Deformación longitudinal global y desenlaces cardiovasculares en pacientes con miocarditis inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios

La miocarditis relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitarios constituye una complicación poco frecuente pero potencialmente letal en pacientes oncológicos. Su diagnóstico precoz representa un desafío clínico importante debido a la presentación variable y a la ausencia de biomarcadores específicos. En este trabajo se analiza el valor de la deformación longitudinal global como herramienta sensible para la detección subclínica de disfunción ventricular y su capacidad para predecir eventos cardíacos adversos mayores en este contexto.

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Antecedentes

La inmunoterapia representa una de las transformaciones más significativas en la historia reciente del tratamiento del cáncer. A diferencia de las terapias tradicionales, como la quimioterapia o la radioterapia que actúan directamente sobre las células tumorales, la inmunoterapia tiene como objetivo potenciar la respuesta inmune del propio paciente para atacar y erradicar el tumor. Este enfoque innovador ha sido el resultado de décadas de investigación, cuyos orígenes se remontan al trabajo pionero de William Coley a finales del siglo XIX. Coley observó remisiones tumorales en pacientes con infecciones bacterianas y, a partir de esta observación, desarrolló una mezcla bacteriana conocida como las “toxinas de Coley”, considerada uno de los primeros intentos de inmunoterapia activa ⁽¹⁾.

Con el avance del conocimiento inmunológico, se identificaron mecanismos naturales que funcionan como frenos del sistema inmune para prevenir respuestas autoinmunes, conocidos como puntos de control inmunitario. Entre los más importantes destacan CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) y PD-1/PD-L1 (Programmed Death-1 y su ligando) ⁽²⁾. Muchas células tumorales aprovechan estos mecanismos para evitar ser reconocidas por el sistema inmunológico, sobreexpresando estas proteínas inhibidoras en su superficie. El desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos contra estos puntos de control supuso un hito en la oncología moderna ^(3,4).

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) son agentes terapéuticos diseñados para bloquear estas vías inhibitorias, permitiendo la reactivación de la citotoxicidad de los linfocitos T frente a las células tumorales ^(5,6). Desde la aprobación de ipilimumab en 2011 para el tratamiento del melanoma metastásico, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha expandido su uso, y hoy en día existen nueve fármacos aprobados con indicación en múltiples tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, linfoma de Hodgkin, hepatocarcinoma y cáncer de cuello uterino, entre otros. En muchos de estos casos, los resultados clínicos han sido notables, con incrementos significativos en la supervivencia global, tasas de respuesta duradera y calidad de vida de los pacientes tratados ⁽⁷⁾; por ejemplo, en pacientes con melanoma metastásico, la combinación de ipilimumab y nivolumab ha demostrado tasas de supervivencia a cinco años superiores al 50 %, lo que hubiera sido impensable en la era previa a los ICIs.

No obstante, esta activación inmunitaria intensa también conlleva riesgos. Los efectos adversos derivados de los ICIs, conocidos como eventos inmunomediados, son muy frecuentes, afectando aproximadamente al 66 % de los pacientes; de estos, entre un 13 % y un 23 % desarrollará toxicidad severa que obliga con frecuencia a la suspensión del tratamiento inmunoterapéutico ^(8,9). El sistema cardiovascular puede verse comprometido, y entre las toxicidades más relevantes se encuentra la miocarditis, que clínicamente a menudo se presenta en las primeras seis semanas del tratamiento. Aunque su incidencia es relativamente baja (alrededor del 1 %), su gravedad potencial ha generado creciente preocupación en la práctica cardio-oncológica ^(10-12).

La miocarditis por ICI constituye un reto diagnóstico. La variabilidad en su presentación clínica y la falta de biomarcadores específicos dificultan el diagnóstico precoz, lo que subraya la importancia de desarrollar nuevas estrategias de vigilancia y evaluación del riesgo ^(13-14).

La troponina de alta sensibilidad ha sido utilizada como herramienta de cribado en pacientes que reciben ICIs, encontrándose elevada en la mayoría de los enfermos con miocarditis, pero su especificidad es limitada ⁽¹⁵⁾, debemos resaltar que, aunque los niveles de troponinas se han asociado con un pronóstico adverso aún no existe evidencia suficiente para establecer un valor de corte absoluto de estos biomarcadores en la predicción de eventos adversos.  Otros biomarcadores, como el péptido natriurético tipo B (BNP) y su fracción N-terminal (NT-proBNP), pueden aportar información adicional sobre la disfunción ventricular, pero tampoco confirman el diagnóstico ⁽¹⁶⁾.

