Los tratamientos modernos contra el cáncer, que han mejorado significativamente la supervivencia global de pacientes oncológicos. Sin embargo, a medida que las terapias contra el cáncer han evolucionado, también han surgido desafíos importantes. Uno de los desafíos más importante es la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento, ya que puede ser un efecto secundario grave y potencialmente mortal de ciertos tratamientos contra el cáncer. Por tanto, la detección temprana a de la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento es crucial para minimizar el riesgo de complicaciones graves y mejorar los resultados a largo plazo para los pacientes.
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Lo mejor de la literatura en Cardio-Onco-Hematología
María Pilar García González
Valencia, España.
Antecedentes
Introducción
Los avances en las terapias del cáncer han sido revolucionarios en las últimas cuatro décadas, elevando significativamente las tasas de supervivencia y mejorando la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Desde el desarrollo de tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia hasta las terapias más recientes, como la inmunoterapia y la terapia dirigida, se ha logrado un progreso significativo en el tratamiento del cáncer. Estos avances han llevado a una mejora notable en las tasas de supervivencia y en la calidad de vida de los pacientes oncológicos, ofreciendo esperanza y oportunidades de cura donde antes había desesperación. Sin embargo, a medida que las terapias contra el cáncer han evolucionado, también han surgido desafíos importantes. Uno de los desafíos más prominentes es la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento, que puede manifestarse de diversas formas, como miocardiopatía, disfunción del ritmo cardíaco o coronariopatía. La cardiotoxicidad puede ser un efecto secundario grave y potencialmente mortal de ciertos tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia y algunos medicamentos dirigidos. Esto puede limitar la eficacia del tratamiento, afectar la calidad de vida del paciente e incluso poner en riesgo su vida. Además, puede manifestarse durante el tratamiento o años después de su finalización, lo que subraya la importancia de la vigilancia a largo plazo de los pacientes tratados contra el cáncer. Por tanto, la cardiotoxicidad es un reto para oncólogos y cardiólogos. En respuesta a esta preocupación, se han establecido unidades especializadas en cardio-oncología para manejar específicamente a estos pacientes. Para abordar este desafío, los investigadores están trabajando en diversas estrategias, que van desde el desarrollo de nuevas terapias menos tóxicas para el corazón hasta la implementación de técnicas de monitorización cardíaca más avanzadas para identificar y tratar la cardiotoxicidad de manera temprana. Además, la medicina personalizada está cobrando cada vez más importancia, lo que permite adaptar los tratamientos contra el cáncer según las características genéticas y fisiológicas de cada paciente, minimizando así el riesgo de efectos secundarios adversos, como la cardiotoxicidad. La imagen cardiovascular, en general la ecocardiografía y particularmente la cardiorresonancia magnética (CRM), está emergiendo como una herramienta fundamental en la toma de decisiones en este complejo escenario. La CRM proporciona información detallada sobre la estructura y función del corazón, lo que permite una evaluación precisa de la cardiotoxicidad y una mejor monitorización del impacto del tratamiento en el sistema cardiovascular. La integración de la CRM en la práctica clínica está mejorando la detección temprana de la cardiotoxicidad y permitiendo una intervención más oportuna para minimizar los efectos adversos en los pacientes oncológicos. Además, la colaboración entre oncólogos y cardiólogos es crucial y necesaria para optimizar el manejo integral de estos pacientes, garantizando tanto la eficacia del tratamiento contra el cáncer como la preservación de la salud cardiovascular a largo plazo. En última instancia, estos avances en la cardio-oncología están contribuyendo significativamente a mejorar los resultados y la atención médica para los pacientes oncológicos. En resumen, si bien los avances en las terapias contra el cáncer han sido revolucionarios y han mejorado significativamente las tasas de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes oncológicos, la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento sigue siendo un desafío importante. Sin embargo, con la investigación continua y el desarrollo de nuevas estrategias, se espera que se pueda mitigar este riesgo y mejorar aún más los resultados para los pacientes con cáncer en el futuro.
Cardiotoxicidad
La prevalencia e incidencia de la cardiotoxicidad por tratamientos quimioterápicos varían según diversos factores, como el tipo de fármaco utilizado, la dosis administrada, la duración del tratamiento y los factores de riesgo individuales de los pacientes (como edad, sexo, comorbilidad…). La prevalencia de cardiotoxicidad por tratamientos quimioterápicos puede variar ampliamente según el tipo de medicamento y la población de estudio. Por ejemplo, se ha estimado que la prevalencia de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, como la doxorrubicina, puede oscilar entre el 5% y el 30% en pacientes tratados con estos agentes. La incidencia de cardiotoxicidad por tratamientos quimioterápicos también varía según los factores mencionados anteriormente. Por ejemplo, la incidencia de cardiotoxicidad asociada con el trastuzumab, un agente dirigido utilizado en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo, puede variar del 2% al 7%. Es importante tener en cuenta que tanto la prevalencia como la incidencia pueden estar subestimadas debido a la falta de uniformidad en la detección y el informe de los eventos de cardiotoxicidad, así como a la variabilidad en los criterios utilizados para definir y clasificar estos eventos en los estudios clínicos y en la práctica clínica.(2)
Entre los agentes más comúnmente asociados con la cardiotoxicidad se encuentran las antraciclinas, una clase de fármacos que incluye doxorrubicina y epirubicina. Estos medicamentos son eficaces en el tratamiento de una variedad de cánceres, pero su uso puede provocar daño en el tejido cardíaco, especialmente cuando se administran en dosis altas o durante un período prolongado. Otros agentes, como los inhibidores de la tirosina quinasa y los bloqueadores de receptores anti-HER2, también se han asociado con efectos adversos en el corazón.
