conducto de 23% (95% CI, 21% - 25%) y para el strain auricular de bomba o contráctil de 17 % (95% CI, 16% - 19%)⁽³³⁾. En la actualidad, el strain auricular ha sido evaluado en múltiples situaciones clínicas, incluyendo insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular^(34,35). La reducción del strain auricular Izquierdo es un predictor ecocardiográfico independiente de riesgo de progresión de la fibrilación auricular paroxística a una forma persistente⁽³⁶⁾. El strain auricular Izquierdo también ha demostrado correlación con la existencia de disfunción diastólica ventricular contribuyendo en forma adicional a la volumentaria auricular determinada por ecocardiografía bidimensional, a la estimación indirecta de las presiones ventriculares izquierdas.⁽³⁷⁾

Estudios recientes han demostrado que la reducción progresiva del strain auricular izquierdo se correlaciona con biomarcadores cardiacos elevados, tales como troponina y péptidos natriuréticos, indicando daño miocárdico subclínico en pacientes sometidos a quimioterapia con antraciclinas (Vinas-Mendieta et al., 2025)⁽³⁾. Asimismo, estudios en modelos preclínicos han evidenciado que las alteraciones en la mecánica auricular pueden preceder los cambios en la función ventricular, lo que respalda su implementación en protocolos de monitoreo cardiovascular⁽¹⁾. La integración del strain auricular izquierdo en la evaluación de la cardiotoxicidad podría mejorar los algoritmos de seguimiento y prevención del deterioro cardíaco. Su uso sistemático en la evaluación cardiológica podría contribuir a la prevención y manejo más eficaz de la disfunción miocárdica inducida por la terapia oncológica, permitiendo un abordaje personalizado y proactivo en la cardio-oncología.

Se trataría de un parámetro sensible de disfunción diastólica precoz. Aun en pacientes con FEVI preservada, se han observado alteraciones en el strain de reservorio y de conducción auricular izquierda, asociadas con remodelado estructural y cambios funcionales tempranos⁽¹⁾.

Múltiples estudios recientes han demostrado que una disminución precoz de LAS, incluso antes de observar cambios en la FEVI o GLS, se asocia fuertemente con el desarrollo posterior de disfunción cardíaca inducida por quimioterapia (CT -RCD). En pacientes con cáncer de mama, se observó que un LAS < 36% al inicio se relacionó significativamente con un mayor riesgo de cardiotoxicidad, con sensibilidad y especificidad superiores al 80%⁽²⁾. Del mismo modo, en pacientes con linfoma tratados con antraciclinas, un LAS <28% tras el segundo ciclo fue predictivo de daño subclínico, correlacionándose también con el aumento de biomarcadores como la troponina. ⁽³⁾

Los resultados se replican en otros estudios que vinculan el deterioro de LAS con inflamación, daño endotelial y estrés oxidativo inducido por antraciclinas, lo que refuerza su valor como herramienta fisiopatológica y no solo funcional⁽¹⁾.

Además, la evolución longitudinal de LAS durante el tratamiento permite no solo detectar cardiotoxicidad temprana, sino también orientar la adaptación del régimen terapéutico, prevenir insuficiencia cardíaca y mejorar el pronóstico general del paciente oncológico⁽⁴⁾.

El LAS, al reflejar la función diastólica auricular y las variaciones de presión del ventrículo izquierdo, parece ofrecer una ventana fisiológica adelantada a los efectos cardio tóxicos subclínicos de las antraciclinas. Su implementación como parte del monitoreo estándar ecocardiográfico podría revolucionar la estratificación del riesgo y el manejo cardiológico preventivo en cardio oncología.

Este enfoque multimodal ha sido respaldado por consensos internacionales que proponen un protocolo estructurado, incluyendo evaluación basal, seguimiento con GLS y SAI durante el tratamiento, y uso de biomarcadores en paralelo⁽²⁾.

En conclusión, la incorporación de parámetros derivados de speckle-tracking, como el GLS y el SAI, junto con biomarcadores, mejora significativamente la detección precoz y el manejo terapéutico de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, contribuyendo a preservar la salud cardiovascular sin comprometer el tratamiento oncológico.

La motivación esencial en la selección del trabajo para este Master estuvo determinada, precisamente, por los aspectos ya mencionados, esto es, la evaluación anticipada del riesgo de presentar toxicidad cardiaca y la implementación de estrategias diagnosticas, terapéuticas y de seguimiento clínico de acuerdo con la estratificación individualizada del riesgo en pacientes oncológicos con indicación de terapia con AC.

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Conclusión

El puntaje de riesgo AIC, contribuye a la estratificación precoz del riesgo de cardiotoxicidad por AC y puede ser de utilidad para el proceso de toma de decisiones clínicas, el uso de estrategias cardio – protectoras y la optimización de recursos sanitarios en pacientes de alto riesgo de presentar cardiotoxicidad.