En este contexto, la imagen cardíaca juega un papel fundamental. La resonancia magnética cardíaca (RMC), con su capacidad para detectar edema, hiperemia y fibrosis mediante secuencias específicas como T2 y realce tardío con gadolinio, constituye el patrón oro para la caracterización tisular en la miocarditis ⁽¹⁷⁾. No obstante, su uso sistemático puede verse limitado por la disponibilidad, la condición clínica del paciente o la presencia de dispositivos implantables. Aunque la RMC es una herramienta diagnóstica clave para la miocarditis, su valor pronóstico en el contexto de la miocarditis inducida por ICIs presenta ciertas limitaciones. Estudios han demostrado que existe variabilidad en la presencia de realce tardío con gadolinio (LGE); en comparación con la miocarditis de origen viral donde casi la totalidad de los pacientes lo presentan, en los casos de miocarditis por ICI solo está presente en el 82 % de los casos. Además, se ha observado que el patrón de realce difiere en comparación con otras etiologías, con afectación en segmentos basales y de localización medio miocárdica. Por lo tanto, se ha planteado que los criterios de Lake Louise, comúnmente utilizados para diagnosticar miocarditis mediante RMC, pueden tener una sensibilidad reducida en pacientes con miocarditis por ICIs ⁽¹⁸⁾.

La ecocardiografía transtorácica (ETT), por su carácter no invasivo, amplia disponibilidad y capacidad para aportar información estructural y funcional en tiempo real, constituye la técnica de imagen de primera elección en el abordaje inicial de la miocarditis. En pacientes con miocarditis de etiología no relacionada con inmunoterapia, es frecuente identificar alteraciones estructurales como engrosamiento parietal del ventrículo izquierdo (VI), derrame pericárdico, trastornos segmentarios de la motilidad, trombos intracavitarios y, en los casos más graves, disfunción sistólica global del VI e incluso del ventrículo derecho (VD) ⁽¹⁹⁾. Por otro lado, en formas leves, los hallazgos ecocardiográficos pueden ser sutiles o incluso ausentes, por lo que una ETT normal no excluye el diagnóstico de miocarditis ⁽²⁰⁾.

En el caso particular de la miocarditis asociada a ICIs, la evidencia es escasa y se basa en estudios con un número limitado de casos. En comparación con otras formas de miocarditis, es probable que una mayor proporción de pacientes no presenten hallazgos ecocardiográficos evidentes al momento de la presentación clínica. De hecho, reportes indican que más del 50 % de los pacientes con miocarditis por ICIs tienen una fracción de eyección del VI (FEVI) preservada ⁽²¹⁾. Esta ausencia de alteraciones ecocardiográficas en un contexto de elevada mortalidad ha motivado la búsqueda de marcadores diagnósticos alternativos, de fácil acceso y alta disponibilidad, que permitan una estratificación precoz del riesgo. En este sentido, se ha planteado la interrogante sobre el valor añadido que pueden aportar las nuevas técnicas ecocardiográficas, como la deformación miocárdica.

La FEVI ha sido durante décadas el parámetro estándar para evaluar la función sistólica del VI en la práctica clínica, incluida la cardio-oncología. No obstante, se reconoce que representa una medida del rendimiento volumétrico global más que de la contractilidad miocárdica intrínseca, y es altamente dependiente de las condiciones de precarga y poscarga. Esto puede representar una limitación importante en pacientes oncológicos, en quienes los estados hemodinámicos pueden fluctuar rápidamente debido a vómitos, infecciones o la administración de fluidos intravenosos. Además, la FEVI suele alterarse tardíamente, cuando ya existe daño miocárdico avanzado, y muestra una variabilidad inter observador de hasta un 10 % ⁽²²⁾.

En este contexto, han ganado protagonismo nuevos parámetros funcionales, especialmente los derivados del análisis de la deformación miocárdica. Entre ellos, el strain longitudinal global (GLS) se ha consolidado como una herramienta de gran valor tanto diagnóstico como pronóstico. A diferencia de la FEVI, el GLS refleja con mayor precisión la contractilidad miocárdica y es menos sensible a las condiciones de carga. Múltiples estudios han demostrado que una reducción relativa del GLS superior al 15 % respecto al valor basal se asocia con mayor riesgo de cardiotoxicidad inducida por quimioterapia, incluso en presencia de una FEVI aún conservada ^(23,24). Este hallazgo ha motivado su inclusión en guías clínicas internacionales como herramienta estándar para la monitorización cardíaca en pacientes tratados con antraciclinas y agentes anti-HER2 como trastuzumab ^(25,26).

Además de su valor diagnóstico, el deterioro precoz del GLS se ha correlacionado con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca sintomática y con una menor probabilidad de recuperación funcional a largo plazo ⁽²⁷⁾. Esta capacidad de estratificación del riesgo facilita una intervención clínica más temprana y personalizada.

Otro punto a favor del GLS es su reproducibilidad y escasa variabilidad en la práctica clínica. Cuando se utiliza software validado y protocolos estandarizados, presenta buena correlación interobservador ⁽²⁸⁾. Su bajo coste relativo y la posibilidad de incorporarlo a estudios ecocardiográficos convencionales refuerzan su utilidad como parte del seguimiento rutinario en cardio-oncología.