La comprensión de los mecanismos subyacentes a la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento ha sido un área de intensa investigación en los últimos años. Entre los mecanismos generales, más frecuentes como responsables de la cardiotoxicidad se incluyen:
- Estrés oxidativo: Muchos agentes quimioterápicos generan especies reactivas de oxígeno y radicales libres durante su metabolismo celular. Estos productos pueden dañar las células del corazón y las estructuras celulares, incluidas las membranas celulares y el ADN, lo que conduce a la disfunción y la muerte celular.
- Disrupción del ciclo celular: Algunos agentes quimioterápicos interfieren con el ciclo celular normal, lo que puede afectar a las células cardíacas en proceso de división y proliferación, especialmente durante la etapa de desarrollo del corazón. Esto puede provocar la muerte celular programada (apoptosis) o la disfunción de las células cardíacas.
- Lesión directa de las células cardíacas: Algunos fármacos pueden causar daño directo a las células del músculo cardíaco, lo que resulta en disfunción contráctil y deterioro de la función cardíaca.
- Inflamación y respuesta inmunitaria: La administración de ciertos agentes quimioterápicos puede desencadenar una respuesta inflamatoria en el corazón, que a su vez puede contribuir al daño tisular y la disfunción cardíaca. Además, se ha sugerido que el sistema inmunitario puede estar involucrado en la patogénesis de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.
- Alteración de la función endotelial: Algunos agentes quimioterápicos pueden dañar el endotelio vascular, lo que conduce a la disfunción endotelial y la producción de sustancias vasoactivas que pueden afectar la función cardíaca y la regulación del flujo sanguíneo.
Se ha demostrado que son varios factores los que contribuyen al desarrollo de la lesión cardíaca, incluida la generación de especies reactivas de oxígeno, la apoptosis de las células cardíacas y la disfunción mitocondrial y/o endotelial. Ya que se ha observado que la inflamación juega un papel importante en la patogénesis de la cardiotoxicidad, se sugieren posibles estrategias terapéuticas dirigidas a modular la respuesta inflamatoria para disminuir la cardiotoxicidad.
La cardiotoxicidad inducida por el tratamiento puede manifestarse de varias formas, desde una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) asintomática, insuficiencia cardíaca hasta arritmias cardíacas potencialmente mortales.(3 )La gravedad de los efectos secundarios cardiovasculares puede variar según factores como la edad del paciente, su estado de salud general y la dosis y duración del tratamiento y pueden presentarse de forma aguda durante el tratamiento o de manera crónica (meses o incluso años) después de la finalización del mismo. Además, la susceptibilidad individual juega un papel importante en la respuesta a los tratamientos y la aparición de complicaciones cardiovasculares.
La imagen cardiovascular, en general la ecocardiografía y particularmente la resonancia magnética cardiaca (CRM), está emergiendo como una herramienta fundamental en la toma de decisiones en este complejo escenario. La CRM proporciona información detallada sobre la estructura y función del corazón, lo que permite una evaluación precisa de la cardiotoxicidad y una mejor monitorización del impacto del tratamiento en el sistema cardiovascular. La integración de la CRM en la práctica clínica está mejorando la detección temprana de la cardiotoxicidad y permitiendo una intervención más oportuna para minimizar los efectos adversos en los pacientes oncológicos. Además, la colaboración entre oncólogos y cardiólogos es crucial para optimizar el manejo integral de estos pacientes, garantizando tanto la eficacia del tratamiento contra el cáncer como la preservación de la salud cardiovascular a largo plazo. En última instancia, estos avances en la cardio-oncología están contribuyendo significativamente a mejorar los resultados y la atención médica para los pacientes oncológicos.
La educación del paciente también juega un papel fundamental en la prevención y manejo de la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento. Los pacientes deben estar informados sobre los posibles riesgos cardiovasculares asociados con los tratamientos contra el cáncer y la importancia de realizar un seguimiento regular de la función cardíaca. Además, es importante que los pacientes adopten un estilo de vida saludable, que incluya una dieta equilibrada, ejercicio regular y abstención de tabaco y alcohol, para reducir aún más el riesgo de complicaciones cardiovasculares.
En conclusión, la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento es un problema importante en la atención de pacientes con cáncer y requiere una atención cuidadosa y multidisciplinaria. La comprensión de los mecanismos subyacentes, la detección temprana y la adopción de enfoques terapéuticos y preventivos son fundamentales para minimizar los riesgos cardiovasculares asociados con los tratamientos contra el cáncer y mejorar los resultados a largo plazo para los pacientes.