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Bibliografía

1. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, Neglia JP, Leisenring W, Robiitic son LL, Mertens AC. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2009; 27:2328–2338.
2. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014; 64:9–29.
3. Mann DL, Krone RJ. Cardiac disease in cancer patients: an overview. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 53:80–87.
4. Calvo MA, Sole Pesutic CV. Capítulo I. En: Cardio–Oncology. Sociedad Española de Cardiología, SEC; 2015-B.
5. Ewer MS, Swain SM, Cardinale D, Fadol A, Suter TM. Cardiac dysfunction after cancer treatment. Tex Heart Inst J. 2011; 38:248–252.
6. Mann DL, Krone RJ. Cardiac disease in cancer patients: an overview. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 53:80–87.
7. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, et al. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary. J Clin Oncol. 2009; 27:2328–2338.
8. Canales MA, López Fernández T, Espinosa Arrans E, et al. Capítulos 2 y 3. En: Cardio–Oncology. Sociedad Española de Cardiología, SEC; 2015-B.
9. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361.
10. Rassaf T. Bridging cardiology and oncology in the era of precision medicine. Basic Res Cardiol. 2025; 120:1–2.
11. Viñas-Mendieta AE, Gallardo-Grajeda A, López-Fernández T. Cardio-oncology: chances and challenges. Basic Res Cardiol. 2025; 120:3–9.
12. Anker MS, Rashid AM, Butler J, Khan MS. Cardiac wasting in patients with cancer. Basic Res Cardiol. 2025; 120:25–34.
13. Brauer J, Tumani M, Frey N, Lehmann LH. The cardio-oncologic burden of breast cancer. Basic Res Cardiol. 2025; 120:91–112.
14. Liu X, Li Z. Epigenetics in anticancer drug-induced cardiotoxicity. Basic Res Cardiol. 2025; 120:113–140.
15. Kuang Z, Ge Y, Cao L, et al. Precision treatment of anthracycline-induced cardiotoxicity. Curr Treat Options Oncol. 2024;25(8):1038–1054.
16. Mohamed AA, Elmancy LY, Abulola SM, et al. Myocardial T1 mapping for early detection of cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 2024;24(6):563–575.
17. Jeyaprakash P, Sangha S, Ellenberger K, et al. Cardiotoxic effect of modern anthracycline dosing. J Am Heart Assoc. 2021;10(6):e018802.
18. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity. Circulation. 2015; 131:1981–1988.
19. Sabatino J, De Rosa S, Tammè L, et al. Empagliflozin prevents doxorubicin-induced dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19:66.
20. Quagliariello V, De Laurentiis M, Rea D, et al. SGLT2 inhibitors reduce cardiac fibrosis and cytokines. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20:150.
21. Góngora CA, Drobni ZD, Costa Silva TA, et al. SGLT2 Inhibitors and Cardiac Outcomes. JACC Heart Fail. 2022; 10:559–567.
22. Wu BB, Leung KT, Poon EN-Y. Mitochondrial-targeted therapy for Doxorubicin cardiotoxicity. Int J Mol Sci. 2022; 23:1912.
23. Li W, Wang X, Liu T, et al. Harpagoside and mitophagy in doxorubicin cardiotoxicity. Front Cell Dev Biol. 2022; 10:813370.
24. Li W, Cao J, Zhang Y, et al. Aucubin alleviates cardiotoxicity via NRF2-HIPK2 crosstalk. Phytomedicine. 2024; 127:155473.
25. Díaz-Guerra A, Villena-Gutiérrez R, Clemente-Moragón A, et al. Cardiotoxicity and myocardial metabolism. JACC Cardio Oncol. 2024; 6:217–232.
26. Suliman HB, Carraway MS, Ali AS, et al. Mitochondrial biogenesis in doxorubicin cardiomyopathy. J Clin Invest. 2007; 117:3730–3741.
27. Henriksen PA, Hall P, MacPherson IR, et al. Cardiac CARE Trial: troponin-guided therapy. Circulation. 2023; 148:1680–1690.
28. Hao E, Mukhopadhyay P, Cao Z, et al. Cannabidiol and mitochondrial function. Mol Med. 2015; 21:38–45.
29. Feng W, Wang Q, Tan Y, et al. Early detection of cardiotoxicity. Clin Chim Acta. 2025; 565:120000.
30. Xu H, Yu W, Sun S, et al. Luteolin and autophagy in cardiotoxicity. Front Physiol. 2020; 11:113.
31. Li W, Zhang Y, Wei Y, et al. Mitochondrial quality control in anthracycline cardiotoxicity. Int J Biol Sci. 2025;21(2):507–523.
32. Cameli M, Mandoli GE, Loiacono F, Sparla S, Iardino E, Mondillo S. Left atrial strain: a useful index in atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2016; 220:208–13.
33. Pathan, F., et al., Normal Ranges of Left Atrial Strain by Speckle- Tracking Echocardiography: A Systematic Review and Meta- Analysis. J Am Soc Echocardiogr, 2017. 30(1): p. 59–70. e8. Normal ranges are essential for clinical application of LA strain, and these are defined in this meta-analysis.
34. Mochizuki A, Yuda S, Oi Y, Kawamukai M, Nishida J, Kouzu H, et al. Assessment of left atrial deformation and synchrony by three-dimensional speckle-tracking echocardiography: comparative studies in healthy subjects and patients with atrial fibrillation. J Am Soc. Echocardiogr. 2013;26(2):165–74.
35. Obokata M, Negishi K, Kurosawa K, Arima H, Tateno R, Ui G, et al. Incremental diagnostic value of la strain with leg lifts in heart failure with preserved ejection fraction. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(7):749–58.
36. Yoon YE, Oh IY, Kim SA, Park KH, Kim SH, Park JH, et al. Echocardiographic predictors of progression to persistent or permanent atrial fibrillation in patients with paroxysmal atrial fibrillation (E6P study). J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(6):709–17.
37. Morris DA, Takeuchi M, Krisper M, Kohncke C, Bekfani T, Carstensen T, et al. Normal values and clinical relevance of left atrial myocardial function analysed by speckle-tracking echocardiography: multicentre study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2015;16(4):364–72.
38. Cerda J, Cifuentes L. Uso de curvas ROC en investigación clínica. Aspectos teórico-prácticos. Rev Chil Infectol. 2012;29(2):138–141

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