Si bien el GLS ha sido ampliamente validado como herramienta de detección temprana de disfunción ventricular en pacientes expuestos a quimioterapia convencional, su aplicación en las circunstancias específicas de la miocarditis inmunomediada inducida por ICIs sigue siendo limitada.

En este entorno, el estudio de Awadalla y colaboradores fue pionero en evaluar la hipótesis de si el GLS del VI podría constituir una herramienta fundamental para la estratificación del riesgo en pacientes con miocarditis inducida por ICIs.

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Resumen del trabajo elegido

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) se han consolidado como una de las mayores revoluciones terapéuticas en la oncología moderna. En la última década, su uso se ha expandido vertiginosamente a múltiples tipos de tumores sólidos y hematológicos. Los ICIs han demostrado eficacia no solo en enfermedad metastásica, sino también como tratamiento adyuvante en fases tempranas, contribuyendo a prolongar la supervivencia libre de recaída en distintos contextos.

Paralelamente, su uso combinado con otras modalidades terapéuticas como quimioterapia citotóxica, terapias dirigidas (targeted therapy) e incluso radioterapia se ha convertido en una estrategia cada vez más frecuente, en busca de un efecto sinérgico contra el tumor. Este crecimiento de las alternativas terapéuticas, tanto en términos de indicaciones como de combinaciones, ha generado un incremento significativo en el número de pacientes expuestos a los ICIs. Como consecuencia, también ha crecido la incidencia de eventos adversos inmunomediados, algunos de ellos potencialmente graves. Entre estos, la toxicidad cardiovascular ha ganado atención, destacándose la miocarditis como una de las complicaciones más infrecuentes, pero también más letales. Por otra parte, es conocido que la interrupción del ICI y el tratamiento inmunosupresor oportuno tienen impacto en el pronóstico, por lo que se requieren herramientas eficaces para una adecuada caracterización de estos pacientes.

Hasta la publicación del estudio de Awadalla et al., el valor del GLS en la miocarditis asociada a ICIs no había sido caracterizado de forma sistemática ni validado como marcador pronóstico.

Este trabajo tuvo como propósito principal evaluar el valor pronóstico del strain longitudinal global (GLS) en pacientes con miocarditis asociada al uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs). En particular, los autores se propusieron determinar si la reducción del GLS, medida mediante ecocardiografía transtorácica con técnicas de speckle-tracking, se asociaba de forma independiente con un mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluyendo muerte cardiovascular, paro cardíaco, arritmias ventriculares malignas o disfunción ventricular severa.

El estudio incluyó a 101 pacientes con diagnóstico confirmado de miocarditis asociada a ICIs, identificados retrospectivamente entre 2013 y 2019 en cuatro centros académicos de referencia. Todos los casos cumplieron criterios clínicos, bioquímicos e imagenológicos compatibles con miocarditis, y una proporción de ellos fue confirmada mediante biopsia endomiocárdica. Como grupo comparativo, se seleccionaron 50 pacientes tratados con ICIs que no desarrollaron miocarditis, emparejados por edad, sexo y tipo de cáncer.

La evaluación de la función ventricular incluyó la determinación de la fracción de eyección (FEVI) y la medición del strain longitudinal global (GLS) mediante ecocardiografía transtorácica con tecnología de speckle-tracking, realizadas en el momento de la presentación clínica para los casos y en el mismo periodo de tratamiento para los controles. Para estandarizar la adquisición de datos, los análisis de imagen fueron realizados por cardiólogos con experiencia en imagen avanzada, siguiendo las recomendaciones de las sociedades científicas internacionales.

En un subgrupo de pacientes se realizaron comparaciones adicionales: 30 casos y 42 controles tenían disponibles ecocardiogramas previos al inicio del tratamiento con ICIs, lo que permitió comparar el GLS basal y el posterior al tratamiento. En 30 pacientes con miocarditis se comparó el GLS antes y después del tratamiento con ICI, al igual que en 14 controles con ecocardiogramas pareados.

Los pacientes fueron seguidos clínicamente durante el tiempo que permanecieron en control en los centros participantes, registrándose todos los eventos clínicos relevantes. La relación entre los valores de GLS y la ocurrencia de MACE se analizó utilizando modelos estadísticos ajustados por variables clínicas relevantes, incluyendo edad, sexo, tipo de cáncer, tratamiento inmunoterapéutico recibido, fracción de eyección y niveles de biomarcadores cardíacos.

El diagnóstico oncológico más común fue el cáncer de pulmón y el melanoma. A pesar de que la mayoría recibió un solo ICI, en los pacientes que usaron terapia con dos ICIs el riesgo de miocarditis fue mayor. La edad media de los pacientes con miocarditis fue de 66 ± 14 años, con predominio del sexo masculino, y la mediana de aparición fue de 57 días. Los síntomas que predominaron fueron el dolor torácico y la disnea. El 60% tenía una fracción de eyección preservada al momento del diagnóstico. Casos y controles no mostraron diferencias significativas en edad, sexo ni en los factores de riesgo cardiovascular.