Técnicas de la imagen para detección de cardiotoxicidad
La detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento es crucial para minimizar el riesgo de complicaciones graves y mejorar los resultados a largo plazo para los pacientes. Las pruebas de función cardíaca, como la ecocardiografía y la CRM, son herramientas importantes en la evaluación de la salud cardiovascular de los pacientes sometidos a tratamiento contra el cáncer. Estas pruebas permiten la estratificación de riesgo previo al tratamiento oncológico, diagnóstico y monitorización de cardiotoxicidad durante la terapia oncológica, detección de los efectos tardíos tras completar el tratamiento.(4) Aunque la ecocardiografía es la piedra angular en este escenario por su gran disponibilidad e inocuidad, la CRM es más precisa y reproducible que la ecocardiografía en la evaluación de los volúmenes, fracción de eyección y masa ventricular izquierda (coeficiente de variación para la FEVI del 2,4 % vs. 8,6 % respectivamente), siendo considerada el patrón oro o gold standard en la medida de estos parámetros.(5 )El reciente documento de consenso sobre la imagen cardiaca en el paciente con cáncer de la Sociedad de Insuficiencia cardiaca (HFA), la Sociedad Europea de Imagen cardiaca (EACVI) y el Council de cardio-oncología de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomienda realizar una CRM en casos en los que las imágenes ecocardiográficas son de baja calidad por una ventana eco cardiográfica subóptima, en pacientes con antecedentes de cardiopatías complejas (como miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía dilatada).(6) En enfermos con sospecha de angina, puede realizarse una CRM de estrés para valoración de la presencia y extensión de la isquemia miocárdica.
Bien es conocida, que la FEVI es un marcador relativamente tardío para el diagnóstico de disfunción miocárdica. En búsqueda de precocidad y anticipación al daño miocárdico en este contexto, a nivel de ecocardiografía se ha utilizado el parámetro de deformación miocárdica strain speckle-tracking (reducción de valor relativo > 15%, strain longitudinal global). La CRM, sin limitación de ventana acústica, resulta prometedora en este aspecto. La caracterización tisular utilizando secuencias potenciadas en T2 (STIR, short-tau-inversion recovery) y secuencias de mapeo T2 para valoración de edema, así como la evaluación de fibrosis difusa mediante mapeo T1 previo-posterior al contraste, y con ello el volumen extracelular (VEC) han sido validadas en los últimos años para la detección de fibrosis. Recientemente, se ha demostrado en animales, que el tratamiento con antraciclinas eleva los valores de mapa T2 con correlación histológica, antes de objetivar alteraciones en valores mapa T1, VEC o función ventricular. En aquellos en los que se realizó una detención temprana del tratamiento oncológico tras la detección del aumento de mapa T2, no existió un cambio en los valores de T1, VEC o FEVI. Mientras que en los que se continuó tratamiento con antraciclinas se presenció una caída de FEVI, aumento de T1 y VEC, con hallazgos histológico de fibrosis. Por lo que, en base a lo previo, se plantea las secuencias de mapeo T2 (elevación de sus valores) como un marcador temprano de cardiotoxicidad por antraciclinas en un estadio donde el daño miocárdico continúa siendo reversible.(7)
Mientras que el realce tardío de gadolinio aporta información pronostica en gran variedad de enfermedades cardiovasculares, en estudios clínicos de pacientes tratados con cardiotóxicos el desarrollo de realice tardío de gadolinio (RTG) no es comúnmente objetivado y la presencia de miocardiopatía relacionada a al tratamiento oncológico a nivel histológico confirma la presencia de fibrosis difusa más que fibrosis focal. Por tanto, todos estos hallazgos, apoyarían la implementación de protocolos rápidos de CMR sin contraste.
El uso de mapeo de T1 y T2 en CRM
El mapeo de T1 y T2 en la CRM es una técnica avanzada que se utiliza para detectar y monitorizar la cardiotoxicidad, especialmente en pacientes que reciben tratamientos médicos que pueden afectar al corazón, como la quimioterapia.
1. Mapeo de T1: La técnica de mapeo de T1 proporciona información sobre la relajación longitudinal del tejido cardíaco. Los cambios en los valores de T1 pueden indicar la presencia de edema, inflamación o fibrosis en el miocardio. Por ejemplo, un aumento en los valores de T1 puede sugerir la presencia de edema intersticial, que es un marcador temprano de daño cardíaco. La CMR con mapeo de T1 puede identificar estos cambios antes de que sean evidentes en otras pruebas de imagen convencionales, lo que permite una detección precoz de la cardiotoxicidad.
2. Mapeo de T2: El mapeo de T2 proporciona información sobre la relajación transversal del tejido cardíaco. Los valores de T2 elevados pueden indicar la presencia de edema miocárdico agudo, que puede ser un signo temprano de lesión cardíaca. La CMR con mapeo de T2 es especialmente útil para detectar la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia, ya que algunos agentes quimioterapéuticos pueden causar edema miocárdico como efecto secundario. Estas técnicas de mapeo de T1 y T2 en la CMR ofrecen varias ventajas en la monitorización de la cardiotoxicidad:
- Sensibilidad: Son capaces de detectar cambios sutiles en el tejido cardíaco que pueden no ser evidentes en otras pruebas de imagen.
- Precisión: Proporcionan mediciones cuantitativas de los parámetros de relajación, lo que permite una evaluación más precisa de la función cardíaca y la detección de cambios patológicos.
- No invasividad: La CMR es una técnica no invasiva que no requiere la administración de agentes de contraste ni radiación ionizante, lo que la hace segura y adecuada para la monitorización a largo plazo de los pacientes.
En resumen, el mapeo de T1 y T2 en la CMR es una herramienta valiosa en la monitorización de la cardiotoxicidad, ya que permite una detección temprana y precisa de los cambios en el tejido cardíaco asociados con la toxicidad de los tratamientos médicos, lo que puede guiar en la intervención clínica y mejorar los resultados para los pacientes. La CRM, probablemente mediante protocolos rápidos de adquisición sin contraste, con técnicas de mapeo T1-T2 acabará cada vez más 7 implementada en nuestras unidades de cardio-oncología para la toma de decisiones en el manejo clínico de esta población oncológica.
Fármacos para la prevención de cardiotoxicidad
Además de la vigilancia regular de la función cardíaca, se están explorando enfoques terapéuticos y preventivos para mitigar los efectos adversos de la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento.(8) Esto incluyen el uso de agentes cardioprotectores, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los betabloqueantes, que han demostrado ser eficaces en la prevención de la disfunción cardíaca en pacientes tratados con antraciclinas. Más recientemente se ha observado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), uno de los cuatro fármacos imprescindibles en el manejo de la insuficiencia cardiaca en la práctica clínica diaria debido a que ha demostrado reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca, arritmias, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, independientemente de la función sistólica y la presencia de diabetes mellitus, también tiene efecto protector en pacientes con cáncer y diabetes y sometidos a tratamiento con antraciclinas. Los ensayos de investigación básica con modelos animales con cardiotoxicidad por antraciclinas, no diabéticos, objetivó que el tratamiento con empagliflozina durante la quimioterapia preservaba la función cardiaca y provocaba una disminución de la fibrosis.
Asimismo, se están investigando nuevas estrategias para prevenir la cardiotoxicidad, como el uso de agentes antioxidantes y antiinflamatorios, así como terapias dirigidas específicamente a los mecanismos subyacentes de la lesión cardíaca.
Resumen del trabajo elegido
El artículo aborda el éxito de los tratamientos modernos contra el cáncer, que han mejorado significativamente la supervivencia global de pacientes con condiciones hematológicas. Sin embargo, este avance también ha expuesto a una creciente población de pacientes a una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular, principalmente debido al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Se mencionan los efectos cardiotoxicos de agentes citotóxicos tradicionales como las antraciclinas, antimetabolitos, taxanos y agentes alquilantes, así como la radioterapia, los cuales han sido bien documentados. Además, se señala que las terapias más recientes y dirigidas, como los inhibidores de la tirosina quinasa, los bloqueadores de receptores anti-HER2, los agentes antiangiogénicos y los inhibidores de puntos de control, también se han asociado con efectos cardiotóxicos.
Aunque no se comprenden completamente los mecanismos exactos subyacentes a la lesión cardiotóxicos miocárdica, se reconoce que la susceptibilidad individual juega un papel importante. Por ejemplo, factores genéticos pueden predisponer a algunos pacientes a desarrollar un metabolismo celular más adverso en respuesta a ciertas terapias, afectando solo a un subconjunto de todos los pacientes. Se destaca la importancia de enfoques personalizados para reconocer cambios miocárdicos tempranos durante las terapias contra el cáncer, lo que puede ayudar a 8 detectar y prevenir las consecuencias tardías de la participación cardíaca al facilitar la intervención temprana.
Se reportan estudios que muestran una reducción global en la FEVI, principalmente debido al aumento del volumen telediastólico final (VTDVI). Además, se observa una reducción en la deformación longitudinal, una función diastólica deteriorada y niveles elevados de biomarcadores cardíacos serológicos, incluidos la troponina y el NT-proBNP. También se han observado índices de mapeo T1 miocárdico significativamente elevados en estudios retrospectivos de pacientes, los cuales son medidas sensibles y directas de la participación miocárdica anormalmente difusa detectada por CRM.
Estos hallazgos se han corroborado en estudios experimentales utilizando mapeo T1 y T2, lo que destaca el papel de la participación inflamatoria temprana seguida de remodelación fibrosa difusa. En este contexto, el estudio investigó a pacientes que recibieron tratamientos relacionados con el cáncer dentro de los primeros 3 meses (Tx temprano) o más de 12 meses antes (Tx tardío) para evidencia fenotípica de lesión miocárdica utilizando CRM. Los resultados se compararon, primero, con controles emparejados por factores de riesgo cardiovascular y, segundo, con observaciones en una cohorte independiente de pacientes similares con evaluación longitudinal.
Esta investigación subraya la importancia de monitorizar la salud cardiovascular en pacientes con cáncer que están recibiendo tratamiento y destaca los beneficios potenciales de la detección temprana e intervención para mitigar las complicaciones relacionadas con la cardiotoxicidad. Además, enfatiza la necesidad de enfoques personalizados en la gestión de los riesgos cardiovasculares asociados con las terapias contra el cáncer.
Métodos
El estudio analiza la participación cardíaca en pacientes tratados contra el cáncer, comparándolos con un grupo control, y detalla los procedimientos utilizados, los resultados obtenidos y el análisis estadístico realizado.
La población de estudio consistió en 115 pacientes sin enfermedad cardíaca previamente conocida, derivados para evaluación cardíaca debido al tratamiento oncológico. Este grupo se comparó con 57 individuos no expuestos al tratamiento, emparejados por edad, género y factores de riesgo cardiovascular. Además, se menciona una cohorte de 25 pacientes evaluados longitudinalmente después del tratamiento.