Cuando se comparó el grupo de pacientes que desarrollaron miocarditis con el grupo control que contaba con ecocardiograma antes del tratamiento con ICI y durante la evolución, se observó que no había diferencias en el GLS entre ellos antes del inicio del tratamiento (20.3 ± 2.6% en casos vs. 20.6 ± 2.0% en controles, p=0.60). En los pacientes que desarrollaron miocarditis durante el tratamiento, el GLS se redujo significativamente, en contraste con los controles en quienes el GLS se mantuvo estable (de 20.3 ± 2.6% a 14.1 ± 2.8%, p<0.001). En términos porcentuales la reducción del GLS fue estadísticamente significativa en casos comparado con los controles. Interesantemente, hubo una tendencia a la recuperación del strain cuando se detuvo el tratamiento con ICIs y tras la terapia inmunosupresora (14.3 ± 2.9% a 16.9 ± 4.7%, p=0.14). (Figura 1).

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Figura 1. Evolución y deterioro funcional del strain longitudinal global (GLS) en pacientes con miocarditis inducida por ICIs. Panel A: Comparación del GLS en pacientes con miocarditis antes del inicio del tratamiento inmunoterapéutico (Pre-ICI), durante el episodio agudo (Durante ICI) y tras la inmunosupresión (Recuperación), en comparación con controles. El GLS disminuyó significativamente durante la toxicidad (p < 0.001), con una recuperación parcial posterior (p = 0.14) que no alcanzó los valores basales. Panel B: Cambio porcentual del GLS desde la fase basal hasta el episodio agudo. Los pacientes con miocarditis mostraron una reducción media del 34.3%, frente a una variación mínima en controles (0.4%), con significación estadística (p < 0.001).

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En cuanto a los biomarcadores, la mayoría de los pacientes con miocarditis presentaron elevación de troponinas (97%), y se observó una correlación significativa entre niveles más altos de troponina y valores más bajos de GLS (r=−0.26, p=0.008), no así entre troponina y fracción de eyección (r=−0.1, p=0.29). No hubo diferencias significativas en los niveles de NT-proBNP entre casos y controles, aunque se evidenció una asociación de este con la FEVI, pero no con el GLS. (Figura 2, 3)

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Figura 2. A: Troponina (ng/dL): comparación entre casos (n=101) y controles (n=59), mostrando la mediana y el rango intercuartílico (IQR), B: NT-proBNP (pg/mL): comparación entre casos (n=83) y controles (n=41), mediana e IQR.

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Figura 3. Diagrama que representa las asociaciones observadas entre el strain longitudinal global (GLS), la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y los biomarcadores cardíacos (troponina y NT-proBNP). El GLS mostró una correlación inversa con los niveles de troponina (r = –0.26; p = 0.008) y una tendencia con NT-proBNP (r = –0.21; p = 0.06), mientras que la FEVI se asoció inversamente con los niveles de NT-proBNP (r = –0.32; p = 0.003) pero no mostró asociación significativa con la troponina (r = –0.1; p = 0.29).

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Los eventos cardiovasculares mayores fueron frecuentes y ocurrieron en el 51% de los pacientes con miocarditis. La FEVI fue significativamente menor en pacientes con MACE comparados con aquellos que no presentaron eventos (45 ± 16% vs. 55 ± 15%, p=0.002), aunque es importante resaltar que en el 60% de los pacientes con MACE la FEVI era normal. El GLS fue más reducido en pacientes con miocarditis tanto para los que se presentaron con FEVI disminuida como preservada en comparación con el grupo control (12.3 ± 2.7% %, 15.3 ±2.0%, 20.5± 1.9% respectivamente) (p<0.001).  Cuando se analizó la asociación del GLS con eventos, agrupando a los pacientes en diferentes tertiles según el valor del GLS, se evidenció que el riesgo de MACE fue mayor en pacientes con GLS ≤14%, intermedio entre 14.1–15.9%, y menor en aquellos con GLS ≥16% (p<0.001). En pacientes con FEVI reducida, un GLS <13% se asoció con mayor incidencia de MACE, mientras que en aquellos con FEVI preservada, el umbral predictivo fue un GLS <16% (ambos p<0.001). La figura 4 muestra la distribución de eventos cardiovasculares en relación con los parámetros funcionales por ecocardiografía.

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Figura 4. Distribución de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y características funcionales en pacientes con miocarditis asociada a ICIs. Se representa el total de pacientes con miocarditis (n=101), divididos según la presencia (n=51) o ausencia (n=50) de eventos MACE durante el seguimiento. En cada segmento se detalla la fracción de eyección (preservada o reducida) y el porcentaje de pacientes con valores de strain longitudinal global (GLS) patológico (definido como GLS <16% si FEVI ≥50% y GLS <13% si FEVI <50%). La figura destaca la proporción de pacientes con deterioro subclínico de la función miocárdica (GLS anormal), incluso en presencia de FEVI preservada, especialmente entre aquellos que presentaron eventos adversos.