Los procedimientos y protocolos utilizados incluyeron CRM con estándares para evaluar volúmenes, masa, mapeo T1 y T2, perfusión miocárdica y realce tardío con gadolinio (RTG). También se realizaron mediciones de biomarcadores cardíacos en sangre, como troponina T de alta sensibilidad (hsTnT), proteína C reactiva y NT-proBNP.
Los resultados revelaron varias observaciones significativas. Se encontró una reducción en la FEVI en pacientes expuestos al tratamiento, junto con un aumento en el volumen telediastólico final (VTDVI). Además, se observaron alteraciones en la deformación miocárdica, tanto longitudinal como circunferencial, en estos pacientes, lo que sugiere la presencia de disfunción cardíaca asociada al tratamiento.
El análisis estadístico empleó pruebas como t de Student, ANOVA de una vía, chi-cuadrado y pruebas de Mann-Whitney para comparar las variables entre grupos. También se realizaron análisis de regresión uni y multivariados para explorar asociaciones entre variables. Este estudio aporta información valiosa sobre la afectación cardíaca en pacientes tratados contra el cáncer y destaca la importancia de la evaluación cardíaca en este grupo de pacientes. Los hallazgos sugieren la presencia de disfunción cardíaca que podría estar relacionada con el tratamiento oncológico, lo que subraya la necesidad de una monitorización adecuada y una atención multidisciplinar para estos pacientes.
En conclusión, el estudio proporciona evidencia importante sobre la participación cardíaca en pacientes tratados contra el cáncer, utilizando técnicas avanzadas de imagen y análisis estadístico. Estos hallazgos pueden tener implicaciones significativas en la práctica clínica, destacando la importancia de la evaluación cardíaca en la gestión integral de pacientes oncológicos.
Resultados
Los pacientes con cáncer eran similares a los controles en cuanto a edad, género, presión arterial, frecuencia cardíaca y perfil de riesgo cardiovascular, pero difieren en varios parámetros cardíacos, incluyendo biomarcadores, hallazgos de imagen como CRM, y relaciones entre estas variables. La mediana de edad era de 48 años, con un rango intercuartílico de 28 a 60 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (52%).
El estudio incluyó a pacientes con una variedad de diagnósticos de cáncer, que abarcaban desde malignidades hematológicas hasta tumores sólidos como cáncer de mama, próstata y testicular. Los tumores más frecuentes fueron son: leucemia mieloide aguda (n=15, 13%), leucemia linfoblástica aguda (n=2, 2%), leucemia mieloide crónica (n=26, 23%), linfoma de Hodgkin (n=6, 5%), linfoma no Hodgkin (n=9, 8%), mieloma múltiple (n=9, 8%), y tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama (n=26, 22%), testicular (n=6, 5%), cáncer de próstata (n=9, 8%), sarcoma (n=5, 4%).
El estudio compara dos grupos de pacientes, uno que recibió tratamiento temprano y otro que recibió tratamiento tardío. Ambos grupos recibieron tratamientos similares en términos de quimioterapia de inducción y adyuvante, así como terapia de radiación (p=0.481). La doxorrubicina fue la antraciclina más utilizada (n=82, 71%), seguida de la daunorrubicina (n=14, 12%), epirrubicina (n=11, 10%) y mitoxantrona (n=8, 7%). En promedio, los pacientes recibieron una dosis equivalente de doxorrubicina de 181 mg/m2 (60-330mg/m2).
En comparación con los controles, los pacientes tuvieron un filtrado glomerular más bajo, hemoglobina/hematocrito, y biomarcadores serológicos cardíacos significativamente más altos (<0.001 para todos). 12 pacientes (10%) tuvieron niveles de hs-TropT por encima del umbral clínicamente significativo. Solo una minoría de pacientes fue tratada por hipertensión o recibió terapia hipolipemiante o tenía enfermedad cardíaca preexistente identificable, definida por presencia de RTG en la CRM (n=19, 16% con RTG).
En cuanto a los hallazgos de la CMR el deterioro de la función global sistólica fue más común en el grupo de tratamiento tardío. Para ello se definieron dos grupos, un grupo con FEVI ≤50% definido 10 como deteriorado; y otro grupo con FEVI≤35% definido como gravemente deteriorado. La incidencia de deterioro de la función ventricular fue el grupo de tratamiento temprano vs tratamiento tardío, n=24, 46% vs. n=42, 67%, p=0.019; mientras que gravemente deteriorado fue el grupo de tratamiento temprano vs tratamiento tardío de n=5, 9% vs n=18, 28%, p=0.020. Aunque tanto el deterioro como el deterioro grave de la FEVI es mayor el grupo de tratamiento tardío esta diferencia no es estadísticamente significativa. En comparación con los controles, el grupo de Tx tardío también tuvo una reducción significativa en la deformación longitudinal global (GLS), pero no en la deformación circunferencial global (GCS). Los pacientes con cáncer tuvieron valores significativamente más altos de mapeo de T1 y T2 nativos en comparación con los controles (p <0.001). Ambos grupos, tuvieron una prevalencia similar de sujetos con T1 nativo anormal (~60%). En comparación con el grupo de Tx tardío, los pacientes en el grupo de Tx temprano tuvieron un valor de T1 nativo (p<0.05) y T2 nativo (p<0.001) significativamente más alto.