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En el análisis multivariable, el GLS se mantuvo como predictor independiente de MACE en toda la cohorte (HR 1.93; IC95%: 1.56–2.39; p<0.001), tanto en pacientes con FE reducida (HR 1.49; IC95%: 1.2–1.84; p<0.001) como con FE preservada (HR 4.36; IC95%: 2.44–7.79; p<0.001) (Figura 5).

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Figura 5. Valor pronóstico independiente del GLS para eventos cardiovasculares mayores (MACE). Se representa el hazard ratio (HR) ajustado y el intervalo de confianza del 95% (IC95%) del strain longitudinal global (GLS) como predictor de MACE en tres modelos multivariados: población total, subgrupo con FEVI preservada y subgrupo con FEVI reducida. El GLS mantuvo un valor predictivo independiente en todos los modelos, destacando su mayor poder pronóstico en pacientes con fracción de eyección preservada.

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¿Qué nos indican estos resultados?

Los resultados del estudio de Awadalla et al. revelan que el GLS se encuentra significativamente disminuido en pacientes con miocarditis inducida por ICIs, incluso en aquellos con fracción de eyección preservada. Esta observación subraya el valor del GLS como marcador sensible de disfunción miocárdica subclínica, capaz de detectar alteraciones funcionales que no se manifiestan mediante parámetros convencionales como la FEVI.

El hallazgo de que el GLS se reduce significativamente durante el episodio de miocarditis en comparación con los valores basales pre-ICI (20.3% vs. 14.1%; p<0.001), y que esta reducción no se observa en controles tratados con ICIs que no desarrollaron miocarditis, respalda la hipótesis de que el daño miocárdico observado es específico del proceso inflamatorio inducido por la inmunoterapia. Además, el hecho de que los niveles de troponina, aunque elevados en la mayoría de los casos, no se correlacionaron significativamente con la fracción de eyección, pero sí mostraron correlación inversa con el GLS, refuerza el argumento a favor del strain longitudinal global como una herramienta más sensible para la evaluación funcional en este contexto.

Uno de los hallazgos más relevantes es la asociación entre valores reducidos de GLS y la ocurrencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). En la cohorte total, los pacientes con un GLS ≤14% presentaron la mayor incidencia de MACE, mientras que aquellos con valores ≥16% mostraron un riesgo sustancialmente menor (p<0.001). Esta relación se mantuvo en los análisis estratificados: un GLS <13% se asoció con mayor incidencia de MACE en pacientes con fracción de eyección reducida, y un GLS <16% en aquellos con FEVI preservada. Este resultado sugiere puntos de corte del GLS que permiten anticipar mayor ocurrencia de eventos adversos en todo el espectro de presentación de la miocarditis inmunomediada en relación con la FEVI.

Además, el análisis multivariable mostró que el GLS es un predictor de MACE en todos los subgrupos analizados, independiente de otros factores clínicos y ecocardiográficos relevantes, con un HR de 1.93 (IC95%: 1.56–2.39; p<0.001) en el total de pacientes, lo que implica que, por cada unidad porcentual de disminución en el GLS, el riesgo de MACE aumenta significativamente. Cabe destacar que la fuerza de esta asociación fue incluso mayor en pacientes con fracción de eyección preservada (HR 4.36), lo que posiciona al GLS como una herramienta clave en la estratificación pronóstica de esta población de particular desafío clínico.

Por último, si bien se observó una mejoría parcial del GLS tras la suspensión de ICIs y el inicio de inmunosupresión, esta recuperación fue modesta y no alcanzó significancia estadística (p=0.14), lo que podría reflejar daño miocárdico persistente o una recuperación incompleta en el seguimiento a corto plazo. Este hallazgo destaca la necesidad de monitorización estrecha y prolongada en estos pacientes, incluso después de iniciar tratamiento.

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Discusión

El strain longitudinal global (GLS) se ha consolidado como una herramienta sensible para detectar disfunción ventricular subclínica, incluso en presencia de una fracción de eyección (FEVI) preservada. Aporta valor diagnóstico y pronóstico en múltiples enfermedades cardiovasculares como valvulopatías, miocardiopatías, insuficiencia cardíaca e infarto agudo de miocardio, donde se ha asociado a mayor riesgo de eventos y mortalidad ^(29-34)

En el escenario oncológico, su utilidad ha sido ampliamente validada en pacientes tratados con antraciclinas y trastuzumab, al permitir detectar daño miocárdico temprano antes de que la FEVI se deteriore. Una caída relativa del GLS >15% se ha vinculado con el desarrollo de disfunción sistólica, y otros estudios lo vinculan con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y menor reversibilidad del daño ventricular tras la interrupción de la terapia, lo que ha respaldado su inclusión en guías de seguimiento en cardio-oncología ^{(23-26,35,36)}

Dado este precedente, se plantea que el GLS también podría ser útil en la miocarditis por inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), donde la FEVI puede mantenerse normal pese a un daño miocárdico significativo.

A diferencia de otras formas de cardiotoxicidad inducida por quimioterapia convencional, la miocarditis asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) es una entidad relativamente nueva y menos caracterizada desde el punto de vista ecocardiográfico. Hasta fechas recientes, los estudios sobre el valor del strain, y en particular del strain longitudinal global (GLS), en este tipo de miocarditis eran escasos y limitados por tamaños muestrales reducidos o diseños no comparativos ^(37-39)

Gran parte del conocimiento inicial sobre la miocarditis por ICIs se centró en la descripción clínica y patológica, destacando su rápida progresión y elevada letalidad, con tasas de mortalidad superiores al 40% en algunas series ⁽¹⁵⁾. Sin embargo, se desconocía si parámetros ecocardiográficos avanzados como el GLS podían ser útiles en la identificación precoz de disfunción ventricular o como predictores de eventos clínicos adversos.

El estudio de Awadalla et al. representa un punto de inflexión en este contexto, al ser el primero en evaluar de forma sistemática la asociación entre GLS y desenlaces clínicos en una cohorte relativamente grande de pacientes con miocarditis inducida por ICIs. Sus hallazgos, que demuestran una correlación significativa entre una reducción del GLS y la ocurrencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE), sugieren que el GLS podría tener un rol similar al que ya desempeña en otras toxicidades, pero aplicado a un entorno fisiopatológicamente distinto, mediado por mecanismos inmunológicos.

En el ámbito de las miocarditis no asociadas a inmunoterapia, el strain longitudinal global (GLS) ha mostrado valor tanto diagnóstico como pronóstico. Estudios han demostrado que incluso en presencia de fracción de eyección (FEVI) preservada, una reducción del GLS puede reflejar disfunción subclínica y predecir peores desenlaces ^(40-44)

Por ejemplo, Løgstrup et al. evidenciaron que, en pacientes con miocarditis aguda, un GLS reducido se correlacionaba con el grado de inflamación miocárdica evaluada por resonancia magnética cardíaca ⁽⁴⁵⁾. Asimismo, un metaanálisis de Zhang et al. mostró que un GLS inferior a −15% se asociaba con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y arritmias durante el seguimiento ⁽⁴⁶⁾. Otros estudios como el de Stiermaier et al. confirmaron el valor pronóstico independiente del GLS en distintos tipos de miocarditis, incluso ajustando por la FEVI ⁽⁴⁷⁾. Debe señalarse que, aunque el GLS muestra buena sensibilidad en esta patología, su especificidad diagnóstica es limitada y no permite distinguir entre las diversas etiologías de la miocarditis (viral, autoinmune, inducida por fármacos, etc.). Por tanto, su uso debe integrarse en un enfoque multimodal junto con la historia clínica, biomarcadores y estudios de imagen avanzada ⁽⁴⁸⁾

Un resultado especialmente relevante del estudio de Awadalla et al. fue el marcado contraste en los valores de strain longitudinal global (GLS) entre los pacientes que desarrollaron miocarditis y aquellos que no la presentaron ⁽⁴⁹⁾. De forma concreta, el GLS se mantuvo dentro de parámetros normales en todos los pacientes que recibieron ICIs pero no desarrollaron miocarditis, mientras que en los casos de miocarditis se documentó una reducción significativa de este parámetro en la mayoría de los pacientes. Este resultado otorga al GLS un elevado valor predictivo negativo, lo que implica que un GLS preservado podría ser utilizado como criterio de exclusión de daño miocárdico relevante en pacientes asintomáticos, con manifestaciones clínicas inespecíficas o elevación discreta de troponinas, este último un hallazgo relativamente frecuente en pacientes en tratamiento con ICIs sin miocarditis ^(21,50). Por otro lado, desde el punto de vista diagnostico un GLS que decrece en los estudios de vigilancia alertaría sobre la presencia de miocarditis aun en ausencia de síntomas conllevando a la realización de otras pruebas de imágenes o biopsia dependiendo del estado clínico del enfermo. Es conocido que otros estudios de rutina que se emplean en la vigilancia durante el tratamiento con ICIs tienen baja sensibilidad como son las alteraciones del electrocardiograma y la FEVI ^(51,52) en línea con resultados del propio estudio de Awadalla et al, donde el 60% de los pacientes con miocarditis presentaban una FEVI preservada. Opinamos que el resultado de este estudio por tanto posiciona al GLS como una herramienta diagnostica muy útil en el seguimiento de estos pacientes, especialmente en aquellos con nueva elevación de los biomarcadores. Las recientes guías de cardio oncología sugieren la realización de ecocardiograma con cuantificación de GLS en este escenario clínico.

Sin embargo, el hallazgo principal del estudio radica en demostrar que la reducción del strain longitudinal global (GLS) se asocia significativamente con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) ⁽⁴⁹⁾.