El análisis de relaciones mostró que en el grupo de Tx temprano que hubo una correlación positiva entre los niveles de hs-TropT con T1 nativo y T2 nativo (p<0.01 para todos), pero ninguna relación entre NT-proBNP con T1 nativo (r=0.145, p=0.37). Por el contrario, hubo una relación lineal entre NT-proBNP y T1 nativo, GLS y FEVI en el grupo de Tx tardío (r=0.271, r=0.259, p <0.05 para todos), pero no con hs-TropT (r=-0.181, p=0.12). Los análisis univariados y multivariados (de paso a paso, de verosimilitud hacia adelante, con ajuste para los factores demográficos de los pacientes, factores de riesgo cardiovascular y la dosis equivalente de doxorrubicina) revelaron que T1 nativo era el discriminador independiente más fuerte de la participación miocárdica en todos los pacientes, así como en los grupos separados. T2 nativo actuó como el segundo discriminador más efectivo en el grupo de Tx temprano, indicando que la presencia de edema miocárdico está impulsando el cambio en T1 nativo.
En contraste, el grupo de Tx tardío mostró una correlación entre T1 nativo y GLS, pero no T2 nativo, indicando la presencia de remodelación fibrosa intersticial difusa.
Se simularon los escenarios de toma de decisiones clínicas utilizando variables binarias basadas en definiciones establecidas de anormalidades cardíacas (por ejemplo, RTG presente/ausente; FEVI ≤50%, GLS≤17%, hs-TropT (13.9 ng/l) y NTproBNP (≥300 pg/l), así como T1 y T2 nativos (normal/anormal) en los umbrales predefinidos de 2DE por encima de la media del rango normal. El T1 nativo (≥2DE) fue el discriminador más fuerte entre controles y todos los pacientes con exposición a terapia relacionada con el cáncer, así como los dos subgrupos, seguido de T2 nativo (≥2DE) en el grupo de Tx temprano, y GLS ≤17% en el grupo de Tx tardío. Por tanto, el grupo de Tx temprano los mejores discriminados fueron la el T1 y T2 nativo, mientras en el grupo de Tx tardío fue el T1 y GLS ≤17%.
Discusión
La administración de un tratamiento de quimioterapia puede prolongar o salvar la vida de los pacientes con cáncer, es imprescindible desarrollar estrategias que nos permitan identificar de forma acertada a aquellos pacientes que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular secundaria al tratamiento o diagnosticar rápidamente la disfunción en caso de que aparezca. Actualmente, la estratificación de riesgo se basa en marcadores clínicos establecidos que no son suficientes para predecir la susceptibilidad individual a desarrollar cardiotoxicidad.
La viabilidad de usar estas nuevas secuencias de CRM ya se había probado en modelos animales de cardiotoxicidad (en ratones, y recientemente en otro estudio con cerdos), pero este es el primer estudio que explora esta posibilidad en humanos. El artículo proporciona un resumen de un estudio que utiliza imágenes de CMR para investigar los cambios fisiopatológicos y la dinámica de la lesión miocárdica precoz y tardía en pacientes sometidos a tratamientos relacionados con el cáncer.
Se trata de un estudio tipo “prueba de concepto”, qué a pesar de ser un estudio limitado por su naturaleza retrospectiva, su número de pacientes y la heterogeneidad de los mismos, es de interés por demostrar por primera vez la capacidad de la CRM de caracterizar cuáles y cuándo ocurren los procesos fisiopatológicos que subyacen y preceden a la disfunción ventricular por fármacos cardiotóxicos en pacientes con cáncer.
Los hallazgos presentados son significativos porque sugieren la existencia de distintas firmas biológicas en diferentes etapas del daño cardíaco relacionado con el cáncer, lo que podría permitir la identificación temprana de pacientes con miocardio susceptible de presentar cardiotoxicidad. Esta información potencialmente podría guiar la implementación de medidas de protección cardiovascular en estos pacientes, lo que podría tener implicaciones importantes para su manejo clínico, pronóstico y, por supuesto para, su calidad de vida.
El estudio destaca la importancia de utilizar técnicas avanzadas de imagen, específicamente el mapeo de T1 y T2 en CRM, para obtener información detallada sobre los cambios en el tejido cardíaco durante el tratamiento del cáncer.
Los mapeos de T1 y T2 nativos son herramientas valiosas para la caracterización de los cambios fisiopatológicos en el miocardio de pacientes que reciben tratamientos relacionado con el cáncer. El artículo muestra gráficas de comportamiento del valor de T1 nativo y T2 a lo largo del tratamiento del cáncer. Se observa cómo los valores de T1 nativo muestran una disminución en los primeros meses después de la terapia, alcanzando valores más bajos aproximadamente 3 meses después del tratamiento, tanto en cohortes longitudinales como originales. Luego, estos valores aumentan constantemente de 12 a 24 meses después del tratamiento, lo que confirma aún más la participación del remodelado fibrótico. Por otro lado, se observan valores altos de T2 nativos en las primeras etapas después del tratamiento (1 mes), seguidos de una disminución constante con el tiempo en ambas cohortes. Los cambios en los valores de T2 son reflejados por los niveles de hs-Trop T, mientras que los cambios serológicos en NT-proBNP a lo largo del tiempo se desarrollan en sinergia con los valores de T1. Estos hallazgos sugieren un patrón dinámico en la respuesta tisular y serológica después de la terapia contra el cáncer, con indicadores específicos que muestran diferentes tendencias temporales, lo que puede ser útil para comprender y monitorizar la inflamación y la fibrosis del tejido y la función cardíaca en pacientes tratados contra el cáncer.
Por otro lado, se discuten los hallazgos en relación con el aumento en los valores de T1 nativo en la mayoría de los pacientes, independientemente de su asignación a grupos de exposición, y se destaca una mayor elevación en pacientes con exposición reciente, acompañada de un aumento en los valores de T2 nativo, indicativos de edema e inflamación miocárdica. Además, se señala que el aumento en T1 nativo en pacientes con tratamiento previo está relacionado con una reducción en el GLS y un aumento en NT-proBNP, lo que sugiere un deterioro miocárdico con fibrosis intersticial.
Se discute la capacidad de los mapeos de T1 y T2 nativos para proporcionar información sobre los sustratos fisiopatológicos de los cambios en el tejido miocárdico, incluyendo lesiones inflamatorias tempranas y remodelación fibrótica intersticial tardía. Además, se analizan los biomarcadores serológicos como la troponina y el NT-proBNP en relación con la lesión miocárdica, destacando su utilidad como discriminadores predictivos de la exposición al tratamiento del cáncer, aunque su rendimiento discriminatorio puede ser limitado cuando se aplican umbrales clínicos convencionales.
El texto también aborda las implicaciones de estos hallazgos para la práctica clínica, proponiendo un enfoque sistemático de evaluación que incluya la CRM antes del inicio del tratamiento del cáncer, seguido de evaluaciones periódicas con mapeo de T1 y T2 para identificar pacientes con miocardio susceptible y guiar intervenciones cardioprotectoras. La evidencia va favor del uso de protocolos rápidos sin contraste con CRM para la monitorización de cardiotoxicidad se encuentra en crecimiento continuo, convirtiéndola en una estrategia costo-efectiva y prometedora en pacientes de alto riesgo. Por un lado, sabemos que la FEVI es un marcador relativamente tardío para el diagnóstico de disfunción miocárdica y por otro lado sabemos que la presencia de RTG aporta información pronostica en gran variedad de enfermedades cardiovasculares, pero no es comúnmente objetivada en miocardiopatías relacionadas con el tratamiento oncológico donde la histología confirma la presencia de fibrosis difusa más que fibrosis focal. Por tanto, estos datos confirman que el uso de protocolos modernos de imágenes breves, basados en protocolos rápidos de CRM sin contraste permiten obtener información diagnóstica confiable y clínicamente significativa que podría respaldar la identificación de pacientes con miocardio susceptible.
El articulo destaca la utilidad de las técnicas de mapeo T1 y T2 nativo en la detección temprana y la monitorización de los cambios cardíacos asociados con el tratamiento del cáncer. Mientras que el aumento en los valores de T1 y T2 nativos sugiere una respuesta inflamatoria inicial, el aumento exclusivo en los valores de T1 nativo podría indicar un proceso de fibrosis intersticial más avanzado. El artículo consigue caracterizar dos fenotipos de daño por cardiotóxicos: uno de afectación precoz, que refleja fundamentalmente inflamación activa y daño miocárdico agudo, identificados a través de T1 y T2 nativo (este último parámetro es específico de edema miocárdico), junto con el ascenso hsTnT; y otro fenotipo de afectación tardía, caracterizado por fibrosis difusa y remodelado miocárdico, con T1 nativo elevado y GLS reducido y valores de NT-proBNP elevados (tabla 1).
Fenotipo precoz |
Fenotipo tardío |
| ↑ T1 Nativo | ↑ T1 nativo |
| ↑ T2 Nativo | ↓ T2 nativo |
| ↑ hsTNT | ↓ GLS |
| ↑ o ↓ NT-proBNP | ↑NT-proBNP |
Tabla 1. Tabla resumen de las alteraciones objetivadas en un paciente con daño por cardiotoxicidad que permiten diferenciar cardiotoxicidad precoz y tardía.
Estas distinciones podrían ayudar a oncólogos y cardiólogos a identificar pacientes en riesgo de desarrollar complicaciones cardíacas y a tomar decisiones de tratamiento más precisas y personalizadas. En última instancia, la capacidad de utilizar estas herramientas de imagen para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de medidas cardioprotectoras tempranas podría mejorar significativamente los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes sometidos a tratamientos contra el cáncer.
En resumen, el texto proporciona una visión detallada de los hallazgos y las implicaciones clínicas de un estudio que investiga el uso del mapeo de T1 y T2 nativo para caracterizar los cambios miocárdicos en pacientes tratados por cáncer, destacando la importancia de estos enfoques de imagen para la detección temprana y el manejo de la enfermedad cardíaca asociada al tratamiento oncológico. Además, identifica marcadores de daño precoz muy robustos y reproducibles, que señalan la existencia de miocardio en riesgo.