En pacientes con miocarditis de otras causas la reducción de la FEVI y el aumento de troponinas se ha asociado con mayor mortalidad y a la aparición de eventos cardiovasculares ^(21,53)

Aunque tradicionalmente se ha considerado que la fracción de eyección (FEVI) no refleja de forma sensible el daño miocárdico precoz, los resultados del estudio de Awadalla et al. sugieren que sí existe una asociación entre valores reducidos de FEVI y un mayor riesgo de MACE en pacientes con miocarditis por ICIs, con una diferencia estadísticamente significativa entre los que desarrollaron eventos (45 ± 16%) y los que no (55 ± 15%, p = 0.002) ⁽⁴⁹⁾ , otros estudios de igual manera han demostrado el valor pronóstico de la FEVI y las troponinas en miocarditis por ICIs. ⁽⁵²⁾

No obstante, la capacidad de discriminación de la FEVI es limitada, ya que muchos pacientes con miocarditis y eventos adversos aún presentaban una fracción de eyección dentro de rangos considerados preservados y un número significativo de ellos pueden incluso desarrollar formas fulminantes de la enfermedad ^(21,50). Por tanto, aunque la FEVI conserva cierto valor pronóstico, no debemos confiar en ella para discriminar pacientes con potencial riesgo de complicaciones.

La capacidad del GLS para actuar como biomarcador de daño miocárdico subclínico se sustenta en su sensibilidad para detectar alteraciones en la deformación longitudinal del miocardio, que frecuentemente preceden al deterioro de la función sistólica global. En el estudio analizado, un GLS inferior a 16% se asoció con una mayor tasa de MACE en pacientes con FEVI preservada, mientras que un GLS inferior a 13% tuvo igual valor pronóstico en aquellos con FEVI reducida ⁽⁴⁹⁾. Estas cifras no solo ofrecen un punto de corte clínicamente relevante, sino que posicionan al GLS como una herramienta estratégica para la estratificación del riesgo.

En el trabajo de Awadalla et al., además se realizó el análisis por tertiles según el valor del GLS y se demostró que la tasa de MACE fue significativamente mayor en los pacientes con GLS más reducido (≤14%), intermedia en el grupo de pacientes con GLS entre 14.1-15.9%, y significativamente más baja en el grupo con GLS más preservado (≥16%) (p < 0.001). Este hallazgo es clínicamente importante pues refuerza el valor del GLS como un marcador pronóstico continuo en el contexto de la miocarditis inmunomediada permitiendo una estratificación progresiva del riesgo, es decir el riesgo aumenta paulatinamente en función del deterioro del GLS, de hecho se observó que por cada 1% de disminución en el GLS, se incrementaba el riesgo de MACE en un 50% en pacientes con fracción de eyección reducida (HR 1.49) y en más de cuatro veces en aquellos con fracción de eyección preservada (HR 4.36) lo que avala al GLS  como un marcador pronóstico robusto, especialmente en aquellos pacientes en los que la FEVI permanece en rangos normales ⁽⁴⁹⁾

De forma similar al estudio que analizamos, el valor pronóstico del GLS ha sido previamente evaluado en múltiples patologías cardiovasculares tanto oncológicas como no oncológicas. Su empleo como marcador sensible para la detección temprana de cardiotoxicidad en pacientes en tratamiento con quimioterapia convencional está bien establecida (7,8).  Park et al. en un estudio que incluyo 4172 pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, en el que los pacientes fueron categorizados según la fracción de eyección (preservada, reducida o en rango intermedio) y clasificados en diferentes tertiles según el valor del GLS como ligero, moderado o severamente reducido (GLS>12.6%, 8.1% < GLS <12.5%, <8.1%), se demostró que el GLS permite estratificar el riesgo de muerte en todos los rangos de la FEVI. Por cada disminución del 1% del valor absoluto del strain el riesgo de muerte se incrementó un 5%. Interesantemente la FEVI no se asoció con mayor riesgo de mortalidad en el análisis multivariado. Los autores de este estudio recomiendan la cuantificación del GLS más allá de la FEVI dado su valor pronóstico independiente e incremental en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda ⁽⁵³⁾. Tomando como base el resultado del estudio de Awadalla creemos es también valida esta recomendación para pacientes con miocarditis por ICIs.

La supresión del tratamiento con ICIs y la terapia con esteroides es crucial en pacientes con miocarditis por ICI ⁽⁵⁴⁾, estudios recientes han reportado una mortalidad menor comparado a los estudios iniciales lo que obedece en gran medida a un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno ^(55,56).  En este contexto, el GLS podría guiar decisiones clínicas importantes en cuanto al inicio de inmunosupresión, guiar la hospitalización y seguimiento intensivo para aquellos casos en que el GLS se encuentre significativamente disminuido ya que la probabilidad de complicaciones es elevada en estos enfermos.