Aunque no hay que olvidar que son necesarios estudios de mayor tamaño y con un diseño apropiado para saber si estos parámetros no invasivos de imagen por CRM pueden guiar intervenciones preventivas y la posterior estrategia de vigilancia en pacientes con cáncer, con el objetivo final de diagnosticar y prevenir la quimiotoxicidad y mejorar el pronóstico clínico de los pacientes oncológicos.
Conclusión
El mapeo nativo de T1 y T2 puede ser valioso para detectar y monitorizar la participación cardíaca relacionada con el tratamiento del cáncer, permitiendo diferenciar la inflamatoria temprana (T1 y T2 nativos elevados), de la fibrosis intersticial y remodelado (T1 nativo elevado, pero no T2), respectivamente. Un algoritmo basado en CRM sin contraste permitiría identificar el miocardio susceptible de alterarse con los tratamientos antineoplásicos, para potencialmente guiar medidas de tratamiento cardioprotectoras.
Abreviaturas
- CRM: cardiorresonancia magnética
- FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo
- GCS: a deformación circunferencial global
- GLS: deformación longitudinal global
- hsTnT: troponina de alta sensibilidad
- i-SGLT2: contrasportador de sodio-glucosa tipo 2
- RTG: realce tardío de gadolinio
- Tx: grupo de tratamiento
- VEC: volumen extracelular
- VTDVI: volumen telediastólico de VI
Bibliografía
- CMR imaging biosignature of cardiac involvement due to cancer-related treatment by T1 and T2 mapping. Haslbauer JD, Lindner S, Valbuena-Lopez S, Zainal H, Zhou H, D'Angelo T6, Pathan F, Arendt CA, Bug G, Serve H, Vogl TJ, Zeiher AM, Carr-White G, Nagel E, Puntmann VO. Int J Cardiol. 2019;275:179-186.
- Long-Term Risk of Heart Failure in Breast Cancer Patients After Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab. Ann Banke, Emil L. Fosbøl, Marianne Ewertz, Lars Videbæk, Jordi S. Dahl, Mikael Kjær Poulsen, Søren Cold, Maj-Britt Jensen, Gunnar H. Gislason, Morten Schou, Jacob E. Møller.. JACC: Heart Failure. Volume 7, Issue 3, March 201
- Troponins and Brain Natriuretic Peptides for the Prediction of Cardiotoxicity in Cancer Patients: A Meta-Analysis. Lars Michel, Raluca I Mincu, Amir A Mahabadi, Stephan Settelmeier, Fadi Al-Rashid, Tienush Rassaf, Matthias Totzeck. Eur J Heart Fail. 2020 Feb;22(2):350-361
- The role of cardiovascular imaging in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: a Position statement on behalf of the Heart Failure Association (HFA), the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology (ESC). Jelena Čelutkienė, Radek Pudil, Teresa López-Fernández, Julia Grapsa, Petros Nihoyannopoulos, Jutta Bergler-Klein, Alain Cohen-Solal, Dimitrios Farmakis, Carlo Gabriele Tocchetti, Stephan von Haehling, Vassilis Barberis, Frank A. Flachskampf, Indrė Čeponienė, Eva Haegler-Laube, Thomas Suter, Tomas Lapinskas, Sanjay Prasad, Rudolf A. de Boer, Kshama Wechalekar, Markus S. Anker, Zaza Iakobishvili, Chiara Buccarelli-Ducci, Jeanette Schulz-Menger, Bernard Cosyns, Oliver Gaemperli, Yury Belenkov, Jean-Sébastien Hulot, Maurizio Galderisi, Patrizio Lancellotti, Jeroen Bax, Thomas H. Marwick, Ovidiu Chioncel, Tiny Jaarsma, Wilfried Mullens, Massimo Piepoli, Thomas Thum, Stephane Heymans, Christian Mueller, Brenda Moura, Frank Ruschitzka, Jose Luis Zamorano, Giuseppe Rosano, Andrew J. S. Coats, Riccardo Asteggiano, Petar Seferovic, Thor Edvardsen, Alexander R. Lyon.
J Heart Fail. 2020. - Role of cardiovascular magnetic resonance imaging in cardio-oncology. Christopher E.D. Saunderson, Sven Plein, and Charlotte H. Manisty. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021;22:383-396
- 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS), et al. A.R. Lyon, T. López-Fernández, L.S. Couch. Eur Heart J., (2022).
- Serial Magnetic Resonance Imaging to Identify Early Stages of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity Carlos Galán-Arriola, Manuel Lobo, Jean Paul Vílchez-Tschischke Gonzalo J. López, Antonio de Molina-Iracheta, Claudia Pérez-Martínez, Jaume Agüero, Rodrigo Fernández-Jiménez, Ana Martín-García, Eduardo Oliver, Rocío Villena-Gutierrez, Gonzalo Pizarro, Pedro L. Sánchez, Valentín Fuster, Javier Sánchez-González, Borja Ibáñez. J Am Coll Cardiol 2019;73:779–91.
- Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley Junior MR, Cruz FDD, Gonçalves Brandão SM, Carvalho Rigaud VO, Higushi-Dos-Santos M, Hajjar LA, Filho RK, Hoff PM, Sahade M, Ferrari MSM, de Paula Costa RL, Mano MS, Bittencourt Viana Cruz CB, Abduch MC, Lofrano Alves MS, Guimaraes GV, Issa VS, Bittencourt MS, Bocchi EA. J Am Coll Cardiol 2018.