Actualmente se considera a un paciente recuperado de miocarditis si hay resolución completa de síntomas clínicos, normalización de biomarcadores y ausencia de edema en la resonancia cardiaca, sin embargo, el paciente puede o no mantener realce tardío de gadolinio o un T1 prolongado debido a fibrosis. En estos casos pudiera esperarse la persistencia de un GLS disminuido dado la asociación demostrada entre fibrosis y GLS en otro tipo de patologias ⁽⁵⁷⁾. Un GLS totalmente normal por otra parte puede indicar un miocardio totalmente recuperado y en estos casos se pudiera considerar la reintroducción de ICI. En el estudio de Awadalla et al., un subgrupo de pacientes fue sometido a ecocardiografía de seguimiento, observándose una mejoría del GLS tras la retirada del inhibidor de punto de control inmunitario (ICI) y el inicio del tratamiento inmunosupresor (14.3±2.9% a 16.9±4.7% (p=0.14), aunque estadísticamente no significativo este resultado abre las puertas a nuevas investigaciones para evaluar el rol de este parámetro en la individualización del manejo inmunosupresor.  Un GLS marcadamente reducido podría justificar la escalada del tratamiento o la introducción de agentes adicionales más allá de los corticoides, a su vez, un valor de GLS normal podría apoyar decisiones más conservadoras en pacientes con presentación clínica leve o asintomáticos. La cuantificación del GLS también podría integrarse en algoritmos predictivos multimodales.

El estudio de Awadalla et al., presenta algunas limitaciones entre ellas, su diseño retrospectivo que implica la posibilidad de sesgo de selección, además para determinados análisis, como la comparación de GLS antes y después del inicio del tratamiento en los grupos control y de casos, el número de pacientes con mediciones pareadas fue limitado (por ejemplo, limitado número de pacientes con mediciones pre y post-ICI) y por ultimo aunque se reportaron eventos adversos mayores (MACE) durante una mediana de seguimiento razonable, el impacto a largo plazo del deterioro del GLS no pudo ser evaluado.

El estudio de Awadalla et al., sin embargo, es un hito en la evaluación del valor pronóstico del GLS en la miocarditis por ICIs y abrió las puertas a nuevas investigaciones en este campo. Recientemente Quinaglia et al., evaluaron el valor diagnóstico y pronóstico del strain circunferencial global (GCS) y strain radial global (GRS) en pacientes con miocarditis asociada a ICI, mostrando que ambos parámetros se encontraban significativamente reducidos en comparación con controles tratados con ICI que no desarrollaron miocarditis. Esta reducción fue evidente incluso en pacientes con fracción de eyección preservada. Además, valores de strain circunferencial global (GCS) y strain radial global (GRS) por debajo de la mediana se asociaron con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE), con HR de 4.9 (IC 95%: 1.6–15.0; p = 0.005) para GCS <17.1% y HR de 3.9 (IC 95%: 1.4–10.8; p = 0.008) para GRS <29.4%. Estos parámetros mostraron un rendimiento pronóstico superior al de biomarcadores tradicionales como la troponina T y la fracción de eyección.

En particular, el strain longitudinal global (GLS) fue el parámetro con mejor capacidad discriminativa, con una sensibilidad del 71%, especificidad del 89%, valor predictivo positivo del 80% y valor predictivo negativo del 84%. El GCS tuvo una sensibilidad y un valor predictivo negativo mayor que GLS en la predicción de MACE ⁽⁵⁸⁾. Por su parte Zhang et al., evaluaron la utilidad de las diferentes componentes del strain miocárdico longitudinal, circunferencial y radial en pacientes con miocarditis relacionada con ICIs. Este trabajo mostró que no solo el GLS, sino también el strain radial (GRS) y circunferencial (GCS) estaban significativamente reducidos en comparación con controles, especialmente en pacientes con evidencia de fibrosis en la resonancia magnética. El GLS mostró una mayor sensibilidad para identificar disfunción subclínica, mientras que el GCS tuvo mejor correlación con la fibrosis detectada por LGE en la CMR ⁽⁵⁹⁾. Estos hallazgos refuerzan el papel del análisis de deformación miocárdica como herramienta clave en el diagnóstico y la estratificación de riesgo, en línea con lo previamente demostrado por Awadalla et al., sin embargo, se hace imperativa la realización de ensayos prospectivos, con seguimiento longitudinal estandarizado, para validar estos resultados en poblaciones más amplias y heterogéneas. Además, estos estudios permitirían definir puntos de corte clínicamente útiles del GLS y su variación en el tiempo como herramienta de estratificación de riesgo.

En resumen, el trabajo de Awadalla et al., no solo valida el uso del GLS como herramienta diagnóstica, sino que destaca su valor pronóstico en una de las complicaciones cardiovasculares más graves del tratamiento oncológico moderno. Su incorporación sistemática en el abordaje de pacientes con sospecha de miocarditis por ICIs representa un avance significativo hacia una medicina más precisa y personalizada.

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Conclusión

La disminución del GLS en la miocarditis por ICIs se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares y se consolida como marcador pronóstico clave para la estratificación del riesgo.

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